宮頸薄層液基細(xì)胞學(xué)檢測(cè)與人乳頭瘤病毒診斷早期宮頸癌病變的一致性及二者聯(lián)合診斷準(zhǔn)確率的影響因素分析

徐玲超，項(xiàng)艷，陳吉琴，張向東

宮頸癌為女性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤[1]，其發(fā)病率在女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中高居榜首。近年來，宮頸癌的發(fā)病年齡在逐漸降低[2]，對(duì)女性健康造成嚴(yán)重威脅。持續(xù)感染人乳頭瘤病毒（HPV）為目前宮頸癌的重要病因[3]，所以臨床經(jīng)過檢測(cè)HPV 來進(jìn)行宮頸癌的診斷，HPV檢測(cè)的靈敏度較高，但特異度較低，單獨(dú)使用時(shí)易發(fā)生假陽性。近些年，薄層液基細(xì)胞學(xué)檢測(cè)（TCT）因具有可重復(fù)性及非創(chuàng)傷性也被逐漸應(yīng)用于宮頸癌的診斷，但其容易發(fā)生漏診。有研究發(fā)現(xiàn)TCT 聯(lián)合HPV 檢測(cè)在宮頸癌前病變和宮頸癌的篩查中較單獨(dú)檢測(cè)價(jià)值更大[4]。本文采用TCT聯(lián)合HPV檢測(cè)，分析其在早期宮頸癌病變中的診斷價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2020 年3 月至2022 年3 月于麗水市婦幼保健院行宮頸癌篩查的700 名婦女為研究對(duì)象，并納入訓(xùn)練集。根據(jù)二者聯(lián)合檢查診斷結(jié)果是否與組織病理學(xué)檢查相符分為診斷相符組（624 名）和診斷不符組（76 名）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）有性生活史；（2）未處于月經(jīng)期；（3）無放化療史；（4）無宮頸癌及癌前病變病史；（5）子宮完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近1 個(gè)月內(nèi)進(jìn)行過相關(guān)治療；（2）伴隨其他惡性腫瘤；（3）合并免疫功能缺陷；（4）伴隨傳染性疾?。唬?）妊娠期或哺乳期婦女。按照相同標(biāo)準(zhǔn)選取同期在本院行宮頸癌篩查的80 名婦女作為驗(yàn)證集。所有患者均了解本研究，并簽署知情同意書，本研究經(jīng)麗水市婦幼保健院倫理委員會(huì)審批通過。

1.2 檢查方法 組織病理活檢：通過陰道鏡輔助行宮頸管搔刮術(shù)刮取可疑部位，標(biāo)本使用中性甲醛（10%）進(jìn)行固定后活檢。TCT 檢查：采用TCT 專用毛刷在宮頸口、宮頸管內(nèi)進(jìn)行脫落細(xì)胞采集，在含有細(xì)胞保存液的TCT專用取樣瓶中漂洗標(biāo)本，并搖勻。采用全自動(dòng)細(xì)胞制片機(jī)進(jìn)行制片，將上皮覆蓋率≥10%的涂片巴氏染色后鏡檢。HPV 檢查：采用HPV 專用毛刷于宮頸口1 cm 左右處逆時(shí)針旋轉(zhuǎn)4～5 圈，采集宮頸口細(xì)胞，采集完成后保存于HPV專用取樣瓶中，使用博暉生物芯片方法檢測(cè)HPV DNA。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄TCT、HPV 及二者聯(lián)合檢查的結(jié)果、組織病理學(xué)活檢結(jié)果、TCT、HPV檢查的一致性、TCT、HPV及二者聯(lián)合的診斷效能（靈敏度、特異度、準(zhǔn)確率）；收集年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、居住地、受教育程度、婚姻狀態(tài)、初次性生活年齡、妊娠次數(shù)、臨床表現(xiàn)、月經(jīng)情況、柱狀上皮異位、宮頸治療史、宮頸肥大、宮頸贅生物、陰道微生態(tài)、宮頸病變面積和累及腺體情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t 檢驗(yàn)；多因素分析采用Logistic 回歸分析，并構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)模型，通過受試者工作特征（ROC）曲線、校準(zhǔn)曲線、臨床決策曲線對(duì)模型的區(qū)分度、準(zhǔn)確性和有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)。P ＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 TCT、HPV 及二者聯(lián)合檢查結(jié)果 700 名受試者中TCT 檢查陽性率為73.29%（513/700），陰性率為 26.71%（187/700），其中誤診率為 10.00%（70/700），漏診率為16.71%（117/700）；HPV 檢查陽性率為 75.00%（525/700），陰性率為 25.00%（175/700），其中誤診率為8.43%（59/700），漏診率為13.29%（93/700）；二者聯(lián)合檢查陽性率為89.29%（625/700），陰性率為10.71%（75/700），其中誤診率為10.00%（70/700），漏診率為0.71%（5/700）。HPV檢查陽性率略高于TCT 檢查，誤診率、漏診率、陰性率稍低于 TCT 檢查，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（≤3.277，均P ＞0.05），兩種檢查方法一致性較高；二者聯(lián)合檢查陽性率明顯高于TCT檢查及HPV檢查，陰性率、誤診率、漏診率均低于TCT 檢查及HPV檢查，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（≥63.214，均P＜0.05），見表1。

表1 TCT、HPV 及二者聯(lián)合檢查結(jié)果名（%）

2.2 診斷效能分析 二者聯(lián)合診斷與TCT 及HPV單項(xiàng)檢查的靈敏度及準(zhǔn)確率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＜0.05），二者聯(lián)合診斷的靈敏度及準(zhǔn)確率均高于TCT 及HPV 單項(xiàng)檢查（均P ＜0.05），見表2。

表2 TCT、HPV 及二者聯(lián)合診斷早期宮頸癌病變的效能 名（%）

2.3 二者聯(lián)合診斷相符與診斷不符患者臨床資料比較 兩組年齡、妊娠次數(shù)、臨床表現(xiàn)、宮頸治療史、宮頸病變面積差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＜0.05），見表3。

表3 二者聯(lián)合診斷相符與診斷不符患者臨床資料比較名（%）

2.4 多因素Logistic回歸分析 年齡＜35 歲、妊娠次數(shù)＜3次、臨床表現(xiàn)、既往治療史、病變面積＜50%是影響診斷準(zhǔn)確率的獨(dú)立因素（P ＜0.05），見表4。

表4 多因素Logistic 回歸分析

2.5 構(gòu)建模型 將上述影響早期宮頸癌病變患者聯(lián)合診斷準(zhǔn)確率的因素納入，采用R 軟件構(gòu)建預(yù)測(cè)患者診斷準(zhǔn)確率的列線圖模型，見圖1。

圖1 列線圖模型

2.6 模型的驗(yàn)證

2.6.1 模型的區(qū)分度評(píng)價(jià) 訓(xùn)練集與驗(yàn)證集的ROC曲線下面積是0.864（95%CI：0.812 ～0.975，P ＜0.05）和0.872（95%CI：0.799 ～0.963，P＜0.05），靈敏度分別為 89.76%和 88.64%，特異度分別為87.63%和85.49%，區(qū)分度較好。

2.6.2 模型的校準(zhǔn)度評(píng)價(jià) 訓(xùn)練集和驗(yàn)證集模型的預(yù)測(cè)值和實(shí)際觀測(cè)值擬合度良好，有較好的一致性，準(zhǔn)確性較好，見圖2。

圖2 列線圖預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確性評(píng)價(jià)

2.6.3 模型的準(zhǔn)確性評(píng)價(jià) 訓(xùn)練集和驗(yàn)證集模型均具有明顯的正向凈收益，具有良好的臨床實(shí)用性，見圖3。

圖3 列線圖預(yù)測(cè)模型的有效性評(píng)價(jià)

3 討論

宮頸癌為最常見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，通常發(fā)生在子宮頸部位。有研究發(fā)現(xiàn)，高危型HPV 持續(xù)感染與宮頸癌的發(fā)生有十分密切的關(guān)系，近些年宮頸癌的發(fā)病年齡在逐漸降低，對(duì)女性的身心健康造成嚴(yán)重威脅[5]。臨床研究顯示，宮頸病變轉(zhuǎn)化為宮頸癌的進(jìn)展時(shí)間一般較慢，大概需10 年左右[6]，如果能及時(shí)確診并治療，患者的5 年生存率約有90%。所以需要及時(shí)篩查，及時(shí)診斷，從而改善宮頸癌患者的預(yù)后。由于宮頸癌沒有特異性臨床表現(xiàn)，臨床癥狀與陰道感染、月經(jīng)異常等十分相像，所以漏診率較高，需要尋找有效可靠的診斷方式來進(jìn)行宮頸癌篩查。

HPV感染是宮頸癌患病的重要病因，HPV檢測(cè)宮頸癌的敏感性較高[7]，但是特異性較低，也能夠檢出癌前病變[8]。TCT 檢查可以對(duì)脫落細(xì)胞進(jìn)行鑒別診斷[9]，能夠?qū)γ撀浼?xì)胞的形態(tài)以及結(jié)構(gòu)進(jìn)行固定和分析，對(duì)細(xì)胞學(xué)改變進(jìn)行判斷，從而對(duì)宮頸細(xì)胞進(jìn)行分類。TCT 檢查的準(zhǔn)確率高于傳統(tǒng)的宮頸刮片巴氏染色，但宮頸不同部位的病變程度可能不同，因此取樣位置的不同也會(huì)影響TCT 檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，HPV檢查陽性率略高于TCT檢查，漏診率、陰性率、誤診率略低于TCT 檢查，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），兩種檢查方法一致性較高；二者聯(lián)合檢查陽性率高于TCT 檢查及HPV 檢查，陰性率、誤診率、漏診率均低于TCT 檢查及HPV 檢查（均P ＜0.05）。

本研究結(jié)果顯示年齡＜35 歲、妊娠次數(shù)＜3 次、臨床表現(xiàn)、既往治療史、病變面積＜50%是影響二者聯(lián)合診斷準(zhǔn)確率的獨(dú)立因素（均P ＜0.05）。較年輕的女性在早期宮頸癌病變的診斷中更容易出現(xiàn)準(zhǔn)確率低的原因可能是因?yàn)樵谳^年輕的女性中，病變的早期病理改變較微弱，難以被檢測(cè)到。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，≤30 歲的女性患者TCT 假陰性的概率最高[11]，與本研究結(jié)論相符。年輕女性體內(nèi)雌激素含量較多，可能存在柱狀上皮異位，宮頸口與宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)外環(huán)的距離＞1 cm，不在細(xì)胞學(xué)采樣范圍內(nèi)，易漏取病變細(xì)胞，出現(xiàn)假陰性[12]。妊娠次數(shù)較少的女性在早期宮頸癌病變的檢測(cè)中準(zhǔn)確率較低可能是因?yàn)槿焉锉旧頃?huì)導(dǎo)致宮頸組織發(fā)生生理性的改變，使得早期病變的檢測(cè)變得更具挑戰(zhàn)性。妊娠次數(shù)少的患者病變位置一般位于轉(zhuǎn)化區(qū)外環(huán)，假陰性率較高。年輕未生育女性的HPV 感染率較高，可以聯(lián)合TCT 檢查進(jìn)行宮頸癌的診斷[5]。患者的臨床表現(xiàn)可以影響早期宮頸癌病變的診斷準(zhǔn)確率，本研究結(jié)果顯示有臨床癥狀的患者更易發(fā)生漏診，據(jù)報(bào)道，約有84%的年輕宮頸癌患者存在臨床癥狀但發(fā)生漏診[13]。患者的既往治療史也會(huì)對(duì)早期宮頸癌病變的檢測(cè)準(zhǔn)確率產(chǎn)生影響，這可能是因?yàn)榧韧委熆赡軙?huì)對(duì)宮頸組織造成一定的影響，存在宮頸治療史的患者的漏診率也較高。宮頸經(jīng)過治療后，宮頸環(huán)境、微生態(tài)出現(xiàn)變化，甚至宮頸形態(tài)發(fā)生改變，使得病變處在轉(zhuǎn)化區(qū)外環(huán)，造成假陰性。病變面積較小的患者在早期宮頸癌病變的診斷中準(zhǔn)確率較低，患者取樣時(shí)能采集到的異常細(xì)胞少，更容易發(fā)生漏診，容易造成TCT 假陰性[14]。在病變面積較小的情況下，病理改變不明顯，檢測(cè)到的陽性率較低。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明 徐玲超：實(shí)驗(yàn)操作、論文撰寫；項(xiàng)艷、陳吉琴、張向東：數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析、論文修改