痛風(fēng)治療新探索：腸道細(xì)菌的“私人訂制”

■俞泓波 瞿佶 吳弢 （復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院）

據(jù)《2021 中國(guó)高尿酸及痛風(fēng)趨勢(shì)白皮書(shū)》統(tǒng)計(jì)，我國(guó)高尿酸血癥發(fā)病率高達(dá)13.3%，患者數(shù)量超1.7億，其中痛風(fēng)發(fā)病人數(shù)接近1500 萬(wàn)。尿酸是嘌呤代謝的產(chǎn)物，在人體內(nèi)留存過(guò)多會(huì)造成尿酸單鈉晶體的沉積，從而出現(xiàn)關(guān)節(jié)或組織紅腫熱痛樣炎癥反應(yīng)，稱(chēng)之為痛風(fēng)，嚴(yán)重者有致殘風(fēng)險(xiǎn)。痛風(fēng)是糖尿病、高脂血癥、慢性腎臟病等疾病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。2018 年歐洲《高尿酸血癥和高心血管病風(fēng)險(xiǎn)患者診斷和治療專(zhuān)家共識(shí)》中提出，高危心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)患者應(yīng)積極控制血尿酸至300 微摩爾/升以下。

除了遺傳因素外，痛風(fēng)的形成與物質(zhì)提取和排泄通道——腸道有著直接關(guān)系。各式各樣、品種繁多的微生物定居在人體內(nèi)，其中最復(fù)雜的定植環(huán)境就是腸道。一個(gè)成年人的腸道里穩(wěn)定包含了大約1000多種細(xì)菌。這些細(xì)菌數(shù)量龐大且結(jié)構(gòu)復(fù)雜，時(shí)刻參與著人體日常的生理活動(dòng)。隨著“人類(lèi)微生物組計(jì)劃”的啟動(dòng)，越來(lái)越多的研究關(guān)注腸道細(xì)菌群對(duì)痛風(fēng)及血尿酸的影響。腸道菌群與痛風(fēng)進(jìn)展、用藥及療效聯(lián)系密切，在疾病治療、康復(fù)過(guò)程中扮演重要角色，直接影響痛風(fēng)的治療結(jié)果。

龐大的腸道細(xì)菌庫(kù)維持人體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)

人體腸道中共存著大量的微生物，包括細(xì)菌、古菌、真菌、病毒，其中占絕大部分是腸道細(xì)菌。腸道菌群是人體內(nèi)最大的微生物庫(kù)。這些菌群種類(lèi)豐富，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，數(shù)量甚至比正常人體本身細(xì)胞的10 倍還多。腸道細(xì)菌的基因基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)、菌群活動(dòng)情況、分解代謝產(chǎn)物會(huì)隨著主人的年齡及遺傳信息、體內(nèi)生存環(huán)境、膳食營(yíng)養(yǎng)結(jié)構(gòu)等變化而動(dòng)態(tài)變化。

健康時(shí)的腸道細(xì)菌發(fā)揮著人體衛(wèi)士的作用，它們保護(hù)腸道黏膜免受外來(lái)有害病毒細(xì)菌的侵犯，并將飲食轉(zhuǎn)化成利于身體吸收的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，同時(shí)維護(hù)人體免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)。一旦機(jī)體內(nèi)環(huán)境發(fā)生改變，打破了身體內(nèi)在的平衡狀態(tài)，就會(huì)導(dǎo)致腸道菌群在細(xì)菌數(shù)量、菌屬結(jié)構(gòu)、菌群豐度上發(fā)生顯著差異。

痛風(fēng)患者的腸道菌群與健康人不同

現(xiàn)代研究已經(jīng)明確，痛風(fēng)患者的腸道菌群表現(xiàn)與健康人群存在顯著差異。人體腸道內(nèi)最常見(jiàn)的細(xì)菌門(mén)類(lèi)是厚壁菌門(mén)和擬桿菌門(mén)，占整個(gè)菌類(lèi)的90%以上。厚壁菌門(mén)，包括葡萄球菌、腸球菌、李斯特氏菌等，絕大多數(shù)屬于中性菌及有害菌，一旦大量繁殖，會(huì)削弱腸道屏障。另一大類(lèi)是擬桿菌門(mén)，它們?cè)谌梭w腸道內(nèi)輔助消化、代謝營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，多數(shù)對(duì)人體無(wú)害。兩種菌門(mén)存在互相促進(jìn)、相互拮抗的共生關(guān)系，以厚壁菌門(mén)為代表的條件致病菌比例的增加，擬桿菌門(mén)等輔助食物消化、協(xié)助蛋白質(zhì)合成的腸菌數(shù)量就在減少。痛風(fēng)患者有明顯的菌群失調(diào)，表現(xiàn)為腸道菌群的多樣性以及抗炎細(xì)菌比例較健康者明顯偏低，機(jī)會(huì)致病菌增多，總需氧菌增加。同時(shí)高尿酸血癥患者在經(jīng)過(guò)降尿酸藥物治療后，腸菌的比例也會(huì)發(fā)生相應(yīng)變化。

眾所周知，男性痛風(fēng)發(fā)作的比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)女性。不同性別的痛風(fēng)患者的腸道菌群種類(lèi)和比例也不盡相同。這一結(jié)論對(duì)男女在某些疾病易感性的差異化上給出了解釋。

高嘌呤、高果糖飲食習(xí)慣可導(dǎo)致腸道內(nèi)環(huán)境失調(diào)

長(zhǎng)期的飲食習(xí)慣會(huì)影響腸道中億萬(wàn)微生物的結(jié)構(gòu)和活力。當(dāng)人體腸道的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)被打破，腸道細(xì)菌群就會(huì)對(duì)不同環(huán)境出現(xiàn)不同表達(dá)，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間適應(yīng)再進(jìn)入一個(gè)新的穩(wěn)定階段。

2018 年一項(xiàng)發(fā)表在科學(xué)期刊《自然》的研究中發(fā)現(xiàn)，相較遺傳因素而言，飲食和生活方式才是決定人體腸道菌群結(jié)構(gòu)的主要原因。攝入過(guò)多的嘌呤飲食、含果糖飲食均可導(dǎo)致腸道菌群的數(shù)量、結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。高嘌呤、高果糖飲食可導(dǎo)致厚壁菌門(mén)總數(shù)的增加，導(dǎo)致腸道內(nèi)環(huán)境平衡失調(diào)，進(jìn)而誘發(fā)痛風(fēng)。

尿酸經(jīng)腸道排泄減少更易形成痛風(fēng)

腸道細(xì)菌競(jìng)爭(zhēng)性地定植在腸道黏膜表面，形成腸道的天然屏障。它們參與嘌呤的氧化代謝，通過(guò)促進(jìn)嘌呤和尿酸的分解代謝來(lái)維持腸道屏障功能，減少血尿酸水平。腸道細(xì)菌比例失調(diào)會(huì)破壞腸道屏障，導(dǎo)致分解代謝功能異常。

人體內(nèi)尿酸主要有兩個(gè)來(lái)源，分為外源性及內(nèi)源性。外源性包括含嘌呤飲食的攝入；內(nèi)源性則是經(jīng)過(guò)人體新陳代謝分解出的嘌呤類(lèi)化合物，兩者比例接近1∶4。尿酸是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物。健康人每天排出尿酸約500～1000 毫克，其中1/3 經(jīng)過(guò)腸道排出或分解。腸道菌群是腸道尿酸代謝的主要參與者，腸腔內(nèi)皮細(xì)胞把體循環(huán)內(nèi)的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)至腸道，然后由腸道細(xì)菌分解后排出體外。腸道菌群的失調(diào)，腸道屏障的破壞，腸道尿酸代謝的障礙及排出的減少，都會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)積存的尿酸增多，從而導(dǎo)致痛風(fēng)形成。

痛風(fēng)治療新探索

腸道菌群參與維持人體正常的生理功能，不僅在代謝消化、免疫保護(hù)中發(fā)揮作用，也參與病原微生物的拮抗作用。如何發(fā)揮利用腸道菌群有益菌的優(yōu)勢(shì)，較好的平衡人體與微生物之間的關(guān)系，抑制病原菌的生長(zhǎng)，成為人們尋求健康的新途徑。

調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)對(duì)腸道菌群微生態(tài)環(huán)境的意義很大。通過(guò)飲食干預(yù)亦可以使腸道細(xì)菌在較短時(shí)間內(nèi)發(fā)生結(jié)構(gòu)和數(shù)量的改變，一般在10 天后趨于穩(wěn)定，印證了腸道菌群的敏感性和可塑性。

通過(guò)利用腸道菌群的這些特性，研究應(yīng)用于痛風(fēng)病的中藥微生態(tài)調(diào)節(jié)劑，選擇性地調(diào)節(jié)腸道菌群代謝來(lái)實(shí)現(xiàn)降尿酸、抑制炎癥反應(yīng)等作用。腸道菌群作為一種特殊媒介，存在于腸道環(huán)境和中藥之間，能更大程度地刺激藥物的有效代謝轉(zhuǎn)化，加強(qiáng)人體對(duì)中藥中有效成分的充分吸收。實(shí)驗(yàn)證明，部分中草藥單藥或復(fù)方如菊苣、桑抹茶等，經(jīng)口服作用于腸道，通過(guò)腸道菌群介導(dǎo)干預(yù)痛風(fēng)的發(fā)生發(fā)展，有效降低血尿酸水平，有助于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的預(yù)防與治療。

益生菌制劑也是主要選擇之一。益生菌制劑安全、應(yīng)用廣泛，可以調(diào)節(jié)腸道內(nèi)環(huán)境平衡、促進(jìn)腸道健康，并有希望在臨床應(yīng)用于某些代謝相關(guān)性疾病的治療。目前的實(shí)驗(yàn)室研究已經(jīng)表明，一些益生菌復(fù)合制劑如用乳酸桿菌、短乳桿菌、彎曲乳桿菌等，可改善高尿酸血癥患者的腸道屏障功能，起到控制血尿酸水平的作用。對(duì)痛風(fēng)的治療也有良好效果。

另有一種基于腸道菌群的FMT 治療，即糞便菌群移植。通過(guò)將健康人群腸道內(nèi)的腸菌輸送至特定疾病人群腸道內(nèi)的一種治療方式。目的是重建患病人群的腸道菌群，以對(duì)癥治療相關(guān)疾病。該治療方法可以短期內(nèi)使受者糞便微生物的組成發(fā)生變化，也是一種治療痛風(fēng)的新思路。

腸道環(huán)境對(duì)人體各器官功能的正常運(yùn)行都有至關(guān)重要的意義。腸道系統(tǒng)中各菌落的組合結(jié)構(gòu)、辦公模式及活動(dòng)機(jī)制都能夠幫助我們更好地了解人體的健康和疾病狀態(tài)。

不久的將來(lái)，人們通過(guò)對(duì)腸道中不同種屬細(xì)菌的豐度和比例的常態(tài)化檢測(cè)，實(shí)現(xiàn)對(duì)人群更細(xì)化地分類(lèi)，合理運(yùn)用腸道細(xì)菌干預(yù)痛風(fēng)進(jìn)程，并進(jìn)行個(gè)性化預(yù)防、診斷、治療，實(shí)現(xiàn)真正的“私人訂制”。