不同劑量左甲狀腺素治療妊娠期甲狀腺功能減退癥的效果及對妊娠結(jié)局的影響

王中鳳

（菏澤醫(yī)學(xué)?？茖W(xué)校附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，山東 菏澤 274000）

妊娠期甲狀腺功能減退癥是由妊娠期甲狀腺激素合成減少，影響正常代謝引起，嚴(yán)重者可影響胎兒正常發(fā)育，進(jìn)而導(dǎo)致早產(chǎn)等不良結(jié)局[1-2]。目前臨床治療該病主要采用飲食與藥物干預(yù)，左甲狀腺素鈉片經(jīng)患者吸收后可轉(zhuǎn)化為游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3），并發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而改善其甲狀腺功能，維持正常代謝。目前臨床還未明確標(biāo)準(zhǔn)藥物劑量，通常將維持用量定為25～50 μg/d[3]。本研究探討不同劑量左甲狀腺素治療妊娠期甲狀腺功能減退癥及對其妊娠結(jié)局的影響，為臨床治療提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2021年12月菏澤醫(yī)學(xué)?？茖W(xué)校附屬醫(yī)院收治的160例妊娠期甲狀腺功能減退癥患者為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為低劑量組與高劑量組，各80例。低劑量組患者年齡21～33歲，平均年齡（26.78±3.15）歲；孕周21～34周，平均孕周（27.61±4.13）周；初產(chǎn)婦58例，經(jīng)產(chǎn)婦22例。高劑量組患者年齡22～35歲，平均年齡（27.39±3.26）歲；孕周22～35周，平均孕周（28.11±4.25）周；初產(chǎn)婦60例，經(jīng)產(chǎn)婦20例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)菏澤醫(yī)學(xué)?？茖W(xué)校附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬均知情并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》[4]中妊娠期甲狀腺功能減退癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)甲狀腺B超等影像學(xué)檢查確診；②單胎妊娠；③對本研究使用藥物無過敏反應(yīng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠前存在甲狀腺功能異常者；②合并免疫功能異常者；③合并肝、腎等重要臟器功能異常者；④合并精神疾病，無法自主溝通者。

1.2 治療方法 兩組患者均常規(guī)飲食，依據(jù)生化檢查適度補充碘鹽，控制脂肪的攝入，并使用左甲狀腺素鈉片（深圳市中聯(lián)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20010008，規(guī)格：25 μg/片）進(jìn)行治療。患者14～40周維持血清促甲狀腺激素（TSH）水平：0.3～3.0 μIU/mL。低劑量組初始劑量為25 μg/次，1次/d，每隔2～4周增加25～50 μg，之后維持50～100 μg/d。高劑量組初始劑量為75 μg/次，1次/d，每隔2～4周增加50～100 μg，之后維持100～150 μg/d。兩組患者持續(xù)用藥至分娩。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組患者甲狀腺激素及相關(guān)激素水平。于治療前及治療4周后采集患者空腹肘靜脈血4 mL，采用離心機（武漢華科達(dá)試驗設(shè)備有限公司，型號：GL-10CGL-10C）以3 000 r/min進(jìn)行10 min的離心，離心半徑為10 cm，取血清，采用全自動發(fā)光測定儀（江蘇澤成生物技術(shù)有限公司，型號：CIA600）以放射免疫分析法測定血清TSH、FT3及游離甲狀腺素（FT4）水平。②比較兩組患者糖脂代謝指標(biāo)水平。血樣采集方法同①，采用全自動生化分析儀（深圳市庫貝爾生物科技有限公司，型號：ichem-530）以紫外分光光度法測定空腹血糖（FPG），以電化學(xué)發(fā)光法測定空腹胰島素（FINS），以酶法測定總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG），以沉淀法測定低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平。③比較兩組患者妊娠并發(fā)癥及不良妊娠結(jié)局發(fā)生情況。妊娠并發(fā)癥及不良妊娠結(jié)局包括羊水污染、羊水過少、妊娠期糖尿病、子癇前期、胎膜早破、巨大兒及胎兒窘迫。妊娠并發(fā)癥及不良妊娠結(jié)局總發(fā)生率=各項妊娠并發(fā)癥及不良妊娠結(jié)局發(fā)生例數(shù)之和/總例數(shù)×100%。④比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)包括失眠、多汗、心悸及腹瀉。不良反應(yīng)發(fā)生率=不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)×100%。⑤比較兩組患者產(chǎn)后6個月嬰兒發(fā)育情況。采用精神發(fā)育指數(shù)（PDI）及智力發(fā)育指數(shù)（MDI）[5]評估患者產(chǎn)后6個月嬰兒發(fā)育情況。PDI包含感知敏銳力、語言發(fā)展等121項，每項為0～1分，最高分為121分，分?jǐn)?shù)越高代表嬰兒精神發(fā)育越好；MDI包含運動協(xié)調(diào)、行為能力等61項，每項為0～2分，最高分為122分，分?jǐn)?shù)越高代表嬰兒智力發(fā)育越好。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計量資料以（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采取配對樣本t檢驗；計數(shù)資料以[例(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者甲狀腺激素及相關(guān)激素水平比較 治療前，兩組患者TSH、FT3及FT4水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者TSH水平低于治療前，F(xiàn)T3、FT4水平高于治療前，且高劑量組TSH水平低于低劑量組，F(xiàn)T3、FT4水平高于低劑量組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者甲狀腺激素及相關(guān)激素水平比較（）

表1 兩組患者甲狀腺激素及相關(guān)激素水平比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。TSH：促甲狀腺激素；FT3：游離三碘甲狀腺原氨酸；FT4：游離甲狀腺素。

組別例數(shù)TSH(μIU/mL)FT3(pmol/L)FT4(pmol/L)治療前治療后治療前治療后治療前治療后低劑量組808.75±1.144.95±0.58*1.79±0.833.97±0.78*7.75±1.019.65±1.85*高劑量組808.73±1.162.96±0.65*1.68±0.864.76±0.52*7.89±1.1312.03±2.03*t值0.11020.4320.8237.5370.8267.751 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.2 兩組患者糖脂代謝指標(biāo)水平比較 治療前，兩組患者FPG、FINS、TC、TG、HDL-C及LDL-C水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者FPG、FINS、TC、TG及LDL-C水平低于治療前，HDL-C水平高于治療前，且高劑量組患者FPG、FINS、TC、TG及LDL-C水平低于低劑量組，HDL-C水平高于低劑量組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者糖脂代謝指標(biāo)水平比較（）

表2 兩組患者糖脂代謝指標(biāo)水平比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。FPG：空腹血糖；FINS：空腹胰島素；TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇。

組別例數(shù)FPG(mmol/L)FINS(μU/mL)TC(mmol/L)治療前治療后治療前治療后治療前治療后低劑量組806.64±1.035.56±1.03*10.87±2.139.76±1.01*5.86±0.824.82±0.75*高劑量組806.74±1.234.68±0.81*10.78±1.948.71±0.81*5.89±0.874.21±0.62*t值0.5585.6190.2616.7850.2245.607 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05組別例數(shù)TG(mmol/L)HDL-C(mmol/L)LDL-C(mmol/L)治療前治療后治療前治療后治療前治療后低劑量組802.01±0.451.83±0.47*1.38±0.241.68±0.51*4.01±0.753.68±0.54*高劑量組801.98±0.561.23±0.34*1.35±0.311.89±0.45*3.98±0.723.02±0.23*t值0.3749.2510.6842.7620.25810.058 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.3 兩組患者妊娠并發(fā)癥及不良妊娠結(jié)局發(fā)生情況比較 高劑量組患者妊娠并發(fā)癥及不良妊娠結(jié)局發(fā)生率低于低劑量組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者妊娠并發(fā)癥及不良妊娠結(jié)局發(fā)生情況比較 [例(%)]

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [例(%)]

2.5 兩組患者產(chǎn)后6個月嬰兒發(fā)育情況比較 高劑量組患者產(chǎn)后6個月嬰兒的PDI、MDI高于低劑量組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者產(chǎn)后6個月嬰兒發(fā)育情況比較（分，）

表5 兩組患者產(chǎn)后6個月嬰兒發(fā)育情況比較（分，）

注：PDI：精神發(fā)育指數(shù)；MDI：智力發(fā)育指數(shù)。

組別例數(shù)PDIMDI低劑量組80101.56±4.13102.23±5.16高劑量組80113.23±4.78108.26±4.89 t值16.5237.587 P值＜0.05＜0.05

3 討論

臨床治療妊娠期甲狀腺功能減退癥常用藥物為左甲狀腺素鈉片，可直接為患者補充缺失的甲狀腺激素，并改善其代謝水平，且療效較好，但由于妊娠期女性甲狀腺激素水平不穩(wěn)定，左甲狀腺素鈉片用藥劑量難以明確[6]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，高劑量組患者TSH水平低于低劑量組，F(xiàn)T3、FT4水平高于低劑量組，提示高劑量左甲狀腺素鈉片療效更優(yōu)。有研究表明，左甲狀腺素鈉片被患者吸收后可直接轉(zhuǎn)化為FT3，并補充其缺乏的FT4，進(jìn)而改善蛋白酶原活性及甲狀腺功能[7]。同時，左甲狀腺素鈉片作為一種內(nèi)分泌抑制劑，可與FT3競爭性結(jié)合，抑制TSH的分泌與合成，進(jìn)而控制TSH水平，改善甲狀腺功能。

本研究結(jié)果顯示，高劑量組患者FPG、FINS、TC、TG及LDL-C水平低于低劑量組，HDL-C水平高于低劑量組，這提示高劑量左甲狀腺素鈉片療效更優(yōu)。施友文等[8]研究表明，甲狀腺激素可促使LDL-C表達(dá)，同時給予妊娠期甲狀腺功能減退癥患者補充高劑量左甲狀腺素鈉片可有效調(diào)節(jié)相關(guān)細(xì)胞因子水平，并提高甲狀腺激素水平，進(jìn)而改善糖脂代謝紊亂情況。

本研究結(jié)果還顯示，高劑量組患者妊娠并發(fā)癥及不良妊娠結(jié)局發(fā)生率低于低劑量組，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，高劑量組患者產(chǎn)后6個月嬰兒的PDI、MDI高于低劑量組，這提示高劑量左甲狀腺素鈉片可顯著改善妊娠期甲狀腺功能減退癥患者妊娠并發(fā)癥及妊娠結(jié)局，并減少對胎兒神經(jīng)和智力發(fā)育的影響。有研究報道，妊娠期甲狀腺功能減退癥缺少甲狀腺素便會對胎兒神經(jīng)系統(tǒng)造成影響[9-10]。同時，由于胎兒在母體內(nèi)處于發(fā)育狀態(tài)，其甲狀腺未發(fā)育成熟，主要依賴母體提供甲狀腺激素，因此，妊娠期左甲狀腺素鈉片用藥量應(yīng)高于非妊娠期[11-12]。

綜上所述，與低劑量左甲狀腺素鈉片比較，高劑量對于改善妊娠期甲狀腺功能減退癥甲狀腺功能效果更優(yōu)，可有效調(diào)節(jié)患者糖脂代謝水平，減少不良妊娠結(jié)局的發(fā)生，且有利于嬰兒的發(fā)育。