APTT糾正試驗(yàn)輔助診療慢阻肺患者持續(xù)APTT延長(zhǎng)1例

閆彬 胡天喜 門翔 段金霞 王瑞娟 杜偉鵬

1南陽(yáng)市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科，南陽(yáng) 473000；2南陽(yáng)市中心醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，南陽(yáng) 473000；3南陽(yáng)市中心醫(yī)院血液內(nèi)科，南陽(yáng) 473000

慢性阻塞性肺疾?。ê?jiǎn)稱慢阻肺）是最常見的慢性氣道疾病，其特征是持續(xù)存在的氣流受限和相應(yīng)的呼吸系統(tǒng)癥狀，嚴(yán)重的合并癥可能影響疾病的表現(xiàn)和病死率［1］?；罨糠帜蠲笗r(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）是常見的出凝血功能篩選試驗(yàn)，APTT延長(zhǎng)常見的原因包括凝血因子缺乏、存在狼瘡抗凝物（lupus anticoagulant，LA）或凝血因子抑制物等［2-3］。本文報(bào)道基于《活化部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)混合血漿糾正試驗(yàn)操作流程及結(jié)果解讀中國(guó)專家共識(shí)》［4］協(xié)助診斷1例以APTT持續(xù)延長(zhǎng)為特點(diǎn)，反復(fù)輸注血漿和維生素K制劑治療無(wú)效而最終確診為系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）伴抗磷脂綜合征（antiphospholipid syndrome，APS）的慢阻肺患者，旨在提高對(duì)老年呼吸系統(tǒng)疾病伴發(fā)凝血功能異?；颊叩恼J(rèn)識(shí)，減少誤診和漏診。

臨床資料

1.一般資料

患者男性，71歲，以發(fā)熱、咳嗽、咳痰、氣喘半月余為主訴于2021年12月6日就診于南陽(yáng)市中心醫(yī)院。半月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫39℃，伴咳嗽，咳白黏痰，伴氣喘，活動(dòng)后加重。10日前就診于當(dāng)?shù)乜h婦幼保健院，行CT示：①右中肺炎性變；②右上肺陳舊結(jié)核；③慢性炎、肺氣腫。心臟彩超示：①主動(dòng)脈瓣鈣化；②左室舒張功能減退，輸液1周效果差。

患者有慢性支氣管炎50余年，數(shù)月前發(fā)現(xiàn)右側(cè)頸部及右側(cè)腋窩多發(fā)淋巴結(jié)腫大，未予特殊診治。否認(rèn)患高血壓等慢性疾病史，已戒煙戒酒，無(wú)藥物嗜好，否認(rèn)冶游史。入院行常規(guī)檢驗(yàn)和檢查發(fā)現(xiàn)與病情一致。

2.檢查

白細(xì)胞計(jì)數(shù)：4.94×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)：3.54×1012/L，血紅蛋白濃度：92 g/L，血小板計(jì)數(shù)：186×109/L，紅細(xì)胞沉降率：45 mm/h，鈉：134.47 mmol/L，氯：96.86 mmol/L，C反應(yīng)蛋白：52.11 mg/L，白介素-6：22.38 ng/L，神經(jīng)末端前體腦利鈉肽：885 μg/L，D-二聚體：1060 μg/L，降鈣素原：0.29 μg/L。動(dòng)脈血?dú)夥治觯簆H為7.52，二氧化碳分壓（PCO2）為44 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），血氧分壓（PO2）為64 mmHg，鉀離子（K+）為2.9 mmol/l，鈉離子（Na+）為134 mmol/l，鈣離子（Ca2+）為1.02 mmol/l，BE為11.08 mmol/L，乳酸（Lac）為1.0 mmol/L，二氧化硫（SO2）為96%。余常規(guī)結(jié)果（含腫瘤標(biāo)志物）基本正常。

入院初次血凝常規(guī)：APTT為97.10 s（參考范圍28～42 s），纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）為4.85 g/L，凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）為16.90 s，凝血酶時(shí)間（thrombin time，TT）為16.90 s，PT活動(dòng)度為63.00%，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值為1.35。

3.治療

本例患者出現(xiàn)氣喘、咳嗽加重，咳白黏痰，體質(zhì)差，院外反復(fù)治療效果差，考慮重癥肺炎，給予“左氧氟沙星+注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉”抗感染治療；給予“吸入用乙酰半胱氨酸”霧化，同時(shí)給予機(jī)械排痰促進(jìn)深部痰液排出。動(dòng)脈血?dú)馐镜脱跹Y，給予吸氧治療?；颊哂卸喟l(fā)淋巴結(jié)腫大，不排除淋巴瘤的可能性，必要時(shí)可行淋巴結(jié)活檢?；颊呷朐汉笤\斷為慢阻肺急性期，因此對(duì)癥治療。發(fā)現(xiàn)APTT顯著延長(zhǎng)，醫(yī)師為防止患者發(fā)生大出血，因此給予維生素K1注射液、新鮮冰凍血漿以及冷沉淀輸注，并及時(shí)監(jiān)測(cè)凝血常規(guī)變化，然而經(jīng)連續(xù)1周治療，患者凝血功能仍無(wú)改善。見表1。

表1 1例慢阻肺患者入院后1周的凝血常規(guī)檢測(cè)及相應(yīng)治療方式

入院1周后聯(lián)系醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科、血液科會(huì)診，進(jìn)行APTT延長(zhǎng)糾正試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)APTT混合型血漿糾正試驗(yàn)，APTT1（患者）：103.1 s；APTT2（正?；旌涎獫{）：22.8 s；APTT3（1∶1混合血漿即刻檢測(cè)）：69.5 s；APTT4（患者孵育2 h）：135.8 s；APTT5（正?；旌涎獫{孵育2 h）：40.9 s；APTT6（1∶1混合血漿孵育2h）：105 s；APTT7（分別孵育2 h后，1∶1混合血漿）：102.9 s；Rosner index（RI）：孵育前為45.3%，孵育2 h后為47.2%，孵育后延長(zhǎng)時(shí)間（APTT6-APTT7）為2.1 s。APTT延長(zhǎng)糾正試驗(yàn)提示患者存在狼瘡抗凝物等抗磷脂抗體（anti-phospholipid antibodies，APL），遂給予凝血因子全套、狼瘡抗凝物、抗心磷脂抗體、抗β2糖蛋白I抗體及自身免疫性抗體檢測(cè)，同時(shí)轉(zhuǎn)入南陽(yáng)市中心醫(yī)院風(fēng)濕免疫科繼續(xù)治療，從入院第9天開始，采取甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg/d，連續(xù)治療。

隨后凝血因子全套：凝血因子（Factor，F(xiàn)）II活性測(cè)定43.4%，F(xiàn)V 89.5%，F(xiàn)VII 31.4%，F(xiàn)VIII 32.6%，F(xiàn)IX 13.8%，F(xiàn)X 41.5%，F(xiàn)XI 16.5%，F(xiàn)XII 6.4%，全部顯著降低。抗心磷脂抗體為陽(yáng)性，抗β2糖蛋白I抗體為26.53 RU/m（l參考范圍0～20 RU/ml），線粒體M2亞型呈弱陽(yáng)性。故而該患者修正診斷為慢阻肺合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡繼發(fā)抗凝脂綜合征致凝血功能異常。

4.治療結(jié)果、隨訪及轉(zhuǎn)歸

連續(xù)糖皮質(zhì)激素治療1周后APTT值逐漸降為31.1 s，評(píng)估凝血功能發(fā)現(xiàn)均已恢復(fù)正常。期間右側(cè)頸部淋巴結(jié)穿刺組織免疫組化提示炎癥改變，因此排除血液系統(tǒng)惡性腫瘤?；颊咴陲L(fēng)濕免疫科治療5 d（住院第24天）后，晨起呼吸困難顯著，呈端坐呼吸，頸靜脈無(wú)明顯充盈，雙肺呼吸音粗，雙肺均可聞及大量濕性啰音及哮鳴音，考慮重癥肺炎、呼吸衰竭。經(jīng)積極給予高濃度吸氧、補(bǔ)液、營(yíng)養(yǎng)支持、化痰、排痰、美羅培南強(qiáng)效抗感染、對(duì)癥止痛等治療，患者仍呼吸困難明顯，病情呈進(jìn)行性加重，建議行氣管插管機(jī)械通氣，病情與患者家屬溝通后表示理解，經(jīng)商量后拒絕行氣管插管等有創(chuàng)診療，與之溝通風(fēng)險(xiǎn)后堅(jiān)持出院。

討論

APTT延長(zhǎng)常見的原因包括凝血因子缺乏、存在狼瘡抗凝物或凝血因子抑制物等，一些繼發(fā)性疾病如抗磷脂綜合征也可導(dǎo)致APTT延長(zhǎng)［3］。本例患者為老年慢阻肺患者，此次急性發(fā)病，遷延不愈。相比于在下級(jí)醫(yī)院治療1周均未及時(shí)發(fā)現(xiàn)APTT延長(zhǎng)這一異常情況，來(lái)我院后臨床醫(yī)師當(dāng)天即做了凝血常規(guī)繼而被后續(xù)診斷，這也是本病例診斷中的難點(diǎn)和亮點(diǎn)。

凝血四項(xiàng)是各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)廣泛開展的檢測(cè)項(xiàng)目，而APTT延長(zhǎng)也是比較常見的異常結(jié)果。通常醫(yī)師面對(duì)APTT延長(zhǎng)往往會(huì)認(rèn)為患者出血風(fēng)險(xiǎn)較大，因此診療以防范出血為主［5］。在本病例中，臨床醫(yī)師即以新鮮冰凍血漿、冷沉淀、維生素K制劑糾正患者的APTT，然而持續(xù)1周未見改善。在和血栓與止血實(shí)驗(yàn)室老師溝通后，加做APTT延長(zhǎng)糾正試驗(yàn)，結(jié)果提示含有抗磷脂抗體。這類抗體也會(huì)干擾凝血因子活性的檢測(cè)。一般情況下，真正的凝血因子缺乏患者往往是1種或幾種因子缺乏，全套凝血因子缺乏的患者極為少見。本例患者全套凝血因子活性降低，因此該結(jié)果也在一定程度上提示存在干擾物影響了凝血因子活性的檢測(cè)。所有的一切推斷均被此后的抗心磷脂抗體和抗β2糖蛋白I抗體陽(yáng)性所證實(shí)。而有效的針對(duì)性治療也消除了醫(yī)師對(duì)患者出血風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)憂，為繼續(xù)排除血液系統(tǒng)腫瘤奠定了基礎(chǔ)。

抗磷脂抗體是一組以磷脂和/或磷脂結(jié)合蛋白為靶抗原的自身抗體總稱，主要存在于APS等自身免疫病患者中［6］。APL包括LA、抗心磷脂抗體、抗β2糖蛋白Ⅰ抗體，是APS最具特征的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)［7］。APS分為原發(fā)性和繼發(fā)性，以SLE繼發(fā)最為常見，占30%。APS相關(guān)臨床表現(xiàn)涉及多個(gè)器官，其中肺部表現(xiàn)尤為廣泛，據(jù)報(bào)道大約1/3的患者在APS診斷時(shí)存在血栓［8］。遺憾之一是，本患者未能送檢LA檢測(cè)，而LA陽(yáng)性是3種APL中血栓風(fēng)險(xiǎn)最高的，但本例患者目前APL 3種抗體至少有2種為陽(yáng)性，為血栓形成的高發(fā)人群［9］。遺憾之二是，長(zhǎng)期慢阻肺是繼發(fā)肺動(dòng)脈栓塞的重要原因，鑒于患者的狀況，住院期間未進(jìn)行CT肺動(dòng)脈造影排查肺部栓塞情況，這為突發(fā)的肺部靜脈血栓事件埋下了隱患［10］。慶幸的是，截止患者凝血功能恢復(fù)正常，一直未發(fā)生血栓事件。

通過(guò)本病例的診療過(guò)程，筆者有以下3點(diǎn)體會(huì)：⑴檢驗(yàn)與臨床相互溝通的必要性。本例患者連續(xù)1周血漿輸注和維生素K制劑治療無(wú)效，最后治療方案的改變也是依賴于檢驗(yàn)老師參與會(huì)診增加的檢驗(yàn)項(xiàng)目，因此檢驗(yàn)醫(yī)師參與臨床會(huì)診很有必要。⑵重視臨床上特殊群體的血栓事件。對(duì)于老年慢阻肺患者，若長(zhǎng)期行動(dòng)受限，應(yīng)評(píng)估凝血功能，了解患者的靜脈血栓事件風(fēng)險(xiǎn)。⑶APTT糾正試驗(yàn)是基層實(shí)驗(yàn)室協(xié)助醫(yī)師快速判斷患者APTT延長(zhǎng)的有效工具，值得推廣。

綜上，本病例基于最新出版的APTT糾正試驗(yàn)協(xié)助診療了1例持續(xù)APTT延長(zhǎng)的慢阻肺患者，快速判斷出患者APTT延長(zhǎng)的原因，繼而更改治療方案。臨床醫(yī)師需要正確認(rèn)識(shí)APTT延長(zhǎng)背后的不同原因，準(zhǔn)確識(shí)別患者是出血抑或血栓風(fēng)險(xiǎn)，基層檢驗(yàn)醫(yī)師也要熟知APTT糾正試驗(yàn)，為臨床早診斷早治療該類患者提供及時(shí)幫助。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明閆彬：病例收集、數(shù)據(jù)分析、撰寫論文；胡天喜：病例收集、數(shù)據(jù)分析；門翔：患者治療、論文指導(dǎo)；段金霞：檢驗(yàn)數(shù)據(jù)收集、患者隨訪；王瑞娟：病例分析、論文指導(dǎo)；杜偉鵬：論文撰寫與指導(dǎo)