氨甲環(huán)酸在難治性常染色體顯性多囊腎病并發(fā)肉眼血尿的療效分析

周美央，黃昊樂(lè)，周參新

常染色體顯性多囊腎病（ADPKD）是人類(lèi)最常見(jiàn)的單基因遺傳性腎臟疾病，發(fā)病率為1/1 000 ～1/400。其主要病理特征為雙腎出現(xiàn)無(wú)數(shù)大小不等的液性囊泡，囊腫進(jìn)行性長(zhǎng)大，破壞腎臟的正常結(jié)構(gòu)和功能，最終導(dǎo)致終末期腎衰竭[1-2]。囊腫增大會(huì)導(dǎo)致多種并發(fā)癥，包括囊腫出血、囊腫感染、腎結(jié)石等。目前臨床上尚無(wú)有效的病因治療措施，均以減少和控制并發(fā)癥為主[2]。ADPKD 伴出血是較常見(jiàn)的并發(fā)癥，大部分患者表現(xiàn)為肉眼血尿，少數(shù)表現(xiàn)為腹痛、囊腫內(nèi)出血，一般可通過(guò)臥床休息、用止血藥物等治愈，持續(xù)1 周以上肉眼血尿不能緩解考慮為難治性ADPKD 出血。本研究回顧分析寧波大學(xué)附屬人民醫(yī)院腎內(nèi)科2017 年1 月至2022 年7 月收治住院的難治性ADPKD 出血患者臨床資料，觀察氨甲環(huán)酸在難治性ADPKD 出血中的療效，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性選取2017 年1 月至2022 年7 月在寧波大學(xué)附屬人民醫(yī)院腎內(nèi)科收治的難治性ADPKD 出血患者370 例，其中20 例使用蛇毒血凝酶針聯(lián)合氨甲環(huán)酸針治療的為陽(yáng)性治療組；另選同期收治的與此組患者年齡、血紅蛋白（Hb）、血肌酐（Scr）水平匹配的使用蛇毒血凝酶針聯(lián)合酚磺乙胺針止血治療的20 例患者為陰性對(duì)照組。所有患者院外肉眼血尿持續(xù)時(shí)間＞7 d。排除血液透析患者，心臟瓣膜置換術(shù)后、冠脈支架植入術(shù)后、深靜脈血栓等需長(zhǎng)期服用抗凝藥物患者，以及存在泌尿系腫瘤患者。本研究經(jīng)寧波大學(xué)附屬人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 兩組患者均絕對(duì)臥床休息，對(duì)貧血患者使用促紅細(xì)胞生成素補(bǔ)充，使用量在（1 ～1.8）萬(wàn)U/周；對(duì)合并感染者使用敏感抗生素，沒(méi)有藥敏結(jié)果前選用水溶性抗生素聯(lián)合脂溶性抗生素，包括頭孢菌素類(lèi)（二代及三代）、喹諾酮類(lèi)、甲硝唑等。在止血治療上：陰性對(duì)照組給予蛇毒血凝酶針1 KU肌肉注射或靜脈注射，2 次/d；酚磺乙胺1 000 mg 靜脈滴注，2次/d。陽(yáng)性治療組給予蛇毒血凝酶針1 KU 肌肉注射或靜脈注射，2 次/d。靜脈加用氨甲環(huán)酸，氨甲環(huán)酸注射液使用劑量根據(jù)腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）確定：GFR 41 ～60 ml/min：10 mg/kg，2 次/d；21 ～40 ml/min：10mg/kg，1 次/d；小于10ml/min：5mg/kg，1 次/d。一般以0.5 g 靜脈滴注，1 ～2 次/d。

1.3 觀察指標(biāo) 收集患者院外肉眼血尿持續(xù)天數(shù)、年齡、性別、血壓、血白細(xì)胞（WBC）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、尿白細(xì)胞（Uwbc），治療前后Hb、血小板（PLT）、尿紅細(xì)胞（Urbc）、Scr、凝血酶原時(shí)間（PT）、部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、D 二聚體（D-D）、纖維蛋白原（FIB）、纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP），止血時(shí)間等指標(biāo)。根據(jù)CKD-EPI 公式計(jì)算估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用檢驗(yàn)。P ＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基礎(chǔ)資料比較 兩組年齡，性別，血壓，血尿持續(xù)天數(shù)，Hb、WBC、CRP、PLT、Urbc、Uwbc、Scr、FIB、FDP、PT、APTT、D-D及eGFR等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05），見(jiàn)表1 ～2。

表1 兩組基礎(chǔ)資料比較

2.2 兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室結(jié)果比較 陽(yáng)性治療組止血時(shí)間明顯短于陰性組[（4.1±1.5）d vs（8.1±3.5）d，t=4.50，P ＜0.05 ]。兩組患者治療前后Scr、eGFR、Hb、PLT、PT、APTT、FIB 均穩(wěn)定，陽(yáng)性治療組治療后D-D、FDP 低于陰性治療組及治療前（均P ＜0.05），兩組Urbc 均低于治療前（均P ＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.3 合并癥及不良事件 陰性治療組合并發(fā)熱12例，應(yīng)用抗生素16 例，輸血7 例，轉(zhuǎn)手術(shù)行患側(cè)腎切除1 例，轉(zhuǎn)介入行患側(cè)節(jié)段性腎動(dòng)脈栓塞2 例。陽(yáng)性治療組合并發(fā)熱13 例，應(yīng)用抗生素17 例，輸血4例，排尿困難2 例，轉(zhuǎn)手術(shù)1 例。

3 討論

外傷、腎結(jié)石、腎臟腫瘤、囊腫感染等均可導(dǎo)致肉眼血尿。在ADPKD 患者中，囊腫上皮細(xì)胞產(chǎn)生大的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子會(huì)促進(jìn)血管發(fā)生并導(dǎo)致囊腫內(nèi)出血，囊腫與集合系統(tǒng)相通后則出現(xiàn)肉眼血尿[2-3]。機(jī)體對(duì)出血的反應(yīng)表現(xiàn)為凝血系統(tǒng)激活，促使凝血酶形成，凝血酶作用于FIB，生成纖維蛋白，形成血栓達(dá)到止血的目的。在凝血系統(tǒng)激活過(guò)程中纖溶系統(tǒng)同時(shí)被激活，使纖維蛋白降解。持續(xù)的囊腫出血刺激繼發(fā)纖溶亢進(jìn)，導(dǎo)致出血進(jìn)一步加重，形成惡性循環(huán)[4]。

目前在針對(duì)多囊腎出血的內(nèi)科治療上，主要包括蛇毒血凝酶注射液、酚磺乙胺注射液、維生素K針及垂體后葉素針等，而垂體后葉素針因副作用大，已不建議使用[2]。國(guó)外有報(bào)道氨甲環(huán)酸用于ADPKD 出血的治療，但病例數(shù)較少[5]。國(guó)內(nèi)對(duì)抗纖溶藥物（氨甲環(huán)酸注射液）用于ADPKD 出血的治療鮮有報(bào)道。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，陽(yáng)性治療組在止血時(shí)間上明顯短于對(duì)照組（P ＜0.05），F(xiàn)DP 治療后顯著下降（P＜0.05），這提示加用氨甲環(huán)酸治療后，能有效抑制纖溶亢進(jìn)，減少FIB 的消耗和降解。

有研究認(rèn)為使用氨甲環(huán)酸后血栓事件發(fā)生率增加[6-7]，但是有另外多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究表明，未能確定使用氨甲環(huán)酸后血栓風(fēng)險(xiǎn)增加[8-9]。同時(shí)有薈萃分析表明，使用氨甲環(huán)酸不會(huì)增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)[10]。本研究中未發(fā)生血管栓塞事件，另外臨床上通常會(huì)擔(dān)心使用氨甲環(huán)酸后導(dǎo)致輸尿管血塊堵塞，如出現(xiàn)上述并發(fā)癥，可通過(guò)留置輸尿管雙J 管改善[3]，并不會(huì)影響患者的腎功能。有研究報(bào)道使用氨甲環(huán)酸后導(dǎo)致急性腎皮質(zhì)壞死，但該研究中氨甲環(huán)酸用量均較大，達(dá)3 g/d 靜脈應(yīng)用，連用數(shù)天后出現(xiàn)急性腎功能不全[11]。本研究根據(jù)GFR 計(jì)算給藥量，使用過(guò)程中Scr平穩(wěn)，少數(shù)慢性腎臟病5 期患者出現(xiàn)惡心嘔吐的癥狀，也不能排除血尿素氮、Scr 等毒素高所致消化道癥狀，予對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，不影響藥物使用。少數(shù)患者改善貧血、糾正腎前容量不足等因素后Scr 能有所下降，與文獻(xiàn)[12]報(bào)道一致。

綜上所述，對(duì)ADPKD 出血，尤其是難治性ADPKD 出血，止血治療上應(yīng)常規(guī)加用抗纖溶藥物，對(duì)CKD 患者的不同分期，均安全有效。ADPKD 出血患者應(yīng)及時(shí)止血，減少炎癥反應(yīng)，減少輸血次數(shù)，避免通過(guò)腎切除或腎動(dòng)脈栓塞，盡量保護(hù)殘腎功能，從而改善患者生活質(zhì)量。

利益沖突 所有作者聲明無(wú)利益沖突