超聲背散射統(tǒng)計參數(shù)成像評價兒童脂肪肝的新方法

黨英楠，高瑞陽，賓光宇，吳水才，崔博翔，周著黃

1.北京工業(yè)大學 環(huán)境與生命學部 智能化生理測量與臨床轉化北京市國際科研合作基地，北京 100124；2.臺灣長庚大學 醫(yī)學院，臺灣 桃園 333323

引言

近年來，脂肪肝在兒童中尤其是肥胖兒童中的發(fā)病率越來越高，相關調查數(shù)據(jù)顯示，肥胖兒童中脂肪肝檢出率高達53.72%[1]。兒童脂肪肝是未成年人慢性肝病最常見的病因之一，因其獨特的組織病理學和臨床特征導致該類疾病不僅易進展為脂肪性肝炎、肝纖維化、肝硬化乃至肝癌，而且相對于成人脂肪肝，更易導致其他重大相關性疾病的發(fā)生，增加病死率[2]。因此，兒童脂肪肝的早期診斷與健康管理具有重要意義。

肝活檢是診斷脂肪肝的“金標準”，但該方法具有侵入性，且存在取樣誤差等不足，不適合作為兒童脂肪肝的篩查與跟蹤監(jiān)測的方式。因此，非侵入性的影像學方法受到臨床的廣泛關注?？紤]兒童族群的特殊性，磁共振成像與CT 并非舒適的檢查工具，而超聲成像具有易操作、低成本、高安全性等特點，已是公認兒童肝臟脂肪變性理想的篩查工具[3]。但以臨床常用的B 模式超聲（B 超）來做脂肪肝診斷，雖然快速簡便，但主觀性較高，判讀結果易受到臨床醫(yī)師的診斷經(jīng)驗影響。

超聲脂肪肝定量輔助診斷技術中，最具代表性的是法國Echosens 公司生產(chǎn)的FibroScan 系統(tǒng)，該系統(tǒng)初期應用于肝纖維化評估[4]。之后FibroScan 發(fā)展出受控衰減參數(shù)（Controlled Attenuation Parameter，CAP）來評估肝臟脂肪變性程度，肝臟脂肪變性會強化組織對聲波能量的吸收效應，使得超聲信號衰減程度增加、CAP 數(shù)值上升[5]。近年來，有研究者開始探討CAP 定量兒童脂肪肝嚴重程度的臨床性能[6-9]。雖然其有效性已被證實，但有研究認為，皮下脂肪組織過厚以及測量過程中兒童的騷動問題，是造成CAP 在兒童族群中測量失敗的主要原因[6]。另一方面，F(xiàn)ibroScan 采取右肋間作為檢查聲窗進行定點測量，并沒有提供影像掃描或引導功能，由于兒童的肋骨間距相對較窄，因此正確定位測量位置的難度較高。

超聲背散射信號蘊含組織微結構信息[10-12]，超聲背散射統(tǒng)計參數(shù)成像是一種基于背散射信號分析的定量超聲技術[13-15]，可兼容傳統(tǒng)超聲成像架構，能作為B 超的補充成像方式。其中，基于瑞利分布和Nakagami 分布的超聲背散射統(tǒng)計參數(shù)成像技術已被商業(yè)化，并已通過美國食品藥品監(jiān)督管理局認證[16]。Nakagami 分布和零差K 分布是最受關注的包絡統(tǒng)計廣義模型，其參數(shù)具有物理意義[15-17]，對其參數(shù)進行成像，分別稱為超聲Nakagami 成像和超聲零差K 成像。2021 年，Chuang 等[18]證實超聲Nakagami 成像在評價68 例兒童脂肪肝方面的可行性。然而，超聲零差K 成像評價兒童脂肪肝的可行性尚未見相關報道。

零差K 分布被認為是參數(shù)最具物理意義的超聲背散射統(tǒng)計模型[19]，然而，由于其參數(shù)估算較為復雜，一定程度上限制了其應用。2021 年，Zhou 等[20]設計了基于人工神經(jīng)網(wǎng)絡（Artificial Neural Network，ANN）的零差K 分布參數(shù)估算方法，ANN 法在保證準確性的同時大幅提高了估算速度。然而，ANN 法超聲零差K 成像仍需要大量的計算時間，且ANN 法還存在不夠靈活的問題。基于此，本研究旨在改進ANN 法，并將并行計算引入超聲背散射統(tǒng)計參數(shù)成像，同時利用基于并行計算和ANN 的超聲零差K 成像對兒童脂肪肝進行評價，以及與基于并行計算的超聲Nakagami 成像進行對比，以期為評價兒童脂肪肝提供新的研究思路。

1 理論基礎

1.1 Nakagami分布模型

對于背散射包絡信號幅度A（A ≥0），Nakagami 分布模型的概率密度函數(shù)fNAK(A)的定義如公式（1）所示[21]。

式中，m為Nakagami 形狀參數(shù)；Ω 為Nakagami尺度參數(shù)；Γ(.)為伽馬函數(shù)。雖然Nakagami 分布是具有兩個參數(shù)即m、Ω 的背散射統(tǒng)計模型，但通常使用參數(shù)m對生物組織進行定征，m的取值范圍一般為（0，2]，其中m=1 對應瑞利分布；m∈（0，1）對應前瑞利分布；m∈（1，2]對應后瑞利分布。

1.2 零差K分布模型

零差K 分布模型的概率密度函數(shù)fHK(A)沒有閉合形式，一般表示為公式（2）的積分形式[19]。

式中，α為散射子聚集參數(shù)，α與超聲分辨單元內的有效散射子個數(shù)有關；ε2和2σ2α分別為相干散射信號的能量和彌漫散射信號的能量；x為積分變量；B0(.)為零階第一類貝塞爾函數(shù)。定義參數(shù)k為相干散射信號幅度與彌漫散射信號幅度的比值，見公式（3）。

雖然零差K 分布是具有3 個參數(shù)（α、ε、σ）的背散射統(tǒng)計模型，通常使用2 個參數(shù)（k和α）對生物組織進行定征。

2 方法

2.1 超聲背散射統(tǒng)計參數(shù)估算方法

從超聲背散射信號中估算背散射統(tǒng)計參數(shù)是一個逆問題。Nakagami 分布m參數(shù)的估算方法主要有矩估計（Moment-Based Estimation，MBE）法和最大似然估計（Maximum Likelihood Estimation，MLE） 法[15]。MBE法的算法復雜度較低，但MLE 法的標準差更小[22]，因此本研究采用MLE 法估算Nakagami 分布m參數(shù)。

2021 年，Zhou 等[20]將ANN 引入零差K 分布k和log10(α)參數(shù)的估算，ANN 法[20]的速度比傳統(tǒng)RSK 法[23]和XU 法[24]快了10 倍左右，而估算精度相當。ANN 法沿用了RSK 法的信噪比（R）、偏度（S）、峰度（K）和XU 法的X統(tǒng)計量、U統(tǒng)計量等特征值[24]，利用蒙特卡洛仿真產(chǎn)生各種k和log10(α)取值下的背散射包絡信號樣本，從中計算出R、S、K、X、U等特征值，用于訓練前饋反向傳播ANN 模型。但這種方式存在要根據(jù)待估算的實測背散射包絡信號單個樣本的長度，產(chǎn)生相同長度的仿真包絡信號樣本，再訓練相對應的ANN 模型的不足，即ANN 要求根據(jù)實測信號的長度來訓練相應的估算模型，一定程度上限制了其靈活性。基于此，本研究進行了相關改進，根據(jù)公式（2）推算出各種k和log10(α)取值下的R、S、K、X、U的理論值，再將它們輸入ANN 訓練出估算模型。改進后的ANN 法只需要訓練出一個模型，就可以應對各種不同的實測信號長度。

R、S、K、X、U的理論值R tv、S tv、K tv、X t、U t分別定義如公式（4）～（8）所示[23-24]。

式中，上標t表示理論值；v為正數(shù)；β=k2α/2；pFq(a1,...,ap;b1,...,bq;c)表示超幾何函數(shù)；γE為歐拉常數(shù)；Γ(.)表示伽馬函數(shù)；Ψ(.)表示雙伽馬函數(shù)；Kp(.)為第二類p階修正貝塞爾函數(shù)。函數(shù)J(.)定義如公式（9）所示。

Hruska 等[23]研究表明，v的最優(yōu)值為0.72 和0.88，因此本研究采用8 個理論值作為特征向量Ft輸入神經(jīng)網(wǎng)絡訓練ANN 模型，即Ft={Rt0.72,S t0.72,K t0.72,R t0.88,S t0.88,K t0.88,X t,U t}。本文神經(jīng)網(wǎng)絡模型為4 層前饋神經(jīng)網(wǎng)絡，包括1 個輸入層、2 個隱含層和1 個輸出層，各層的神經(jīng)元個數(shù)分別為8、30、10、2。訓練集為k和log10(α)不同組合下的Ft值，其中k∈{0.00,0.01,…,2.00}，log10(α) ∈{-1.00,-0.99,…,2.00}，因此訓練集的大小為301×201=60501。采用MATLAB 神經(jīng)網(wǎng)絡工具箱實現(xiàn)ANN 估算法，學習率設置為0.01，訓練輪數(shù)設為1000；實際訓練時，MATLAB 的早停機制可有效防止過擬合[20]，故實際訓練輪數(shù)遠小于1000。根據(jù)理論值Ft，訓練得到1 個ANNt模型。

為驗證ANNt模型對不同長度信號的估算精度，采用蒙特卡洛仿真產(chǎn)生3 組測試集[20]。每組測試集的信號長度NS分別為NS∈{1944,3432,5191}，分別對應換能器脈沖長度的3～5 倍。每組測試集分別包含651 個信號，分別對應k∈{0.0,0.1,…,2.0}和log10(α) ∈{-1.0,-0.9,…,2.0}的不同取值組合；每個組合下，重復100 次實驗，以評估估計值與實際值θ之間的相對均方根誤差（Relative Root Mean Squared Error，RRMSE），具體如公式（10）所示。

式中，E[.]為統(tǒng)計平均。

2.2 傳統(tǒng)超聲背散射統(tǒng)計參數(shù)成像方法

超聲背散射統(tǒng)計參數(shù)成像方法的流程圖如圖1 所示，對原始超聲背散射信號進行包絡檢測，得到包絡信號，此過程采用了希爾伯特變換。對包絡信號進行對數(shù)壓縮和掃描變換，即得到了B 超。在未壓縮的包絡信號上，采用一定尺寸的滑動窗口在側向和軸向上依次滑動，估算每個窗口內的超聲背散射統(tǒng)計參數(shù)的局部值，形成一個背散射統(tǒng)計參數(shù)估算值構成的矩陣，對這個估算值矩陣進行掃描變換和顏色映射，就實現(xiàn)了超聲背散射統(tǒng)計參數(shù)成像。在側向和軸向上，兩個相鄰窗口之間的重疊部分定義為窗口重疊率。窗口尺寸越小、窗口重疊率越大，則背散射統(tǒng)計參數(shù)估算值矩陣的尺寸越大，對應超聲背散射統(tǒng)計參數(shù)成像的分辨率越高，但運算量也相應增加。窗口尺寸過小時，由于窗口內的信號樣本數(shù)過少，會影響估算精度[25]。本研究采用窗口尺寸為換能器脈沖長度的3倍。

圖1 超聲背散射統(tǒng)計參數(shù)成像流程圖

圖2 超聲包絡信號局部背散射統(tǒng)計參數(shù)估算

2.3 基于并行計算的超聲背散射統(tǒng)計參數(shù)成像方法

傳統(tǒng)滑動窗口法需要在側向和軸向上依次滑動，因此一般要用兩層for 循環(huán)實現(xiàn)，算法運算量較大，為兼顧成像分辨率和計算速度，一般采用50%×50%（軸向×側向）的窗口重疊率[26]?；诖耍狙芯繉⒉⑿杏嬎愕乃悸芬氤暠成⑸浣y(tǒng)計參數(shù)成像，首先將超聲包絡信號自動劃分為若干個子區(qū)塊或子窗口，然后利用多核中央處理器（Central Processing Unit，CPU），以并行計算的方式實現(xiàn)各子窗口內背散射統(tǒng)計參數(shù)的估算，并行計算法不使用兩層for 循環(huán)，較傳統(tǒng)滑動窗口法縮短了運算時間。因此，本研究采用并行計算法，超聲背散射統(tǒng)計參數(shù)成像的窗口重疊率設置為90%×90%（軸向×側向），見圖1～2。

2.4 臨床資料與采集方法

采集131 例兒童脂肪肝患者的臨床數(shù)據(jù)，所有患兒家屬均對本研究知情并自愿簽署知情同意書，其中男性83 例、女性48 例，年齡3～17 歲，平均年齡（11.60±4.21）歲，每例兒童采集3 處不同位置的肝臟超聲背散射信號（每處作為1 例兒童的脂肪肝超聲背散射信號）。超聲掃描儀為Terason T3000[中儀康輝（北京）國際貿易有限公司]，凸陣超聲探頭中心頻率3.5 MHz，采樣頻率12 MHz，換能器脈沖長度約為2.3 mm，成像深度8 cm，焦點位置4 cm。記錄了每例兒童的年齡、性別、體重、身高、體質指數(shù)（Body Mass Index，BMI）、糖尿病狀況（是或否）。兒童隔夜禁食8 h 后，抽取其靜脈血，進行天冬氨酸氨基轉移酶（Aspartate Aminotransferase，AST）和丙氨酸氨基轉移酶（Alanine Aminotransferase，ALT）的測量。因對患脂肪肝的兒童進行肝穿刺活檢作為參考標準傷害較大，本研究采用肝脂肪變指數(shù)（Hepatic Steatosis Index，HSI）[27]作為評價兒童脂肪肝的參考標準，計算方式如公式（11）所示。根據(jù)HSI 值將脂肪肝劃分為4 個等級[28]：正常G0，HSI＜30；輕度G1，30 ≤HSI＜36；中度G2，36 ≤HSI＜41.6；重度G3，HSI ≥41.6。根據(jù)B 超，由臨床專家手工圈選肝實質感興趣區(qū)域（Region of Interest，ROI）。

式中，若為女性或患糖尿病，則HSI 加2。

2.5 基于超聲背散射統(tǒng)計參數(shù)成像的兒童脂肪肝評價方法

對于每例兒童超聲背散射信號，首先，利用希爾伯特變換求取包絡信號；其次，利用訓練好的ANNt模型估算超聲背散射統(tǒng)計參數(shù)，結合并行計算法進行超聲背散射統(tǒng)計參數(shù)成像；再次，計算ROI 內超聲背散射統(tǒng)計參數(shù)的平均值，作為每例兒童脂肪肝的背散射統(tǒng)計參數(shù)值；最后，對背散射統(tǒng)計參數(shù)值進行統(tǒng)計分析，評估背散射統(tǒng)計參數(shù)成像在兒童脂肪肝分類方面的性能。

2.6 超聲背散射統(tǒng)計參數(shù)成像評價兒童脂肪肝的性能指標

將兒童脂肪肝評價分為3 種二分類：G0vs.G1～G3、G0～G1vs.G2～G3、G0～G2vs.G3，進行受試者工作特征（Receiver Operating Characteristic，ROC）曲線分析，計算ROC 曲線下面積（Area Under Curve，AUC）及95%置信區(qū)間（Confidence Interval，CI）值、敏感度、特異性、準確度，作為超聲背散射統(tǒng)計參數(shù)成像評價兒童脂肪肝的性能指標。比較滑動窗口法與并行計算法超聲背散射統(tǒng)計參數(shù)成像的平均運行時間。測試環(huán)境為MATLAB?（version 2020a），個人電腦配置為Intel?Xeon?W-2223 CPU@3.60 GHz 3.60 GHz；32.0 GB RAM；Windows 10×64。

2.7 統(tǒng)計學分析

超聲背散射統(tǒng)計參數(shù)成像與兒童脂肪肝等級采用箱線圖，使用t檢驗進行顯著性檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

3 結果

3.1 蒙特卡洛仿真測試集中的RRMSE比較

本研究共得到393 例兒童脂肪肝超聲背散射信號，其中正常G0共165例，輕度G1共33例，中度G2共78例，重度G3 共117 例。

ANNt模型在蒙特卡洛仿真測試集中的RRMSE 如表1 所示，ANNt模型的估算精度與傳統(tǒng)ANN 模型[20]較為接近，整體上略低于傳統(tǒng)ANN 模型[20]，反映了ANNt模型的有效性。值得注意的是，本文ANNt僅需訓練1 個模型，而傳統(tǒng)ANN[20]需要根據(jù)NS的實際大小分別訓練不同的模型。

表1 ANNt模型在蒙特卡洛仿真測試集中的RRMSE

3.2 超聲背散射統(tǒng)計參數(shù)成像的平均運行時間比較

并行計算法自動將超聲包絡信號劃分為13312 個窗口，從表2 可知，在電腦配置一般的情況下，并行計算法的超聲Nakagami 成像和超聲零差K 成像的平均運行時間均比滑動窗口法明顯縮短，即并行計算法的運算速度是滑動窗口法的3 倍。

表2 滑動窗口法與并行計算法超聲背散射統(tǒng)計參數(shù)成像的平均運行時間（s）

3.3 各等級兒童脂肪肝的B超和超聲背散射統(tǒng)計參數(shù)成像

不同等級兒童脂肪肝的B 超和超聲背散射統(tǒng)計參數(shù)成像如圖3 所示，第1～4 列分別對應G0～G3，第1～4 行分別對應B 超、Nakagami 成像、零差K-k成像、零差K-log10(α)成像。B 超難以定量反映兒童脂肪肝的嚴重程度。整體上，超聲背散射統(tǒng)計參數(shù)成像能夠直觀且定量反映兒童脂肪肝的嚴重程度，背散射統(tǒng)計參數(shù)圖像整體亮度隨著脂肪肝等級的上升而增大，且背散射統(tǒng)計參數(shù)圖像中的像素值具有特定的物理意義。

圖3 各等級兒童脂肪肝的B超和超聲背散射統(tǒng)計參數(shù)成像

超聲背散射統(tǒng)計參數(shù)成像與兒童脂肪肝等級的箱線圖如圖4 所示，隨著兒童脂肪肝等級從G0 增加到G1，Nakagami 成像m參數(shù)、零差K 成像k參數(shù)、零差K 成像log10(α)參數(shù)整體上呈明顯上升的趨勢，說明超聲背散射統(tǒng)計參數(shù)成像對早期兒童脂肪肝的檢測尤其敏感。當兒童脂肪肝等級從G1 增加到G3，Nakagami 成像m參數(shù)和零差K 成像log10(α)參數(shù)整體上數(shù)值有一定上升，但零差K 成像k參數(shù)在G2 略微下降。

圖4 超聲背散射統(tǒng)計參數(shù)成像與兒童脂肪肝等級的箱線圖。

3.4 超聲背散射統(tǒng)計參數(shù)成像評價各等級兒童脂肪肝的ROC曲線

超聲背散射統(tǒng)計參數(shù)成像評價各等級兒童脂肪肝的ROC 曲線如圖5 所示，包括3 種二分類，相關性能指標如表3～5 所示，在檢測早期兒童脂肪肝即G0vs.G1～G3分類方面，Nakagami 成像m參數(shù)和零差K 成像log10(α)參數(shù)的AUC 最高，達0.93；零差K 成像log10(α) 參數(shù)的敏感度、特異性、準確度最高，分別達90.91%、92.98%、92.11%。在G0～G1vs.G2～G3 分類方面，零差K 成像log10(α)參數(shù)的AUC、特異性和準確度最高，分別為0.90、92.82% 和87.02%；Nakagami 成像m參數(shù)的敏感度最高，為81.82%。在G0～G2vs.G3 分類方面，零差K 成像log10(α)參數(shù)的AUC、特異性和準確度最高，分別為0.83、86.32%和74.05%；Nakagami 成像m參數(shù)的敏感度最高，為71.01%。對于3 種二分類，零差K成像log10(α)參數(shù)的AUC、特異性和準確度均最高。在評價各等級兒童脂肪肝上，零差K 成像log10(α)參數(shù)總體上優(yōu)于Nakagami 成像m參數(shù)和零差K 成像k參數(shù)。

表3 超聲Nakagami成像m參數(shù)評價兒童脂肪肝的性能

表4 超聲零差K成像k參數(shù)評價兒童脂肪肝的性能

表5 超聲零差K成像log10(α)參數(shù)評價兒童脂肪肝的性能

圖5 超聲背散射統(tǒng)計參數(shù)成像評價各等級兒童脂肪肝的ROC曲線。

4 討論

超聲背散射統(tǒng)計參數(shù)成像是一種基于包絡統(tǒng)計的定量超聲成像技術，可作為傳統(tǒng)B 超的重要補充[29]。超聲背散射Nakagami 分布和零差K 分布是最受研究人員關注的廣義統(tǒng)計模型，而其中零差K 分布的參數(shù)被認為是最具物理意義的[30]。本研究改進了傳統(tǒng)基于滑動窗口的超聲背散射統(tǒng)計參數(shù)成像方法，將并行計算引入超聲背散射統(tǒng)計參數(shù)成像，提高了成像速度；在普通電腦配置下，對于超聲Nakagami 成像和零差K 成像，并行計算法的速度約是滑動窗口法的3 倍。此外，改進了基于ANN 的超聲零差K 分布參數(shù)估算方法，傳統(tǒng)ANN 法使用蒙特卡洛仿真產(chǎn)生訓練信號樣本，計算特征值，訓練估算模型，需要根據(jù)實測信號長度，訓練不同的估算模型；本研究采用特征值的理論值進行訓練，僅需1 個估算模型。

本研究將改進后的超聲背散射統(tǒng)計參數(shù)成像應用于兒童脂肪肝的評價，分析超聲Nakagami 成像m參數(shù)、超聲零差K 成像k參數(shù)和log10(α)參數(shù)診斷不同等級兒童脂肪肝的性能，結果表明，在G0vs.G1～G3、G0～G1vs.G2～G3、G0～G2vs.G 3 分類方面，超聲零差K 成像log10(α)參數(shù)均獲得最高的AUC、特異性和準確度。總體上，超聲背散射統(tǒng)計參數(shù)成像在檢測早期兒童脂肪肝方面具有最佳的表現(xiàn)。

聲學上，正常的兒童肝實質可建模為一系列相干散射子和彌漫散射子的組合，相干散射子可能是肝小葉或門脈三合體，彌漫散射子可能是肝細胞核[12]。此外，由于肝實質內分布著大量的微細血管，血管內的紅細胞等是弱散射子，因此，本研究中對于正常兒童肝實質即G0，超聲分辨單元內的有效散射子個數(shù)即α參數(shù)的值小于10，對應log10(α)參數(shù)＜1；相應地，超聲背散射包絡統(tǒng)計服從前瑞利分布即m＜1。隨著兒童脂肪肝等級的增加，肝實質內增加的脂肪滴成為額外的彌漫散射子，因此超聲分辨單元內的散射子數(shù)量逐漸增多，log10(α)參數(shù)和m參數(shù)的值也隨之增加，包絡統(tǒng)計逐漸接近瑞利分布即m=1。此外，脂肪滴數(shù)量的增加，可能會產(chǎn)生局部聚集等現(xiàn)象，形成了額外的相干散射子，導致k參數(shù)的值產(chǎn)生變化，但k參數(shù)的值不是隨著脂肪肝等級的增加而單調增加的，針對超聲零差K 成像評價兒童脂肪肝而言，log10(α)參數(shù)優(yōu)于k參數(shù)。值得注意的是，本研究設計的并行計算法，不僅可用于超聲Nakagami 成像和零差K成像，同樣可應用于加速其他的定量超聲成像算法，如超聲信息熵成像、衰減成像、背散射積分成像等。

但本研究仍存在以下局限性：首先，兒童脂肪肝等級的參考標準采用了HSI，而不是臨床上的“金標準”即肝活檢；其次，超聲背散射統(tǒng)計參數(shù)成像在G0～G2vs.G3 分類即重度脂肪肝檢測方面的性能還需提高。

5 結論

本研究設計了基于并行計算的超聲背散射統(tǒng)計參數(shù)成像方法，提高了成像速度，通過改進了超聲零差K 分布參數(shù)估算的ANN 法，采用特征值的理論值進行估算模型訓練，更具適用性。將改進后的超聲背散射統(tǒng)計參數(shù)成像應用于兒童脂肪肝的評價，相比超聲Nakagami成像m參數(shù)和超聲零差K 成像k參數(shù)，超聲零差K 成像log10(α)參數(shù)均獲得最高的AUC、特異性和準確度。超聲背散射統(tǒng)計參數(shù)成像可用于兒童脂肪肝的定量評價，特別是早期檢測。