維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷治療復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病的近期療效觀察

劉正彪

濮陽油田總醫(yī)院血液內(nèi)科,河南省濮陽市 457001

急性髓系白血病(AML)是目前常見的急性白血病類型,其預(yù)后較差,常用治療方案是采取強效化療后進行造血細胞移植,但許多患者不能耐受強效化療,且部分患者經(jīng)標準方案治療后療效欠佳,發(fā)展為復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病(R/R AML)。目前,臨床R/R AML患者常采用單純化療方案或含地西他濱聯(lián)合化療方案,但其緩解率低,在部分研究中其緩解率甚至未達20%[1]。因此,尋求療效確切、安全性高的治療方案是臨床治療R/R AM患者的關(guān)鍵目標。B細胞淋巴瘤因子-2(Bcl-2)是在淋巴瘤細胞中存在的一種癌基因,其對于腫瘤細胞的抗凋亡能力起著關(guān)鍵作用。最近,我國國家藥監(jiān)局批準維奈克拉(Ven)上市,可與阿扎胞苷(AZA)聯(lián)合用于治療不適合采用強烈化療方案,或大于75歲首確診的AML患者,該藥作為目前國內(nèi)唯一獲批的Bcl-2抑制劑,有著廣闊應(yīng)用前景。已有研究發(fā)現(xiàn),Ven聯(lián)合AZA在初治老年患者且不適合標準誘導(dǎo)化療的情況下,有效率可達70%以上,且具有良好耐受性。對此,本研究旨在對Ven聯(lián)合AZA治療R/R AML療效進行觀察,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 對2020年8月—2021年12月我院收治的62例R/R AML患者臨床資料進行回顧性分析,按收治時間先后,將2020年8月—2021年1月收治的24例患者納入對照組;將2021年2—12月收治的38例患者納入觀察組。納入標準:經(jīng)骨髓細胞形態(tài)學、免疫分型等檢查臨床確診為R/R AML,符合R/R AML相關(guān)診斷標準[2];患者對本次研究知情同意。排除標準:應(yīng)用AZA治療疾病惡化或嚴重反應(yīng)而中斷治療者;臨床資料不完整;對本研究藥物過敏;合并其他血液疾病;合并其他惡性腫瘤疾病;合并嚴重感染。其中觀察組男20例,女18例;平均年齡(64.5±19.8)歲,平均病程(3.2±0.8)年;M2型23例,M4型9例,M5型6例。對照組男14例,女10例;平均年齡(63.2±18.6)歲,平均病程(3.5±0.7)年;M2型16例,M4型5例,M5型3例。兩組臨床資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),可比性充分。

1.2 治療方法 對照組采用維奈克拉片(愛爾蘭AbbVie Ireland NL B.V.生產(chǎn),100mg×14片,國藥準字HJ20200055)口服治療,第1天,100mg/次;第2天,200mg/次;第3天及以后,400mg/次,均為1次/d。觀察組除應(yīng)用對照組治療方案外,另聯(lián)合AZA治療,于每個周期的第1～7天應(yīng)用注射用阿扎胞苷(四川匯宇制藥股份有限公司生產(chǎn),100mg/瓶,國藥準字H20193280)皮下給藥,劑量為75mg/m2。以28d為1個周期,兩組均連續(xù)用藥2個周期。

1.3 觀察指標 對比治療2個周期后兩組患者臨床療效,評估標準如下:完全緩解:患者臨床癥狀完全消失,且血象WBC分類中沒有幼稚細胞,血小板(PLT)>100×109/L,血紅蛋白>100g/L,中性粒細胞>1.5×109/L,骨髓象部分正常;部分緩解:骨髓象、血象及臨床癥狀中有兩項未能達到完全緩解標準者;未緩解:骨髓象、血象及臨床癥狀均未能達到完全緩解標準者[3]?？偩徑鉃橥耆徑馀c部分緩解之和。并于治療前及治療2個周期后,分別取治療前后患者外周血后,應(yīng)用全自動血液分析儀檢測白細胞(WBC);采用流式細胞儀,檢測患者T淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+/CD8+)變化情況。觀察兩組患者不良反應(yīng)情況,并進行對比分析。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS21.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計數(shù)資料采用構(gòu)成比和率表示,組間比較采用χ2檢驗;經(jīng)正態(tài)分布檢驗的計量資料采用均數(shù)±標準差表示,組間比較采用t檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組總緩解率顯著高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組外周血CD3+、CD4+/CD8+、WBC比較 治療前,兩組患者CD3+、CD4+/CD8+、WBC水平比較均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。治療后,兩組患者CD3+、CD4+/CD8+水平均較治療前顯著降低,且觀察組顯著低于對照組(P<0.05);兩組患者WBC水平較治療前顯著升高,且觀察組顯著高于對照組(P<0.05),見表2。

表2 兩組外周血CD3+、CD4+/CD8+以及WBC情況比較

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討論

Ven是一種口服Bcl-2選擇性抑制劑,目前有多項研究和臨床試驗證實Ven聯(lián)合去甲基化藥物應(yīng)用于老年AML患者能獲得較好的治療效果和無病生存率[4]。R/R AML患者通常個體差異較大,其因多種原因由AML發(fā)展為R/R AM,導(dǎo)致該類患者常規(guī)治療效果欠佳,預(yù)后很差,且骨髓造血功能恢復(fù)緩慢,治療選擇也非常有限,因此,深入探究Ven在R/R AML患者中的應(yīng)用效果十分重要。

既往研究表明,對于R/R AML患者應(yīng)用傳統(tǒng)化療方案長期存活率低于50%,治愈率不足10%[5],R/R AML患者的治療已成為臨床一大難題。本文結(jié)果發(fā)現(xiàn),觀察組患者總緩解率可達65.8%,明顯優(yōu)于對照組(37.5%),且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異,證明在R/R AML患者中應(yīng)用Ven聯(lián)合AZA治療可獲得較好療效,其緩解率高,且安全性良好。有研究發(fā)現(xiàn),應(yīng)用Ven聯(lián)合AZA治療AML患者,若Ven劑量不超過400mg/d,隨著劑量增加,其有效緩解率上升,因此本研究應(yīng)用的400mg/d能使患者達到較高水平緩解率。Bcl-2蛋白在AML細胞中呈高表達,且大部分AML干細胞生存依賴于Bcl-2蛋白,其水平增高能加強細胞對化療藥物耐藥性[6]。Bcl-2抑制劑可通過抑制Bcl-2蛋白并激活腫瘤細胞內(nèi)相關(guān)凋亡途徑,導(dǎo)致細胞線粒體內(nèi)細胞色素C溢出,進一步促進凋亡級聯(lián)反應(yīng)發(fā)生,此外AML細胞可通過多種途徑來逃避凋亡,可通過破壞Bcl-2平衡來抑制內(nèi)源性凋亡途徑,Ven能降低細胞抗凋亡能力,從而有效發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)[7]。AZA是一種去甲基化抑制劑,其用于AML可加強抑癌基因表達,促進細胞正常發(fā)育,且其還具有促進造血干細胞生長分化的能力,Ven與AZA聯(lián)用可提升AML細胞對AZA的敏感性,共同抑制AML細胞代謝活動,并對AML干細胞直接作用,且有研究表明,雖然Ven單藥治療效果有限,無法提供持久效應(yīng),但與AZA聯(lián)用后,可顯著延緩患者耐藥情況發(fā)生[8],從而為R/R AML患者提供較好治療效果。

CD3+T細胞參與機體內(nèi)針對惡性腫瘤的內(nèi)源性獨立免疫應(yīng)答過程;CD4+T細胞在維持外周穩(wěn)態(tài)以及對自身抗原的耐受性及抑制過度反應(yīng)所致有害免疫方面起著關(guān)鍵作用;CD8+T細胞是消滅AML細胞的主要效應(yīng)因子,能產(chǎn)生大量免疫細胞因子,CD4+和CD8+兩者比值能反映機體免疫功能情況,若比值降低,有利于再次產(chǎn)生自身免疫反應(yīng),加強抗腫瘤效應(yīng)[9]。本文結(jié)果發(fā)現(xiàn),治療后,兩組患者CD3+、CD4+/CD8+水平均較治療前顯著降低,且觀察組顯著低于對照組;兩組患者WBC水平較治療前顯著升高,且觀察組顯著高于對照組,說明應(yīng)用Ven聯(lián)合AZA治療能對患者免疫功能起到一定程度改善效果,且效果優(yōu)于單一用藥。究其原因,Ven可直接增加T細胞抗AML能力,AZA則能通過誘導(dǎo)AML細胞增強類病毒特征,增強其T細胞殺傷敏感性,從而使其更易被T細胞所識別,增強CD8+抗腫瘤活性,并抑制腫瘤氨基酸代謝水平,削弱AML細胞活性,兩者聯(lián)合,使得免疫功能增強,機體自身抗腫瘤效果顯著增加[10],兩種藥物聯(lián)合用藥,有效改善病情,不僅能抑制過度分裂的異常細胞,還促進原始細胞分化,改善患者造血功能,從而提升WBC水平,使其趨向正常水平。

綜上所述,R/R AML患者預(yù)后差,但本研究中通過Ven聯(lián)合AZA治療R/R AML患者獲得了較好的治療效果,且此治療方案安全性良好,能改善機體自身抗腫瘤效應(yīng),增強免疫功能,對于R/R AML患者臨床治療有積極意義,是臨床醫(yī)師可選擇的一種可行方案。