口腔黏膜合并皮膚尋常型天皰瘡1 例報(bào)告

劉瑞，潘建，劉傳霞

天皰瘡是一類較為嚴(yán)重的慢性自身免疫性疾病，主要的發(fā)病機(jī)制是橋粒芯糖蛋白（Dsg1 或Dsg3）成為自身免疫靶抗原，使上皮細(xì)胞間的黏附連接喪失，導(dǎo)致棘層松解，上皮內(nèi)皰形成。其分為尋常型天皰瘡（PV）、黏膜類天皰瘡及其他類型的天皰瘡。PV為常見類型，口腔黏膜常為其始發(fā)或獨(dú)發(fā)部位。本文擬報(bào)告1 例口腔黏膜合并皮膚病變的病例，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，來分析PV 臨床診療措施，報(bào)道如下。

1 病例

患者男，58 歲，以“雙側(cè)頰部持續(xù)性潰瘍5 個(gè)月余，加重2 個(gè)月”就診于浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬口腔醫(yī)院口腔黏膜科，發(fā)病前曾就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，予消炎治療，癥狀無明顯改善。訴頭部皮膚外傷后6 個(gè)月，創(chuàng)口至今未完全愈合；前胸部及上臂皮膚5 個(gè)月前出現(xiàn)“紅疹”至今未好轉(zhuǎn)，否認(rèn)既往史、過敏史及系統(tǒng)性疾病家族史，個(gè)人有吸煙飲酒史。

臨床檢查：雙頰部黏膜、上下頜前庭溝、舌尖、舌腹部及口底黏膜見多處散在糜爛面，殘留皰壁，尼氏征（±），探針試驗(yàn)（+），口腔衛(wèi)生差，牙結(jié)石III 度，下頜34、35、43、44、45 牙頸部缺損；手臂及前胸部皮膚見散在大小直徑約2 mm 類圓形糜爛面，部分結(jié)痂及殘留皰壁；頭部皮膚原外傷處有一4 cm×3 cm 痂皮，周圍皮膚稍紅，見圖1。

圖1 患者治療前臨床檢查

輔助檢查：（1）血清學(xué)檢查示Dsg1 抗體99U/ml，Dsg3 抗體285 U/ml，大皰性類天皰瘡抗原（BP180）抗體3 U/ml，BP230 抗體2 U/ml。（2）血常規(guī)、肝腎功能及電解質(zhì)未見異常，人類免疫缺陷病毒（HIV）、丙型肝炎病毒（HCV）、梅毒及乙型肝炎病毒均陰性。組織病理學(xué)檢查：HE 染色顯示黏膜表面不全角化，棘層松解，上皮內(nèi)皰形成，結(jié)締組織乳頭絨毛狀改變，局部上皮糜爛，纖維素滲出，固有層淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞散在浸潤(rùn)，見圖2。直接免疫熒光檢查：上皮棘層細(xì)胞IgA（+），IgG（+），C3（+），IgM（—），纖維蛋白原（—）；基底膜IgA（—），IgG（—），C3（—），IgM（—），纖維蛋白原（—）。臨床診斷為PV。

圖2 組織病理學(xué)檢查（HE 染色，×40）

治療方案：（1）全身藥物治療。予口服醋酸潑尼松片40 mg/次，1 次/晨（逐漸減量）；口服沙利度胺片100 mg/次，1 次/下午；口服復(fù)合維生素B 片，2 片/次，3 次/d；口服氯化鉀緩釋片，1 g/次，2 次/d ；使用鈣劑、胃黏膜保護(hù)劑。（2）局部藥物治療。予復(fù)方硼砂溶液及地塞米松注射液稀釋含漱。（3）囑患者高蛋白、低糖、低鹽、低脂飲食，定期復(fù)查血常規(guī)、血糖、肝腎功能、電解質(zhì)及大小便常規(guī)。

預(yù)后及隨訪：患者服藥2周后復(fù)診，口腔黏膜、上臂及頭部皮膚病損均有好轉(zhuǎn)跡象，未見新發(fā)病損，患者自訴血壓升高，平均160/100mmHg（1mmHg≈0.133kPa），將醋酸潑尼松減為35 mg/次，晨起頓服2 周。2 周后第3 次復(fù)診（圖3），口腔舌尖腹部見點(diǎn)狀糜爛面，左側(cè)翼下頜皺襞處見直徑2 mm 糜爛面，余口腔黏膜未見糜爛面，頭部皮膚外傷處糜爛已完全愈合，上臂皮膚病損處愈合，見色素沉著，平均血壓140/90 mmHg，將醋酸潑尼松減為30 mg/次，晨起頓服2 周。如病情無加重，醋酸潑尼松25 mg/次，晨起頓服2 周，擬4 周后復(fù)診，矚病情加重時(shí)復(fù)診，同時(shí)微信聯(lián)系，以隨時(shí)了解患者病情變化。

圖3 治療4 周后臨床檢查

2 討論

根據(jù)2020 年中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)皮膚科分會(huì)和2014 年日本天皰瘡治療指南推薦的天皰瘡診斷標(biāo)準(zhǔn)[1-2]，結(jié)合本病例患者的病史、臨床檢查、組織病理及免疫熒光檢查，診斷較為明確，即為PV。本例患者就診前頭部外傷，歷時(shí)6 個(gè)月未愈，初診時(shí)懷疑為PV 導(dǎo)致的外傷創(chuàng)口遷延不愈?；颊呖谇火つげp發(fā)病初期，胸部及上肢出現(xiàn)水皰，因無其他不適且不影響日常生活，并未就診進(jìn)行診療。文獻(xiàn)研究表明[3]，口腔黏膜常為PV的始發(fā)或獨(dú)發(fā)部位，提示口腔科醫(yī)生應(yīng)熟練掌握大皰類疾病的診療流程，面對(duì)可疑病例時(shí)能夠正確及時(shí)的做出應(yīng)對(duì)，必要時(shí)需請(qǐng)皮膚科聯(lián)合診治。

目前公認(rèn)的PV 發(fā)病機(jī)制為自身免疫學(xué)說。文獻(xiàn)研究表明[4]，黏膜主導(dǎo)型的PV 患者幾乎都有抗Dsg3 抗體，而黏膜皮膚主導(dǎo)型的PV 同時(shí)具有抗Dsg3 和抗Dsg1 抗體，本例患者血清學(xué)檢查顯示Dsg1 和Dsg3 均升高，提示患者為黏膜皮膚主導(dǎo)型的PV。研究表明[5]，抗Dsg1 抗體和抗Dsg3 抗體濃度與天皰瘡的臨床活動(dòng)性有關(guān)，提示PV 的治療和藥物維持階段對(duì)抗體水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)，更有利于患者的疾病管理。Sinha 等[6]提出的“超級(jí)補(bǔ)償假說”認(rèn)為還有其他因素，如膽堿能受體、線粒體蛋白、非橋粒芯蛋白等也在PV 的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用，但是目前仍沒有足夠的研究證明這種機(jī)制的存在。

PV治療包括全身治療及局部治療，全身治療常用藥物包括糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑、羥基氯喹及沙利度胺等。系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素仍被認(rèn)為是普通型PV 患者的一線治療藥物[1]。本例患者確診后按照“早期應(yīng)用，足量控制，合理減量，適量維持”的治療原則，早期予40 mg 醋酸潑尼松，后續(xù)復(fù)診及治療過程中原皮膚黏膜病損逐漸愈合，未見新發(fā)病損，逐漸減量。長(zhǎng)期大劑量使用糖皮質(zhì)激素會(huì)產(chǎn)生各種不良反應(yīng)，該例患者在首次服用40 mg 潑尼松2周后復(fù)診時(shí)告知有血壓升高癥狀，即開始減量，在隨后的復(fù)診中，2 周作為一個(gè)減量周期，患者在此過程中病情未見反復(fù)，血壓也逐漸恢復(fù)至正常水平。

2018 年國(guó)際專家組天皰瘡診斷和治療指南[7]建議靜脈注射CD20 單抗聯(lián)合糖皮質(zhì)激素作為中度至重度天皰瘡的一線治療選擇，并將免疫抑制劑、靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）、免疫吸附劑等藥物聯(lián)合糖皮質(zhì)激素作為治療PV 的二線用藥。研究表明[7]，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合利妥昔單抗治療比單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素有更少的并發(fā)癥。利妥昔單抗使用過程中會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重并發(fā)癥，如敗血癥和肺孢子菌肺炎等[8]，新型冠狀病毒疫情發(fā)生后，利用利妥昔單抗治療的PV 患者是否面臨更高的感染風(fēng)險(xiǎn)[9]，也是目前學(xué)者面臨的難題。

綜上所述，結(jié)合病史、臨床檢查、病理組織檢查及免疫熒光檢查，能對(duì)PV 做出明確診斷，系統(tǒng)性使用糖皮質(zhì)激素仍是治療PV 的一線藥物。如何通過糖皮質(zhì)激素聯(lián)合用藥減少長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的并發(fā)癥，并為糖皮質(zhì)激素禁忌證患者提供更好的治療，仍需要臨床醫(yī)生進(jìn)一步的研究和探索。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突