女性BMI對(duì)夫精人工授精妊娠結(jié)局的影響

劉燕 李濤 歐建平

中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，廣州 510080

隨著全球經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，肥胖逐漸成為全球流行病。它已經(jīng)慢慢取代營(yíng)養(yǎng)不足和傳染病，成為造成健康不良的最重要因素。世界衛(wèi)生組織（WHO）在2014年公布了全球估計(jì)有39%的18歲及以上成年人超重，40%的女性和38%的男性人口超重。對(duì)于女性來(lái)說(shuō)，肥胖會(huì)導(dǎo)致月經(jīng)不調(diào)、無(wú)排卵、不孕和妊娠期間的并發(fā)癥［1-4］。與體質(zhì)量指數(shù)（BMI）正常的女性相比，超重或肥胖的女性即使月經(jīng)周期規(guī)律，生育能力也降低［5］，肥胖女性也更容易流產(chǎn)和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)［3］。另一方面，隨著現(xiàn)代價(jià)值觀以瘦為美的轉(zhuǎn)變，相當(dāng)一部分女性節(jié)食減肥，導(dǎo)致體質(zhì)量偏輕。文獻(xiàn)報(bào)道，體質(zhì)量不足狀態(tài)與下丘腦閉經(jīng)和無(wú)排卵導(dǎo)致的不孕率增加有關(guān)［6］。另外，體質(zhì)量不足的患者發(fā)生小月齡胎兒的風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其是誘導(dǎo)排卵的嬰兒［7］。

宮腔內(nèi)人工授精（intrauterine insemination，IUI）是將精液密度離心處理后濃縮的精子直接通過(guò)子宮頸注射到子宮腔中，以增加女性生殖道中活動(dòng)精子的數(shù)量，是一種常見(jiàn)的不孕癥治療方法，特別適用于男性因素、宮頸因素和不明原因的不孕癥。目前，在臨床中被大量使用，痛苦少、經(jīng)濟(jì)壓力小、累計(jì)妊娠率高，容易被患者接受，已成為不孕患者的重要的輔助生殖技術(shù)。而隨著經(jīng)濟(jì)社會(huì)的發(fā)展，人類(lèi)的BMI越來(lái)越受到人們的關(guān)注，BMI與IUI的相關(guān)性也被大量研究者研究探索，但是結(jié)論仍不一致。有文獻(xiàn)報(bào)道肥胖婦女的生育能力顯著高于體質(zhì)量不足的婦女［8］，另有文獻(xiàn)卻又發(fā)現(xiàn)BMI對(duì)IUI結(jié)果沒(méi)有任何顯著影響［9］，而Aydin等［10］報(bào)道了BMI升高對(duì)IUI有負(fù)面的影響，相關(guān)研究的結(jié)果非常矛盾。本文旨在探討在中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院生殖中心進(jìn)行夫精人工授精中女性不同BMI對(duì)IUI臨床結(jié)局的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

1.一般資料

回顧性分析2020年5月到2021年2月在中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院生殖中心接受夫精人工授精治療的患者雙方夫妻資料。根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)中BMI分成3組：低體質(zhì)量組（BMI＜18.5 kg/m2）、正常體質(zhì)量組（18.5 kg/m2≤BMI＜24.9 kg/m2）、超重組（BMI≥24.9 kg/m2）。納入標(biāo)準(zhǔn)：男方精子處理后前向運(yùn)動(dòng)精子（PR）總數(shù)大于100萬(wàn)；女方年齡范圍20～44歲；不孕年限≥1年；經(jīng)子宮輸卵管碘油造影或超聲造影提示宮腔形態(tài)正常且至少一側(cè)輸卵管通暢；有完整的隨訪資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：輸卵管積水、有宮腔黏連（史）以及子宮內(nèi)膜息肉等子宮病變；有Cushing綜合征、甲狀腺功能異常等全身內(nèi)分泌疾病者；夫妻任一方染色體異常；男方當(dāng)日精液不符合標(biāo)準(zhǔn)者；排除凍精或者供精來(lái)源的人工授精；隨訪資料不全者。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入1 845例夫精人工授精，其中低體質(zhì)量組256例，正常體質(zhì)量組1 336例，超體質(zhì)量組253例。本研究已取得中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院生殖倫理委員會(huì)批準(zhǔn)：中大附三醫(yī)倫［2022］02-151-01，患者均簽署知情同意書(shū)。

2.方法

2.1.卵泡監(jiān)測(cè) 自然周期組：在月經(jīng)的第10～12天開(kāi)始行陰道B超監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育生長(zhǎng)。促排卵周期（ovarian stimulation cycles，OHC）（ 1）口服藥物周期：?jiǎn)为?dú)口服來(lái)曲唑（LE，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）。（2）肌內(nèi)注射（以下簡(jiǎn)稱(chēng)肌注）促排藥物周期：?jiǎn)为?dú)肌內(nèi)注射人絕經(jīng)期促性腺激素（hMG，珠海麗珠集團(tuán)麗珠制藥有限公司）。（3）口服藥物聯(lián)合肌注促排藥物周期：口服LE聯(lián)合肌內(nèi)注射hMG。具體用藥根據(jù)檢測(cè)的卵泡發(fā)育情況調(diào)整藥物用量。成熟卵泡呈圓形或橢圓形，優(yōu)勢(shì)卵泡的直徑發(fā)育到18 mm以上，可認(rèn)定為成熟卵泡。觀察到直徑≥18 mm的優(yōu)勢(shì)卵泡后使用人絨毛膜促性腺激素（HCG，珠海麗珠集團(tuán)麗珠制藥有限公司）誘發(fā)排卵，36 h左右后行IUI。

2.2.精液收集與處理 精液標(biāo)本按照WHO標(biāo)準(zhǔn)程序采集。男方禁欲3～7 d，于授精當(dāng)日采用手淫法采集精液到無(wú)菌的采精杯中，室溫下液化后洗滌精液樣本，以梯度離心法處理。

2.3.IUI 生理鹽水清洗外陰和陰道，用一次性人工授精管（美國(guó)Wallace醫(yī)藥公司）將制備好的精子懸液0.5 ml通過(guò)宮頸管推入宮腔，術(shù)后患者仰臥30 min，次日復(fù)查陰道超聲了解是否已排卵。

2.4.黃體支持和妊娠診斷 所有患者給予黃體支持，口服地屈孕酮或陰道用黃體酮軟膠囊。IUI術(shù)后兩周測(cè)血HCG及孕酮，血清HCG水平＞10 IU/L，確認(rèn)為生化妊娠。術(shù)后5周左右行B超檢查，有孕囊和原始心管搏動(dòng)者為臨床妊娠。

2.5.分析指標(biāo) 女性年齡、不孕年限、不孕類(lèi)型、不孕原因、基礎(chǔ)促卵泡刺激素（FSH）水平、基礎(chǔ)促黃體生成素（LH）水平、竇卵泡數(shù)、生化妊娠率（生化妊娠例數(shù)/宮腔內(nèi)人工授精周期例數(shù)×100%）、臨床妊娠率（臨床妊娠例數(shù)/宮腔內(nèi)人工授精周期例數(shù)×100%）、異位妊娠率（異位妊娠例數(shù)/臨床妊娠例數(shù)×100%）、流產(chǎn)率（流產(chǎn)例數(shù)/臨床妊娠例數(shù)×100%）、活產(chǎn)率（活產(chǎn)嬰兒數(shù)/宮腔內(nèi)人工授精周期例數(shù)×100%）。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料若符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，若為非正態(tài)分布則以中位數(shù)和四分位數(shù)［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率（%）來(lái)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用logistic回歸分析行IUI的3組不同BMI與臨床妊娠率和活產(chǎn)率相關(guān)影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.基本資料（表1）

表1 3組接受夫精人工授精治療患者的一般資料比較

最終符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病例一共有1 845例，按照BMI分為低體質(zhì)量組256例（13.88%）、正常體質(zhì)量組1 336例（72.41%）、超重組253例（13.71%）。3組患者在不孕年限、基本FSH、基礎(chǔ)LH、不孕類(lèi)型、竇卵泡數(shù)、不孕原因等之間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；女方年齡、男方總活精子數(shù)、HCG日內(nèi)膜等則差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.不同促排方案（表2）

表2 3組接受夫精人工授精治療的患者不同促排方案比較[例（%）]

促排方案中，低體質(zhì)量組和正常體質(zhì)量組使用口服藥物促排更多，超重組則使用口服加肌注藥物促排方案更多。3組患者在自然周期、口服藥物促排周期、口服加肌注藥物促排周期占比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。肌注藥物促排周期則差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3.臨床隨訪結(jié)局（表3）

表3 3組接受夫精人工授精治療患者的臨床結(jié)局比較（%）

臨床妊娠率隨著B(niǎo)MI的升高而升高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。超重組的活產(chǎn)率明顯高于低體質(zhì)量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。另外，異位妊娠率、流產(chǎn)率3組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），生化妊娠率則差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

4.logistic多因素回歸分析（表4、表5）

表4 1 845例接受夫精人工授精治療的不同BMI患者臨床妊娠率多因素logistic回歸分析

表5 1 845例接受夫精人工授精治療的不同BMI患者活產(chǎn)率多因素logistic回歸分析

按BMI分成3組，分別把臨床妊娠率和活產(chǎn)率設(shè)置為因變量，結(jié)合3組患者基本資料，將不孕類(lèi)型、用藥方案、不孕年限、基礎(chǔ)FSH、基礎(chǔ)LH、竇卵泡數(shù)、不孕因素等進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析進(jìn)行校正。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，臨床妊娠率中口服加肌注藥物方案差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。BMI與臨床妊娠率和活產(chǎn)率無(wú)關(guān)，3組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

討論

有文獻(xiàn)表明，隨著卵巢儲(chǔ)備減少和非整倍性增加，母親年齡的增長(zhǎng)導(dǎo)致生育能力下降［11］。評(píng)估母親年齡對(duì)促性腺激素或氯米芬誘導(dǎo)排卵后IUI結(jié)局影響的研究發(fā)現(xiàn)，≥40歲患者的妊娠率降低，每個(gè)周期的妊娠率為4.1%～7.0%，而＜40歲女性的妊娠率為13.7%～17%［12-13］，這些數(shù)據(jù)包括不明原因的不孕癥、男性因素和輕度子宮內(nèi)膜異位癥。Stone等［14］評(píng)估了不孕患者的3個(gè)IUI周期，發(fā)現(xiàn)＜40歲女性每個(gè)周期的妊娠率為11.1%～18.9%，而40～45歲和＞45歲女性的妊娠率分別為4.7%和0.5%。＜30歲女性平均需要1.99個(gè)周期才能受孕，而＞40歲的女性平均需要2.24個(gè)周期。因此，高齡是IUI臨床妊娠結(jié)局的一個(gè)極其重要的獨(dú)立影響因素。在本研究中，我們納入的3組女性平均年齡相似，均為31歲左右，且組間差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，排除了年齡這個(gè)最大的干擾因素。

本研究的一個(gè)特點(diǎn)是納入了男方的總活動(dòng)精子數(shù)量，且在不同的女性BMI之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雖然我們沒(méi)有評(píng)估伴侶BMI，但發(fā)現(xiàn)受精者的總活動(dòng)精子數(shù)量在組間沒(méi)有差異，而之前的文獻(xiàn)表明，活動(dòng)精子總數(shù)減少會(huì)對(duì)IUI成功產(chǎn)生負(fù)面影響［15］。已有的文獻(xiàn)中尚未明確了解男性肥胖對(duì)精子參數(shù)的影響，關(guān)于高BMI對(duì)精子參數(shù)影響的研究仍存在分歧［16-17］。本文中不同BMI組間男性活動(dòng)精子總數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，規(guī)避了此參數(shù)對(duì)數(shù)據(jù)結(jié)果的影響。

關(guān)于BMI對(duì)IUI后成功率影響的文獻(xiàn)有限，并且目前相關(guān)的研究結(jié)論互相矛盾。一些研究報(bào)告認(rèn)為，高BMI對(duì)接受IUI或控制排卵誘導(dǎo)的患者的妊娠率有負(fù)面影響［18］。而其他研究發(fā)現(xiàn)，將肥胖女性與正常體質(zhì)量女性進(jìn)行比較，結(jié)果沒(méi)有差異［9］。另一篇包含13 745例IUI患者的回顧分析發(fā)現(xiàn)，與正常體質(zhì)量女性（4 563例）相比，體質(zhì)量不足女性（990例）的累積妊娠率和活產(chǎn)率較低（分別為20.71%比25.93%和17.17%比21.61%），而超重女性（854例）的累積妊娠率和活產(chǎn)率較高（31.97%、26.58%）。根據(jù)混雜因素進(jìn)行調(diào)整后，得出結(jié)論低BMI與不良的IUI結(jié)果有關(guān)［19］。本研究發(fā)現(xiàn)，高體質(zhì)量組的臨床妊娠率為17.00%，而低體質(zhì)量組僅8.59%，相差近一倍。將不孕類(lèi)型、用藥方案等進(jìn)行多因素回歸分析校正后發(fā)現(xiàn)，BMI對(duì)IUI臨床妊娠率結(jié)果沒(méi)有差異。這與Huyghe等［20］得出的結(jié)論一致，Huyghe等通過(guò)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在夫精人工授精時(shí)，女性BMI在單因素分析中對(duì)臨床妊娠率有著顯著影響，且妊娠率隨著B(niǎo)MI的增加而增加，直到BMI為30 kg/m2。但是，此結(jié)果在多變量模型中不再顯著。

超重和肥胖患者在接受IUI控制性卵巢過(guò)度刺激時(shí)比正常體質(zhì)量女性具有更高的生育能力。一種可能的解釋是，BMI和子宮內(nèi)膜厚度之間存在正相關(guān)關(guān)系，有可能使BMI較高的患者在子宮內(nèi)膜發(fā)育上獲得優(yōu)勢(shì)，從而使IUI更容易成功［21］。而肥胖常見(jiàn)的無(wú)排卵或排卵少的問(wèn)題，可以通過(guò)使用藥物和促排手段來(lái)克服。使用IUI時(shí)，這些藥物可能有助于平衡BMI正常女性和肥胖女性之間懷孕的可能性。這與臨床一直以來(lái)的認(rèn)知有差距，在臨床上，醫(yī)生們都會(huì)建議肥胖女性提前進(jìn)行減重，因?yàn)榉逝忠呀?jīng)明顯影響到了體外受精的成功率。但是在IUI中，BMI高的女性反而具有優(yōu)勢(shì)，這一類(lèi)差距還需要更進(jìn)一步研究證實(shí)。在此研究中，體質(zhì)量不足的女性是由于節(jié)食的原因，還是因?yàn)槁圆〔坏枚?，可能也是本文未知的混淆因素?/p>

綜上所述，本文回顧性研究顯示隨著女性BMI的升高，IUI的臨床妊娠率顯著升高，體質(zhì)量不足的患者成功率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于肥胖女性。但是進(jìn)行多因素回歸分析后，臨床妊娠率只與口服加肌注藥物方案有關(guān)，BMI與臨床妊娠率和活產(chǎn)率均無(wú)相關(guān)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明劉燕：醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)，起草文章，統(tǒng)計(jì)分析；李濤：對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱，行政、技術(shù)或材料支持；歐建平：對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱，指導(dǎo)