替奈普酶的溶栓“新時(shí)代”

董漪，徐嘉文，董強(qiáng)

自1995 年《新英格蘭雜志》發(fā)表了NINDS研究以來(lái)[1]，數(shù)以萬(wàn)計(jì)的臨床研究證實(shí)了阿替普酶可改善急性缺血性卒中患者的臨床結(jié)局，如2008 年的ECASS研究證實(shí)了治療時(shí)間窗可以從3h延長(zhǎng)到4.5h[2]，2018 年EXTEND 研究證實(shí)阿替普酶可以在影像學(xué)篩選下將時(shí)間窗延長(zhǎng)到9 h[3]，2019 年WAKE-UP 研究發(fā)現(xiàn)可以通過(guò)磁共振DPFN 模式進(jìn)行患者篩選[4]。臨床上，卒中患者也因阿替普酶再灌注治療而獲益。

然而，阿替普酶仍存在一些不盡如人意的方面，比如研究者不斷探索的時(shí)間窗，劑量與安全性的權(quán)衡，靜脈治療會(huì)不會(huì)耽誤血管內(nèi)介入，溶栓治療后短期癥狀波動(dòng)反復(fù)等。替奈普酶（TNK）作為新型組織纖維溶酶原活化劑，是一個(gè)527-氨基酸構(gòu)成的酸性糖蛋白，作為阿替普酶的變構(gòu)體，利用基因重組技術(shù)替換T、N 和K 位糖蛋白，與阿替普酶相比，溶解血栓能力增強(qiáng)7 倍，抵抗內(nèi)源性纖溶酶原活化劑抑制劑-1（PAI-1）的能力增強(qiáng)80 倍，與纖維蛋白特異性結(jié)合能力增強(qiáng)14 倍，且具有更長(zhǎng)半衰期（20 min）[5]。因此，TNK 可以通過(guò)單次靜脈推注給藥。與阿替普酶相比，TNK 具有許多顯而易見(jiàn)的優(yōu)勢(shì)，包括一次性給藥持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、更高的纖維蛋白特異性和更低的纖維蛋白原耗損耗。臨床應(yīng)用方面，TNK 價(jià)格更為便宜；且不同于阿替普酶長(zhǎng)達(dá)1 h 的給藥時(shí)間，TNK可在10 s 內(nèi)團(tuán)注結(jié)束給藥，為臨床操作帶來(lái)許多便利。因此，溶栓“新時(shí)代”也許要到來(lái)了。

1 TNK 的循證之路

2005年阿替普酶之父Haley教授首次在《Stroke》雜志上發(fā)表了卒中患者中TNK 劑量遞增的安全性研究[6]。2010 年繼而發(fā)表了提前中止的IIb/III 期臨床研究結(jié)果，提示0.4 mg/kg劑量組可能存在安全風(fēng)險(xiǎn)，然而0.1 mg/kg 和0.25 mg/kg 劑量組的TNK 與標(biāo)準(zhǔn)劑量的阿替普酶的隨機(jī)對(duì)照研究值得再探索[7]。2015 年格拉斯哥醫(yī)學(xué)中心Huang 教授通過(guò)單中心隨機(jī)對(duì)照研究比較了發(fā)病4.5 h內(nèi)的卒中患者中0.25 mg/kg TNK 與阿替普酶的半暗帶挽救率，兩種治療無(wú)顯著差異[8]。

與此同時(shí)，2012 年澳洲學(xué)者Parsons 教授開(kāi)展了基于影像學(xué)篩選下的比較0.25 mg/kg TNK 與阿替普酶的2b 期臨床研究，首次確認(rèn)了TNK 的安全性[9]。2022 年Bivard 教授通過(guò)TASTE-A 研究證實(shí)了移動(dòng)救治單元上超早期使用TNK 溶栓能夠使患者更快地獲得溶栓治療[10]。同一年加拿大學(xué)者M(jìn)enon教授通過(guò)一項(xiàng)Ⅲ期多中心前瞻性、隨機(jī)平行開(kāi)放標(biāo)簽AcT 研究，證實(shí)了0.25 mg/kg TNK 療效不劣于阿替普酶的標(biāo)準(zhǔn)治療[11]。次年，王擁軍教授領(lǐng)銜的TRACEII 研究也證實(shí)了在中國(guó)人群中，國(guó)產(chǎn)TNK 0.25 mg/kg 也可以達(dá)到不劣于阿替普酶的效果[12]。因此，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)腦血管病專家組于2022 年發(fā)布了《急性缺血性卒中替奈普酶靜脈溶栓治療中國(guó)專家共識(shí)》，歐洲卒中學(xué)會(huì)ESO 亦發(fā)表了2023 年版《替奈普酶治療急性缺血性卒中的快速建議》，對(duì)于諸多臨床決策做了說(shuō)明和建議[13]。

2 TNK 的優(yōu)勢(shì)

2.1 顱內(nèi)大動(dòng)脈閉塞需要橋接患者 2018 年Campbell 教授完成了EXTEND-IATNK 研究，在顱內(nèi)大動(dòng)脈閉塞患者中對(duì)比TNK 與阿替普酶的靜脈溶栓療效，該研究非常巧妙設(shè)計(jì)了以取栓前造影作為主要終點(diǎn)，以21.8% vs 9.9%的顯著差異，證實(shí)了橋接治療中TNK 的優(yōu)勢(shì)[14]。之后EXTEND-IATNK2 進(jìn)一步確認(rèn)了0.25 mg/kg 是最優(yōu)劑量，0.4 mg/kg 不能進(jìn)一步增加獲益[15]。

2.2 大動(dòng)脈閉塞的小卒中患者 合并大動(dòng)脈閉塞的小卒中患者治療非常局限，阿替普酶僅限于致殘性小卒中患者的溶栓，而動(dòng)脈內(nèi)治療又局限于美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分超過(guò)6 分的患者[16]。2015 年加拿大進(jìn)行了小規(guī)模TEMPO1 的II期研究，納入了NIHSS 評(píng)分0 ～5、發(fā)病12 h 內(nèi)且合并顱內(nèi)血管閉塞的患者。結(jié)果顯示50 例患者中僅1 例發(fā)生了出血事件，而血管完全再通與90d功能預(yù)后良好[改良Rankin 量表（mRS）0 ～1]明顯相關(guān)[17]。由于樣本量有限，更期待進(jìn)一步III期臨床研究或者多個(gè)隊(duì)列研究的結(jié)果。

3 TNK 的未來(lái)發(fā)展方向

通過(guò)研究登記、網(wǎng)站搜索等方法，總結(jié)了TNK一些未完成或正在進(jìn)行的研究（表1），以此來(lái)探討可能的發(fā)展方向。

表1 未完成或正在進(jìn)行的研究

3.1 超時(shí)間窗溶栓 阿替普酶治療目前時(shí)間窗，即使經(jīng)過(guò)影像學(xué)篩選仍限制于9 h 時(shí)間窗內(nèi)，那TNK能不能突破這個(gè)時(shí)間窗內(nèi)

3.2 超時(shí)間窗橋接 橋接治療在時(shí)間窗內(nèi)的證據(jù)已經(jīng)非常充分，那么超時(shí)間窗橋接溶栓治療，是否也是TNK 優(yōu)于阿替普酶呢？另外，2022 年Rene 研究的CHOICE 研究也給卒中領(lǐng)域帶來(lái)了新的思路[18]，因此，ALLY研究和TECNO研究也將從這思路著手探討TNK 是否更強(qiáng)更快。

3.3 穿支病變 穿支病變?nèi)菀自诓∏樵缙谟邪Y狀波動(dòng)，也有不少患者在溶栓后早期波動(dòng)惡化，然而目前TNK 可能因?yàn)楦L(zhǎng)的半衰期，有機(jī)會(huì)在穿支病變中體現(xiàn)出更多的優(yōu)勢(shì)，但尚沒(méi)有類似的研究登記。

3.4 出血風(fēng)險(xiǎn)的再分析 NORTEST 1 納入了發(fā)病4.5 h 內(nèi)的高齡卒中患者，對(duì)比了0.4 mg/kg TNK 與標(biāo)準(zhǔn)阿替普酶治療，兩組間無(wú)顯著差異[19]。但由于研究入組的患者基線NIHSS 中位數(shù)僅6 分，研究者需要再著重研究一下中重度卒中，于是NORTEST 2A 只納入了NIHSS ＞6 分的患者，最終研究因?yàn)槌鲅黾拥陌踩詥?wèn)題而被提前終止[20]。未來(lái)低劑量（0.25 mg/kg）TNK 在中重度卒中中的安全性和有效性或許值得進(jìn)一步的評(píng)估。

十八載努力，全球研究者此起彼伏地鉆研TNK，以期待帶來(lái)更強(qiáng)、更快的溶栓療效，也期待在未來(lái)看到更多領(lǐng)域、亞組人群中關(guān)于TNK 研究。

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