腦卒中后認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具的范圍綜述

夏得月 王清 蔣園園 史慧玲 陳雁

腦卒中后認(rèn)知障礙（Post-Stroke Cognitive Impairment，PSCI)是腦卒中后患者常見(jiàn)的后遺癥狀[1]，約1/3的腦卒中后患者存在不同程度的認(rèn)知能力損害[2]，PSCI與患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加、殘疾和依賴程度增加、抑郁情緒發(fā)生以及生活質(zhì)量下降密切相關(guān)，給社會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)及照護(hù)負(fù)擔(dān)[3]。PSCI的明確診斷一般在腦卒中事件后3～6個(gè)月，一旦發(fā)生難以逆轉(zhuǎn)。因此，早期識(shí)別、預(yù)防并管理PSCI高危人群至關(guān)重要。穩(wěn)健的PSCI風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具有助于腦卒中后患者的風(fēng)險(xiǎn)分層，為采取針對(duì)性的早期預(yù)防措施提供決策依據(jù)[4]。近年來(lái)，開(kāi)發(fā)、驗(yàn)證及應(yīng)用PSCI風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具的相關(guān)研究迅速增多，然而各研究在適用人群、構(gòu)建方法、驗(yàn)證方法、預(yù)測(cè)因子、預(yù)測(cè)效能及臨床應(yīng)用上存在較大異質(zhì)性。因此，本研究遵循澳大利亞循證衛(wèi)生保健中心(Joanna Briggs Institute，JBI)提出的范圍綜述方法學(xué)框架[5]，對(duì)國(guó)內(nèi)外PSCI風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具的研究現(xiàn)況、研究方法和研究?jī)?nèi)容進(jìn)行描述和總結(jié)，以期為臨床護(hù)理實(shí)踐及未來(lái)研究提供參考。

1 資料和方法

1.1 確定研究問(wèn)題

根據(jù)PIPOST模式確定研究問(wèn)題。①目標(biāo)人群(Population)：≥18歲的腦卒中患者；②干預(yù)措施(Intervention)：腦卒中后患者認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具相關(guān)證據(jù)，包括預(yù)測(cè)工具的開(kāi)發(fā)、驗(yàn)證及應(yīng)用；③應(yīng)用人群(Professional)：臨床醫(yī)護(hù)人員；④結(jié)局(Outcome)：預(yù)測(cè)性能評(píng)價(jià)指標(biāo)，包括ROC曲線下面積（Area Under the Curve，AUC）、敏感度、特異度等；⑤情景(Setting)：神經(jīng)內(nèi)科、隨訪門(mén)診及社區(qū)居家等；⑥證據(jù)類型(Type of evidence)：公開(kāi)發(fā)表的前瞻性或回顧性原始研究。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)確定的研究問(wèn)題界定文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為≥18歲的腦卒中患者；②研究?jī)?nèi)容為開(kāi)發(fā)或驗(yàn)證腦卒中后患者認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具；③研究設(shè)計(jì)為前瞻性或回顧性原始研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非中、 英文文獻(xiàn)；②無(wú)法獲取全文；③未說(shuō)明預(yù)測(cè)工具的內(nèi)容或方法；④重復(fù)發(fā)表；⑤各類型綜述、學(xué)位論文、會(huì)議摘要及研究方案等。

1.3 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Embase、the Cochrane Library、CINAHL、Web of Science，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2022年8月31日。通過(guò)主題詞和自由詞結(jié)合的方式進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，檢索范圍為標(biāo)題、摘要及關(guān)鍵詞等常用字段。正式檢索前，研究團(tuán)隊(duì)先在PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行預(yù)檢索，在對(duì)檢索結(jié)果分析討論后，修正檢索策略，進(jìn)行正式檢索。以中國(guó)知網(wǎng)為例，中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索式為：（SU%=卒中+中風(fēng)+腦血管意外+腦梗死+腦梗塞+腦缺血+腦出血+腦血管疾病+中風(fēng)后）AND（SU%=認(rèn)知障礙+認(rèn)知功能障礙+認(rèn)知功能減退+認(rèn)知能力下降+認(rèn)知損傷）AND（SU%=預(yù)測(cè)+評(píng)估+篩查+識(shí)別）。以PubMed為例，英文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索式：(“stroke”[MeSH Terms]OR“apoplexy*”[Title/Abstract]OR“cerebrovascular accident*”[Title/Abstract]OR“cerebral infarction*”[Title/Abstract]OR“cerebral ischemia*”[Title/Abstract] OR“cerebral hemorrhage*”[Title/Abstract]OR“cerebrovascular disorder*”[Title/Abstract]OR“post-stroke*”[Title/Abstract])AND（“cognitive dysfunction”[MeSH Terms] OR“cognitive impairment*”[Title/Abstract] OR“cognitive deficit*”[Title/Abstract]OR“cognitive decline*”[Title/Abstract])AND(“risk assessment”[MeSH Terms]OR“predict*”[Title/Abstract]OR“prognos*”[Title/Abstract]OR“assess*”[Title/Abstract]OR“identif*”[Title/Abstract] OR“recogni*”[Title/Abstract])。

1.4 文獻(xiàn)篩選及資料提取

由2名經(jīng)循證護(hù)理系統(tǒng)培訓(xùn)的研究人員按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，存在不同意見(jiàn)時(shí)，由2名研究人員討論后，咨詢第3名研究人員進(jìn)行仲裁。2名研究人員獨(dú)立提取文獻(xiàn)資料信息并交叉核對(duì)結(jié)果數(shù)據(jù)，提取信息包括作者、發(fā)表年份、國(guó)家、研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)來(lái)源、研究對(duì)象特征、工具名稱、工具內(nèi)容、工具性能評(píng)價(jià)指標(biāo)等。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索與篩選結(jié)果

初步檢索獲得文獻(xiàn)10277篇，其中中國(guó)知網(wǎng)（n=655）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（n=1172）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（n=244）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（n=74）、PubMed（n=3117）、Embase（n=3636）、The Cochrane Library（n=1103）、CINAHL（n=74）、Web of Science（n=202）。通過(guò)NoteExpress軟件剔除重復(fù)文獻(xiàn)后獲得文獻(xiàn)7393篇，閱讀文題和摘要后排除不相關(guān)文獻(xiàn)7304篇（研究對(duì)象、內(nèi)容、設(shè)計(jì)不符合，重復(fù)文獻(xiàn)或重復(fù)發(fā)表，會(huì)議論文、研究方案、案例報(bào)告、書(shū)籍、個(gè)人觀點(diǎn)及各類型綜述等）；閱讀全文復(fù)篩后排除63篇文獻(xiàn)，主要為研究對(duì)象/內(nèi)容/設(shè)計(jì)不符合（n=41），無(wú)法獲取全文（n=1），未說(shuō)明評(píng)估工具的內(nèi)容或方法(n=1)，會(huì)議論文（n=20），預(yù)測(cè)性能過(guò)低（n=1）。最終納入25篇文獻(xiàn)[6-30]，其中英文18篇，中文7篇。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

納入的25篇文獻(xiàn)發(fā)表于2012年—2022年，來(lái)自7個(gè)國(guó)家，其中中國(guó)14篇[6-13，16-17，19-20，22-23]、新加坡4篇[17，27-28，30]、意大利2篇[14，29]、韓國(guó)2篇[15，26]，英國(guó)[18]、挪威[21]及法國(guó)[24]各1篇。研究對(duì)象多集中在各類型腦卒中患者，尤其是缺血性腦卒中患者。從樣本來(lái)源來(lái)看，單中心研究15項(xiàng)[6-13，16-17，22-23，27-30]，樣本量106～1518例；多中心研究10項(xiàng)[14-15，18-21，24-26]，樣本量120～3408例；從研究設(shè)計(jì)來(lái)看，21項(xiàng)為前瞻性研究[6-9，11-18，21-27，29-30]，3項(xiàng)為回顧性研究[10，19-20]，1項(xiàng)為混合性研究[28]；從預(yù)測(cè)工具來(lái)看，18項(xiàng)研究[6-12，15-21，23-25，28]基于PSCI危險(xiǎn)因素構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型并驗(yàn)證，6項(xiàng)研究[13-14，26-27，29-30]在腦卒中急性期采用神經(jīng)心理評(píng)估工具進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)并驗(yàn)證，1項(xiàng)研究[22]既采用了神經(jīng)心理評(píng)估工具預(yù)測(cè)又構(gòu)建了風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。

2.3 預(yù)測(cè)工具現(xiàn)狀

2.3.1 基于神經(jīng)心理評(píng)估工具的PSCI風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)

7項(xiàng)研究[13-14，22，26-27，29-30]在急性期采用神經(jīng)心理評(píng)估工具對(duì)腦卒中后患者的認(rèn)知功能下降進(jìn)行預(yù)測(cè)并驗(yàn)證，主要包括簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（Mini-mental State Examination，MMSE）[22，30]、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）[13-14，22，27，29-30]和美國(guó)國(guó)立神經(jīng)疾病和卒中研究院-加拿大卒中網(wǎng)5分鐘（NINDS-CSN 5-min）測(cè)驗(yàn)[26-27]。MMSE和MoCA是國(guó)內(nèi)外應(yīng)用最廣泛的整體認(rèn)知評(píng)估量表，總分都是30分，其中MMSE對(duì)癡呆診斷的敏感度和特異度較高，對(duì)輕度認(rèn)知障礙診斷的敏感度較差；MoCA對(duì)輕度認(rèn)知障礙診斷的敏感度和特異度較高，但對(duì)于文盲或受教育程度低的老年人適用性較差；NINDS-CSN 5 min測(cè)驗(yàn)總分12分，可用于伴失語(yǔ)、忽視卒中患者認(rèn)知功能的評(píng)估[1]。神經(jīng)心理評(píng)估工具的使用多集中在腦卒中后2周內(nèi)，以預(yù)測(cè)腦卒中后3～12個(gè)月的PSCI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。NINDS-CSN 5 min用于預(yù)測(cè)3個(gè)月后[26]和1年后[27]PSCI風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，最優(yōu)界值分別為6分和7分，AUC為0.740和0.800，預(yù)測(cè)3～6個(gè)月后發(fā)生PSCI的準(zhǔn)確率一般；MMSE用于預(yù)測(cè)3～6個(gè)月后PSCI時(shí)，最優(yōu)界值為25或27分，AUC為0.809和0.830，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性較高；MoCA預(yù)測(cè)PSCI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，多以21分為界值，預(yù)測(cè)3～6個(gè)月PSCI的AUC集中在0.850～0.902，預(yù)測(cè)1年P(guān)SCI的AUC為0.890，預(yù)測(cè)性能優(yōu)于MMSE和NINDSCSN 5 min。詳見(jiàn)表1。

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2.3.2 基于 PSCI危險(xiǎn)因素的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建及驗(yàn)證

基于PSCI危險(xiǎn)因素的19項(xiàng)研究[6-12，15-25，28]共構(gòu)建了22個(gè)預(yù)測(cè)模型。模型的構(gòu)建方法主要包括2類：①采用回歸分析方法15項(xiàng)[6-12，16-17，19-20，23-25，28]，其中Logistic回歸14項(xiàng)、LASSO回歸1項(xiàng)；②采用機(jī)器學(xué)習(xí)算法4項(xiàng)[15，18，21-22]，其中卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、隨機(jī)森林、支持向量機(jī)和分類回歸決策樹(shù)各1項(xiàng)。模型呈現(xiàn)形式多樣，包括臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分、列線圖、回歸方程、深度學(xué)習(xí)模型等，其中12項(xiàng)研究[6-8，12，16-17，19-20，23-25，28]進(jìn)行了列線圖或風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的可視化呈現(xiàn)，便于臨床醫(yī)護(hù)人員及患者使用。模型的預(yù)測(cè)因子：包含1～7個(gè)變量，涵蓋一般資料、臨床危險(xiǎn)因素、神經(jīng)影像學(xué)信息、神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試、生物標(biāo)志物及其他等多個(gè)方面。22個(gè)模型頻次居前5位的預(yù)測(cè)因子分別是受教育程度（n=9）、年齡（n=9）、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分高（n=6）、白質(zhì)高信號(hào)（WMH）分級(jí)（n=6）、糖尿?。╪=5）。模型的驗(yàn)證包括內(nèi)部驗(yàn)證和外部驗(yàn)證。22個(gè)模型驗(yàn)證中多以內(nèi)部驗(yàn)證為主，7個(gè)模型同時(shí)進(jìn)行了外部驗(yàn)證[15-17，19，25，28]，驗(yàn)證方法主要是10倍交叉驗(yàn)證及Bootstrap重復(fù)抽樣；6個(gè)模型未進(jìn)行內(nèi)外部驗(yàn)證[7，9-12，22]，報(bào)告數(shù)據(jù)為模型構(gòu)建組性能測(cè)試結(jié)果。預(yù)測(cè)模型區(qū)分度評(píng)價(jià)方法：①5項(xiàng)研究[6-8，17，24]報(bào)告了一致性指數(shù)（Concordance Index，C-Index），C-Index在0.793～0.913之間；②18項(xiàng)研究[9-12，15-23，25，28]報(bào)告了AUC，AUC在0.732～0.969之間。預(yù)測(cè)模型的性能評(píng)價(jià)包括區(qū)分度和校準(zhǔn)度2部分，僅2個(gè)模型同時(shí)使用Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)評(píng)估模型的校準(zhǔn)程度[20，24]。詳見(jiàn)表2。

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3 討論

3.1 腦卒中患者認(rèn)知障礙早期預(yù)警值得關(guān)注

我國(guó)是腦卒中終身風(fēng)險(xiǎn)最高和疾病負(fù)擔(dān)最重的國(guó)家，在既往的臨床實(shí)踐中，醫(yī)患雙方仍多側(cè)重于肢體功能障礙的治療，較少關(guān)注認(rèn)知障礙，因此PSCI又被稱為“被忽視的腦卒中后果”[31-32]。研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中事件可使認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加5～8倍[33]，腦卒中后患者3～6個(gè)月認(rèn)知障礙的發(fā)生率為31.4%～65.3%，且由于納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、失訪人群以及認(rèn)知評(píng)估量表適用性不同導(dǎo)致的偏倚，實(shí)際發(fā)生率遠(yuǎn)高于當(dāng)前研究報(bào)道的PSCI發(fā)生率[34-36]。與認(rèn)知功能正常的患者相比，PSCI患者的死亡率明顯高于無(wú)認(rèn)知障礙患者，如腦卒中后癡呆患者的5年生存率僅為39%，而同齡無(wú)癡呆的腦卒中患者生存率為75%[37]。除此以外，較無(wú)認(rèn)知障礙患者，PSCI顯著提高患者的致殘率、生活依賴程度，使患者容易產(chǎn)生焦慮、抑郁情緒，降低患者的生活質(zhì)量和日常生活能力，家庭與社會(huì)疾病負(fù)擔(dān)增加，患者回歸腦卒中前生活工作艱難[28]。

在明確PSCI診斷前，PSCI病程具有波動(dòng)性，認(rèn)知功能下降是可逆轉(zhuǎn)的暫時(shí)狀態(tài)[38]。雖然患者在腦卒中發(fā)生后，會(huì)短時(shí)間內(nèi)會(huì)出現(xiàn)急性的認(rèn)識(shí)功能下降，但隨后的幾周時(shí)間內(nèi)，由于血管再通、再灌注及腦組織的可塑性等原因，患者的認(rèn)知功能可能會(huì)有所恢復(fù)[39]。因此，早期識(shí)別PSCI高危人群并實(shí)施預(yù)防干預(yù)，可有效降低PSCI的發(fā)生率，對(duì)提高患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間，減輕疾病負(fù)擔(dān)具有重要意義。

3.2 PSCI風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具仍處于發(fā)展階段，有待臨床進(jìn)一步驗(yàn)證及完善

目前，PSCI風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具主要包括在腦卒中急性期采用神經(jīng)心理測(cè)評(píng)工具的評(píng)估和基于PSCI危險(xiǎn)因素建立預(yù)測(cè)模型。在急性期的神經(jīng)心理評(píng)估僅需要5～10 min，耗時(shí)較短，簡(jiǎn)單易行，但測(cè)試結(jié)果可因評(píng)估者的主觀性而產(chǎn)生較大誤差，預(yù)測(cè)性能總體欠佳，難以實(shí)現(xiàn)高危人群的精準(zhǔn)識(shí)別[40]。其中，被證實(shí)具有較好的區(qū)分度的MoCA量表[22，30]，AUC值僅為0.821～0.902，且對(duì)文盲或受教育程度低的老年人適用性較差[37，41]，準(zhǔn)確性及適用性有待進(jìn)一步提高。

基于危險(xiǎn)因素的預(yù)測(cè)工具能夠篩選關(guān)鍵預(yù)測(cè)因子，為高危人群的早期識(shí)別提供精準(zhǔn)靶點(diǎn)。然而，現(xiàn)階段研究報(bào)告的關(guān)鍵預(yù)測(cè)因子差異性較大，臨床應(yīng)用可操作性及科學(xué)性有待進(jìn)一步驗(yàn)證。具體表現(xiàn)為：依賴于腦白質(zhì)高信號(hào)分級(jí)、皮質(zhì)厚度等?？菩詷O強(qiáng)的神經(jīng)影像學(xué)數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)的獲取及識(shí)別存在困難[20]；或涉及尿酸、高敏C反應(yīng)蛋白等仍缺乏有力證據(jù)支持其預(yù)測(cè)性能的生物標(biāo)志物[1]，科學(xué)性仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證；或缺乏對(duì)認(rèn)知能力下降具有先兆作用的精神行為癥狀考量[42]，存在高危人群遺漏風(fēng)險(xiǎn)。此外，從整合的報(bào)告中可知，現(xiàn)階段PSCI預(yù)測(cè)模型的重心多集中在模型的開(kāi)發(fā)上，較少應(yīng)用于臨床，模型評(píng)價(jià)與驗(yàn)證存在一定程度的缺失及滯后，外推性及泛化性能較差，有待臨床實(shí)踐的進(jìn)一步驗(yàn)證及完善。

3.3 對(duì)未來(lái)研究和實(shí)踐的啟示

現(xiàn)階段PSCI風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具相關(guān)研究已取得初步成效，未來(lái)PSCI風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)研究可從以下兩個(gè)方面深入探究。一方面，挖掘PSCI早期科學(xué)、可用的關(guān)鍵預(yù)測(cè)因子，結(jié)合醫(yī)療信息系統(tǒng)構(gòu)建臨床簡(jiǎn)單、實(shí)用的預(yù)測(cè)工具，保證早期預(yù)警的精準(zhǔn)性及持續(xù)性。另一方面，加強(qiáng)預(yù)測(cè)工具研究的科學(xué)性與規(guī)范性，在工具的構(gòu)建及驗(yàn)證時(shí)應(yīng)注意：①開(kāi)展多中心、大樣本研究，減少選擇偏倚；②結(jié)合臨床實(shí)際，綜合統(tǒng)計(jì)學(xué)和非統(tǒng)計(jì)學(xué)方法篩選預(yù)測(cè)因子，如在文獻(xiàn)研究的基礎(chǔ)上結(jié)合專家意見(jiàn)篩選臨床易獲取的預(yù)測(cè)因子，以提升工具的應(yīng)用性；③豐富預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建方法，如支持向量機(jī)、隨機(jī)森林決策樹(shù)等；④完善預(yù)測(cè)工具的評(píng)價(jià)與驗(yàn)證，從區(qū)分度、校準(zhǔn)度等多維度評(píng)價(jià)模型的預(yù)測(cè)性能，同時(shí)重視模型的驗(yàn)證，充分考察工具的可重復(fù)性以及外推性。

4 小結(jié)

本研究通過(guò)范圍綜述系統(tǒng)梳理了PSCI預(yù)測(cè)工具研究設(shè)計(jì)、預(yù)測(cè)因子、模型構(gòu)建、評(píng)價(jià)驗(yàn)證等多維度特征，為后續(xù)研究的進(jìn)一步開(kāi)展提出了具體的建議?？傮w來(lái)看，PSCI發(fā)生率高、疾病負(fù)擔(dān)較重，早期預(yù)警值得關(guān)注；現(xiàn)有風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具由于準(zhǔn)確性、適用性、應(yīng)用性、科學(xué)性及外推性能等方面的局限，其臨床應(yīng)用仍有待進(jìn)一步完善及驗(yàn)證。未來(lái)研究可結(jié)合醫(yī)療信息系統(tǒng)，挖掘早期關(guān)鍵預(yù)測(cè)因子；同時(shí)加強(qiáng)研究設(shè)計(jì)及模型驗(yàn)證等方面的科學(xué)性與規(guī)范性，構(gòu)建簡(jiǎn)單、實(shí)用、科學(xué)、高效的臨床預(yù)測(cè)工具。