體質(zhì)量指數(shù)對宮腔內(nèi)人工授精妊娠結(jié)局的影響

丁培輝 勞凱雪 蘇哲 王雁林

1濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，濱州 256603；2濱州醫(yī)學(xué)院，濱州 256603

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，生活節(jié)奏的不斷加快，生活水平明顯提高，人們的生活方式也在發(fā)生變化，肥胖癥的患病率越來越高，也更加成為當(dāng)下嚴(yán)重的全球公共衛(wèi)生問題［1］。中國育齡女性的肥胖或超重情況也越來越嚴(yán)重，對生殖健康的影響也越來越明顯［2-3］。截至目前，關(guān)于肥胖導(dǎo)致婦女生育力下降的原因有很多，被廣泛認(rèn)可的機(jī)制是肥胖會(huì)打破下丘腦-垂體-卵巢（HPO）生殖功能軸的平衡，出現(xiàn)月經(jīng)周期紊亂、排卵障礙、雄激素水平升高、胰島素抵抗及生育力減低進(jìn)而增加不孕風(fēng)險(xiǎn)［4-7］。這一理論解釋了多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）患者的不孕原因，PCOS是影響育齡女性生殖健康的一種復(fù)雜的內(nèi)分泌及代謝異常所致疾病，是女性不孕的常見原因，其病因機(jī)制尚不十分明確，患病率從5%～10%不等［8-10］。年輕肥胖PCOS不孕患者是一特殊育齡群體，其生育潛力大，肥胖病癥可控；通過體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）精準(zhǔn)評估患者的肥胖程度，進(jìn)而研究其對輔助生殖技術(shù)的影響已成為當(dāng)今爭論的熱點(diǎn)。目前，關(guān)于BMI對不孕人群的影響多集中于體外受精/卵胞質(zhì)內(nèi)單精子顯微注射-胚胎移植（in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection-embryo transfer，IVF/ICSI-ET）方面，針對宮腔內(nèi)人工受精（intrauterine insemination，IUI）的研究較少，IUI作為臨床不孕癥治療中一種相對簡單常用的助孕手段，本研究旨在了解BMI是否影響年輕不孕患者IUI妊娠結(jié)局，為患者提供合理化的減重建議，為臨床診療提供依據(jù)，幫助年輕女性通過健康、簡單、快捷、經(jīng)濟(jì)的方式盡早懷孕。

對象與方法

1.研究對象

回顧性分析2016年9月至2022年8月在濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院生殖中心進(jìn)行第1個(gè)IUI周期的1 082例年輕不孕患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≤35歲；BMI≥18.5 kg/m2；無子宮畸形；子宮輸卵管造影或?qū)m腔鏡下雙側(cè)輸卵管插管通液檢查結(jié)果顯示至少一側(cè)輸卵管通暢；PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2003年鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：男女任何一方或雙方染色體異常；女方子宮畸形，包括單角子宮、雙角子宮、雙子宮、子宮縱隔；存在IUI禁忌證；復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者；3～4期子宮內(nèi)膜異位癥；輸卵管積水患者。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）為亞太地區(qū)制定的BMI分級標(biāo)準(zhǔn)分為3組：正常體質(zhì)量組（A組，18.5 kg/m2≤BMI＜23.0 kg/m2）、超重組（B組，23.0 kg/m2≤BMI＜25.0 kg/m2）、肥胖組（C組，BMI≥25.0 kg/m2）。根據(jù)是否為PCOS分別篩選出PCOS組和對照組，再根據(jù)是否行促排卵治療，將患者分為自然周期組和促排卵周期組。

本研究經(jīng)過濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院科研倫理委員會(huì)討論通過，倫理批號：［2023］倫審字（LW-47）號，并簽署知情同意書。

2.治療方法

（1）自然周期適應(yīng)證：月經(jīng)規(guī)律，每周期均可見優(yōu)勢卵泡發(fā)育并排卵；根據(jù)月經(jīng)周期情況，于月經(jīng)周期的第11天左右開始行經(jīng)陰道超聲監(jiān)測排卵。（2）促排周期適應(yīng)證：排卵障礙；月經(jīng)不規(guī)律；自然周期行IUI 2～3次未妊娠；未成熟卵泡排卵（卵泡直徑＜15 mm）；卵泡未破裂黃素化綜合征；促排方法：①來曲唑誘導(dǎo)排卵 月經(jīng)第3～5天開始每天用來曲唑2.5～5.0 mg，共用5 d，停藥2～4 d復(fù)診，B超監(jiān)測卵泡大小和子宮內(nèi)膜的情況；若卵泡發(fā)育較慢，酌情加用人絕經(jīng)期促性腺激素（hMG）促排卵；②LE+hMG誘導(dǎo)排卵 經(jīng)期第3～5天開始每天用來曲唑2.5～5.0 mg，共用5 d，月經(jīng)周期第4、6、8或5、7、9天加用hMG 75～150 IU，停藥2～3 d后復(fù)診，B超監(jiān)測卵泡大小和子宮內(nèi)膜的情況，及時(shí)調(diào)整藥物用量；③hMG誘導(dǎo)排卵 月經(jīng)第3～5天開始用hMG，每日應(yīng)用37.5～75.0 IU，7 d后開始監(jiān)測卵泡發(fā)育，如果超聲監(jiān)測和宮頸黏液顯示卵泡生長正常，維持原劑量；如果用藥7～14 d，仍無優(yōu)勢卵泡生長，增加hMG 37.5 IU或75.0 IU，3～7 d后繼續(xù)監(jiān)測卵泡的生長。（3）監(jiān)測排卵：卵泡直徑＜10 mm者，可以3 d監(jiān)測1次；卵泡直徑10～14 mm者，可以2 d監(jiān)測1次；卵泡直徑＞14 mm時(shí)，開始檢測尿黃體生成素（LH）峰并每1～2 d超聲監(jiān)測卵泡的大小。（4）當(dāng)以下各項(xiàng)條件中至少有一項(xiàng)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，則可認(rèn)為卵泡已成熟：①經(jīng)陰道超聲檢查示優(yōu)勢卵泡直徑達(dá)到18 mm；②血E2水平達(dá)到700 pmol/L以上；③血LH＞30 IU/L或尿LH定性陽性。（5）卵泡成熟則酌情決定是否肌內(nèi)注射人絨毛膜促性腺激素（hCG）5 000～10 000 IU或皮下注射促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-ɑ）0.1～0.2 mg。（6）IUI時(shí)機(jī) ①血LH＞30 IU/L或尿LH定性陽性當(dāng)天直接行IUI；②血LH＜10 IU/L或尿LH定性陰性注射hCG/GnRH-ɑ 24～36 h行IUI；③10 IU/L＜血LH＜30 IU/L或尿LH定性弱陽性，注射hCG/GnRH-ɑ 12～24 h內(nèi)行IUI。（7）IUI術(shù)后次日作B超監(jiān)測，如優(yōu)勢卵泡破裂，再行手術(shù)1次；如未破裂，酌情建議再次行IUI或延遲繼續(xù)監(jiān)測排卵，排卵后再行IUI 1次。

3.精液準(zhǔn)備

男方禁欲后2～7 d，清潔外生殖器，通過手淫法采集精液，室溫，置于廣口、無菌、無毒的器皿中。采用梯度離心法處理精液，優(yōu)化后，留取精子懸液0.3～0.5 ml，待用。

4.IUI方法

女方排空膀胱后取膀胱截石位，用0.9%氯化鈉液清洗外陰陰道，拭凈宮頸分泌物。以1 ml注射器連接無損傷性宮腔內(nèi)授精管，吸取經(jīng)優(yōu)化處理后精液0.3～0.5 ml，沿宮頸管走向緩慢置入授精管，進(jìn)入宮頸內(nèi)口并超過宮頸內(nèi)口1.0～1.5 cm，緩緩注入宮腔中。囑患者平臥休息15～30 min。

5.黃體支持

手術(shù)次日起每日給予地屈孕酮20～30 mg口服，或黃體酮20 mg肌內(nèi)注射，共14 d；加或不加hCG 2 000 IU隔日肌內(nèi)注射1次，共3次；對于有過自然流產(chǎn)史的患者酌情聯(lián)合用藥加強(qiáng)黃體支持。對于排卵前子宮內(nèi)膜厚度不足8 mm患者可以適當(dāng)補(bǔ)充雌激素2～4 mg/d。

6.妊娠結(jié)局

IUI術(shù)后14～16 d復(fù)診，確定是否為生化妊娠。確診生化妊娠后的2～3周復(fù)診，確定是否為臨床妊娠。

7.觀察指標(biāo)

比較3組患者臨床特征與臨床妊娠率、生化妊娠率、流產(chǎn)率、異位妊娠率以及活產(chǎn)率。臨床妊娠率=（臨床妊娠周期數(shù)/總周期數(shù)）×100%、生化妊娠率=（生化妊娠周期數(shù)/總周期數(shù)）×100%、流產(chǎn)率=（流產(chǎn)周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)）×100%、異位妊娠率=（異位妊娠周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)）×100%、活產(chǎn)率=（活產(chǎn)周期數(shù)/總期數(shù)）×100%。

8.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0分析統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用中位數(shù)（第25百分位數(shù)，第75百分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)。定性資料采用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。多因素logistic回歸分析各數(shù)據(jù)與臨床妊娠率及活產(chǎn)率的關(guān)系。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.臨床資料（表1）

表1 3組行宮腔內(nèi)人工授精患者的臨床資料比較

3組患者女方年齡、不孕年限及基礎(chǔ)卵泡刺激素（bFSH）比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），基礎(chǔ)黃體生成素（bLH）、子宮內(nèi)膜厚度及不孕類型比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；PCOS組與對照組、自然周期組與促排卵周期組占比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.妊娠結(jié)局（表2）

表2 3組行宮腔內(nèi)人工授精患者的妊娠結(jié)局比較（%）

3組間生化妊娠率、臨床妊娠率、異位妊娠率、流產(chǎn)率以及活產(chǎn)率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

3.妊娠結(jié)局的各影響因素

以活產(chǎn)率、臨床妊娠率及流產(chǎn)率為因變量（賦值見表3），同時(shí)考慮實(shí)際臨床情況，納入女方年齡、BMI、bFSH、PCOS/對照、自然/促排卵影響因素進(jìn)行多因素logistic回歸分析。結(jié)果顯示：促排卵治療對臨床妊娠率及活產(chǎn)率的影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.564，95%CI1.066～2.095，P=0.022；OR=1.619，95%CI1.064～2.465，P=0.025）。不孕年限對活產(chǎn)率影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.884，95%CI0.784～0.996，P=0.043）。BMI對臨床妊娠率、活產(chǎn)率及流產(chǎn)率影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4、表5、表6。

表3 變量賦值

表4 1 082例行宮腔內(nèi)人工授精患者的臨床妊娠率多因素logistic回歸分析

表5 1 082例行宮腔內(nèi)人工授精患者的活產(chǎn)率多因素Logistic回歸分析

表6 1 082例行宮腔內(nèi)人工授精患者的流產(chǎn)率多因素Logistic回歸分析

討論

隨著輔助生殖技術(shù)的飛速發(fā)展，關(guān)于肥胖對輔助生育結(jié)局影響的研究也越來越多。有研究就指出，肥胖會(huì)使IVF/ICSI-ET助孕結(jié)局變差，甚至增加流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)［11-12］，但肥胖如何影響IUI妊娠結(jié)局，至今尚無定論。Norman和Clark［13］研究證實(shí)BMI增加對IUI成功有負(fù)面影響，并隨著BMI增加輔助生殖技術(shù)治療的成功率呈線性下降。本研究對1 082對夫婦的第1個(gè)IUI周期資料進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)體質(zhì)量正常組、超重組以及肥胖組活產(chǎn)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并證實(shí)BMI對臨床妊娠率、活產(chǎn)率及流產(chǎn)率等妊娠結(jié)局的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Wang等［14］對2 319個(gè)IUI周期進(jìn)行分析，也指出在年輕不孕女性中，BMI會(huì)影響雌二醇、黃體生成素、孕酮水平，但BMI對妊娠結(jié)局無明顯影響。黎淑貞等［15］對不孕類型、女方年齡、女方BMI、女方基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)及促排卵過程中扳機(jī)日成熟卵泡數(shù)進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)只有女方年齡對臨床妊娠有積極意義，同時(shí)有許多研究也得出相似結(jié)論［16-19］。目前，BMI對IUI妊娠結(jié)局影響的研究結(jié)果存在分歧。有研究表明，BMI對IUI臨床妊娠率有顯著影響［20］；Yavuz等［21］研究提出BMI＜25 kg/m2時(shí)，IUI成功率提高2.6倍。但姜雯雯等［22］研究指出，超重體質(zhì)量組（BMI≥24 kg/m2）臨床妊娠率高于正常體質(zhì)量組（18.5 kg/m2≤BMI＜24 kg/m2）。在本研究中也呈現(xiàn)了類似的結(jié)果，出現(xiàn)這樣妊娠結(jié)局一種原因可能是超重或肥胖女性常存在排卵障礙，IUI助孕過程中通常使用促排卵藥物誘導(dǎo)排卵，有助于改善其妊娠結(jié)局［23-25］。正如本研究發(fā)現(xiàn)促排卵治療對IUI助孕結(jié)局有一定的影響，能夠改善年輕不孕女性的臨床妊娠率及活產(chǎn)率。張雨霄等［26］的一項(xiàng)回顧性研究也表明促排卵周期組臨床妊娠率高于自然周期組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。尹敏娜等［27］指出促排卵治療能顯著提高無排卵障礙不孕癥患者IUI臨床妊娠率，但對于年齡＞35歲患者，促排卵治療并不能改善IUI臨床妊娠率。促排卵治療可以克服排卵障礙，改善成熟卵泡的質(zhì)量；通過糾正卵泡發(fā)育、受精和著床過程中的不利因素，增加子宮內(nèi)膜厚度及增強(qiáng)黃體功能，從而提高IUI的活產(chǎn)率。綜合目前研究結(jié)果，BMI對活產(chǎn)率及流產(chǎn)率的影響尚不明確。特別是BMI如何影響流產(chǎn)率的相關(guān)研究較少，姜雯雯等［22］指出，超重組女性較低體質(zhì)量組及正常體質(zhì)量組有更高的妊娠丟失率及早產(chǎn)率，肥胖患者早期流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)是正常體質(zhì)量患者的2.784倍，并提出促排卵可能有助于改善IUI助孕結(jié)局。郭小芹等［28］在多因素分析中，指出BMI≥23 kg/m2組的早期妊娠丟失率是＜23 kg/m2組的1.841倍，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果顯示，肥胖組患者的流產(chǎn)率高于正常體質(zhì)量組及超重組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），并且在本研究中未發(fā)現(xiàn)流產(chǎn)率的影響因素。Whynott等［23］研究發(fā)現(xiàn)，肥胖女性的生化妊娠率增加，并進(jìn)一步推測可能是由于肥胖患者體內(nèi)人絨毛膜促性腺激素和孕激素的濃度相對較低，導(dǎo)致生化妊娠。本研究從BMI對年輕不孕患者第1個(gè)IUI周期妊娠結(jié)局的影響進(jìn)行研究，排除因一般資料重復(fù)影響研究結(jié)果的可能，但本研究是基于單中心的回顧性分析，后續(xù)還需要多中心、更全面的前瞻性研究得出更加準(zhǔn)確的結(jié)論。

肥胖對自然妊娠及輔助生殖技術(shù)助孕都會(huì)產(chǎn)生影響［29-30］。同時(shí)，它作為一種通過飲食、運(yùn)動(dòng)及改變生活方式就能夠控制的病癥，應(yīng)當(dāng)首先引起臨床醫(yī)生重視，鼓勵(lì)患者積極減重，盡早生育［31］；對年輕IUI助孕的患者，應(yīng)當(dāng)根據(jù)實(shí)際情況，適當(dāng)促排卵治療。目前，全國低生育現(xiàn)狀下，對年輕肥胖不孕女性的健康管理顯得尤為重要，不管是通過指導(dǎo)患者減重還是提高IUI助孕水平，都會(huì)對患者的生育健康產(chǎn)生積極的影響。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明丁培輝：醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)，實(shí)施研究，采集數(shù)據(jù)，分析/解釋數(shù)據(jù)，起草文章；勞凱雪：對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱，獲取研究經(jīng)費(fèi)；蘇哲：起草文章，統(tǒng)計(jì)分析；王雁林：對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱，獲取研究經(jīng)費(fèi)，行政、技術(shù)或材料支持，指導(dǎo)，支持性貢獻(xiàn)