辣椒素在神經(jīng)源性吞咽障礙患者中的應(yīng)用進(jìn)展

歷廣招,楊麗娟,李長(zhǎng)安

吞咽是呼吸道、口咽及食管結(jié)構(gòu)的一項(xiàng)重要神經(jīng)肌肉功能,在保護(hù)氣道的同時(shí),將物質(zhì)從口腔運(yùn)輸?shù)轿竅1]。吞咽障礙是由于下頜、雙唇、舌、軟腭、咽喉、食管等器官結(jié)構(gòu)和(或)功能受損,不能安全有效地把食物經(jīng)口送到胃內(nèi),可表現(xiàn)為飲水嗆咳、吞咽粘滯感、咽下困難、吞咽乏力等癥狀[2]。由神經(jīng)性統(tǒng)疾病導(dǎo)致的吞咽障礙稱為神經(jīng)源性吞咽障礙(neurogenic dysphagia,ND),以卒中后吞咽障礙最為常見(jiàn)[3]。研究表明,卒中后吞咽功能障礙發(fā)生率高達(dá)37.0%～78.0%[4],吞咽障礙易誘發(fā)吸入性肺炎、窒息、脫水和營(yíng)養(yǎng)不良等,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量,甚至危及生命,給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。因此,對(duì)于吞咽障礙的治療至關(guān)重要。吞咽障礙傳統(tǒng)治療策略包括補(bǔ)償性操作,如食物、姿勢(shì)調(diào)整,如食物質(zhì)地及液體增厚、一口量調(diào)整、進(jìn)食工具及環(huán)境改造等[5]。這些措施可能會(huì)提高吞咽的安全性,降低發(fā)生誤吸和窒息的發(fā)生率,但會(huì)受到患者依從性的限制,并可能導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)和熱量攝入不足。近年來(lái),隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展,針灸、神經(jīng)肌肉電刺激療法、經(jīng)顱腦磁刺激療法在ND患者中逐步應(yīng)用,但治療費(fèi)用相對(duì)較高[5]。因此,尋找一種效果顯著、經(jīng)濟(jì)實(shí)惠的干預(yù)方式值得進(jìn)一步探索。近來(lái),關(guān)于辣椒素在吞咽障礙治療中的研究逐漸增多,本文就辣椒素在ND治療中的應(yīng)用及其機(jī)制、注意事項(xiàng)等方面進(jìn)行綜述,以期為ND的治療策略提供更多參考。

1 ND的發(fā)生機(jī)制

正常吞咽活動(dòng)主要分為3期,即口腔期、咽期和食管期。咽期是吞咽活動(dòng)最關(guān)鍵的時(shí)期,它的啟動(dòng)標(biāo)志著吞咽反射開(kāi)始,并且具有“無(wú)折返”特點(diǎn)。咽期以舌骨喉復(fù)合體的運(yùn)動(dòng)最為重要,是防止食團(tuán)進(jìn)入氣道、促使食團(tuán)進(jìn)入食管的關(guān)鍵因素。在吞咽過(guò)程中,由于口腔底部肌肉的牽引,舌骨和喉上抬并前移,前移的動(dòng)作使食管上括約肌開(kāi)放,上抬的動(dòng)作使會(huì)厭折返、封閉喉口[6]。維持吞咽正常運(yùn)行的神經(jīng)肌肉支配機(jī)制比較復(fù)雜,主要受大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)的控制。吞咽的“中央模式發(fā)生器”位于延髓的孤束核(nucleus tractus solitarius,NTS)區(qū)域,NTS接收來(lái)自疑核(nucleus ambiguous,NA)的傳入信息,NA反過(guò)來(lái)將信息發(fā)送到最重要的吞咽肌肉。此外,NTS接收來(lái)自口腔、咽部和喉部粘膜以及大腦皮層區(qū)域的敏感輸入,并可以根據(jù)食物的大小、質(zhì)地和溫度等特性調(diào)節(jié)吞咽活動(dòng)[1]。如果病變阻斷了這些連接,就會(huì)產(chǎn)生ND。

2 辣椒素治療ND的作用機(jī)理

辣椒素是辣椒的主要成分,是一種透明、親脂性、無(wú)色、無(wú)味的生物堿,可有效觸發(fā)機(jī)體吞咽反射、咳嗽反射,并促進(jìn)損傷神經(jīng)元的修復(fù)與重組[7]。具體作用機(jī)制如下:①刺激口咽感覺(jué)神經(jīng)元瞬時(shí)受體電位,引發(fā)吞咽反射。辣椒素是一種含有乙酰胺酸酰胺和C9～C11支鏈脂肪酸的酸酰胺,是瞬時(shí)受體電位香草酸亞型1(transient receptor potential vanilloid 1, TRPV1)的特異性激動(dòng)劑[7-8]。TRPV1是一種表達(dá)于口咽的上皮細(xì)胞和感覺(jué)神經(jīng)元中的多峰感覺(jué)受體,因此,辣椒素可激活口咽感覺(jué)神經(jīng)元(包括舌咽神經(jīng)的咽支和迷走神經(jīng)的2個(gè)分支及喉上神經(jīng))的瞬時(shí)受體電位,引發(fā)吞咽功能反射[8-10]。②辣椒素可介導(dǎo)P物質(zhì)(substance P,SP)的局部釋放,而SP是一種可以增強(qiáng)吞咽和咳嗽反射的神經(jīng)肽,并在調(diào)節(jié)上消化道運(yùn)動(dòng)中發(fā)揮重要作用[11-13]。研究發(fā)現(xiàn),在老年患者、腦卒中后及帕金森綜合征患者中,由于氣道保護(hù)機(jī)制降低所導(dǎo)致的吞咽障礙、吸入性肺炎都與體內(nèi)的SP濃度降低有關(guān)[14]。Schrode等[15]的一項(xiàng)關(guān)于辣椒素對(duì)老年吞咽功能影響的研究發(fā)現(xiàn),服用辣椒素的老年吞咽障礙患者的唾液SP濃度顯著增加,提高了吞咽的安全性和有效性,并縮短了吞咽反應(yīng)時(shí)間,有效改善了吞咽的生理機(jī)能。此外,辣椒素可刺激喉氣管黏膜中迷走神經(jīng)的感覺(jué)分支,進(jìn)而誘導(dǎo)咳嗽反射,改善患者的吞咽功能,進(jìn)一步促進(jìn)受損神經(jīng)的重構(gòu)[16]。

3 辣椒素治療ND的臨床應(yīng)用

3.1 口服辣椒素片 “辣椒素+”是由日本名古屋三和草有限公司所研發(fā)的一種含有辣椒素的膠片食品,已在日本上市。它是由明膠和淀粉為主要成分的一種薄膜食品,每片含有0.75μg的辣椒素,規(guī)格大小為2cm×3cm,可在口服后幾秒鐘內(nèi)溶解。Nakato等[17]在49名ND患者中進(jìn)行的時(shí)長(zhǎng)為1周的“辣椒素+”干預(yù)試驗(yàn)表明,與安慰劑組相比較,口服“辣椒素+”組唾液SP水平顯著升高,明顯縮短食管壁開(kāi)放時(shí)間,可有效改善吞咽功能,且不會(huì)引起任何明顯的不良反應(yīng)。辣椒素的有效作用時(shí)間小于90min[18],因此,建議每餐前半小時(shí)口服“辣椒素+”1～2片。 截至目前,“辣椒素+”在ND患者中的應(yīng)用研究較少,需進(jìn)一步探討“辣椒素+”的應(yīng)用效果。

3.2 辣椒素聯(lián)合并冰刺激 王卓等[19]將四川紅辣椒粉1g加入到50mL礦泉水中,得到濃度為150μmol/L辣椒素溶液,將棉簽浸泡在4℃溫度的上述辣椒素溶液中,每天在午餐和晚餐前擦拭腦卒中后吞咽障礙患者口咽黏膜區(qū)域,即對(duì)軟腭(雙邊軟腭平滑刺激、三邊軟腭刺激)、咽后壁、舌旁、舌中央和舌后根及懸雍垂進(jìn)行有序刺激,左右兩側(cè)交替進(jìn)行,每次20min,干預(yù)3周后發(fā)現(xiàn),患者的進(jìn)食評(píng)估問(wèn)卷調(diào)查工具-10(eating assessment tool-10,EAT-10)和標(biāo)準(zhǔn)吞咽功能評(píng)估(standardized swallowing assessment,SSA)得分顯著降低了,提示辣椒素聯(lián)合冰刺激可有效改善患者吞咽功能。吳玲玲[20]采用同樣的方法,對(duì)30例腦卒中后口咽期吞咽障礙患者進(jìn)行干預(yù),結(jié)果發(fā)現(xiàn),干預(yù)組吞咽功能恢復(fù)狀況優(yōu)于對(duì)照組(單純冰刺激),進(jìn)一步證實(shí)辣椒素聯(lián)合冰刺激治療吞咽障礙的有效性。冰刺激可以刺激感覺(jué)神經(jīng)纖維,促進(jìn)感覺(jué)恢復(fù)和重建神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),還可能增加吞咽反射區(qū)的敏感性,使神經(jīng)元軸突再生,改變突觸閾值,促進(jìn)吞咽前感覺(jué)沖動(dòng)的引入,產(chǎn)生吞咽反射,改善吞咽功能[21-22]。而辣椒素聯(lián)合冰刺激應(yīng)用于吞咽障礙患者,能夠更好的促進(jìn)感覺(jué)恢復(fù),共同調(diào)節(jié)神經(jīng)元的興奮性,重建神經(jīng)功能[23]。相較于單一的冰刺激,聯(lián)合辣椒素能夠增加吞咽次數(shù),使相應(yīng)的肌群的運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性和靈活性得到顯著改善,進(jìn)一步提高吞咽功能,給未來(lái)吞咽障礙的臨床治療提供一種良好的策略[20]。

3.3 辣椒素食團(tuán)訓(xùn)練 曹猛[24]利用天然辣椒油萃取得到天然辣椒素標(biāo)準(zhǔn)品,加入無(wú)菌水稀釋成150umol/L的天然辣椒素溶液,最后與增稠劑混合成“糖漿狀”天然辣椒素食團(tuán),對(duì)31例急性缺血性腦卒中后吞咽障礙患者進(jìn)行“糖漿狀”天然辣椒素食團(tuán)吞咽訓(xùn)練,每次10ml,在訓(xùn)練過(guò)程中采用肌電監(jiān)測(cè)設(shè)備觀察患者吞咽相關(guān)肌群的活動(dòng)變化,并采用心電監(jiān)護(hù)儀觀察患者生命體征,以保證患者安全性。結(jié)果發(fā)現(xiàn),10ml的“糖漿狀”天然辣椒素食團(tuán)吞咽訓(xùn)練可增強(qiáng)舌骨上、下肌群肌肉的收縮強(qiáng)度,縮短肌肉的運(yùn)動(dòng)時(shí)間,并且安全性良好。張澤勇等[25]取1g四川西充二荊條辣椒加入50 ml溫水配制成150 umol/L辣椒素的溶液,根據(jù)患者每次用餐前容積-黏度吞咽測(cè)試結(jié)果,調(diào)配食物黏稠度,并加入配制好的辣椒素溶液進(jìn)行攪拌形成不同粘度食團(tuán),在橋小腦角腫瘤術(shù)后吞咽功能障礙患者中進(jìn)行食團(tuán)訓(xùn)練,每次20min,持續(xù)2周,結(jié)果發(fā)現(xiàn),干預(yù)組患者吞咽功能分級(jí)、咽反射功能、肺功能指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組。Rofes[26]研究了辣椒素食團(tuán)與增稠劑治療吞咽障礙的效果,在熒光視頻透視鏡下觀察患者分別吞咽5ml、10ml、20ml的花蜜丸、布丁、含150μmol/L辣椒食團(tuán)的過(guò)程,結(jié)果表明,采用辣椒素食團(tuán)訓(xùn)練,可縮短吞咽反應(yīng)時(shí)間,顯著改善吞咽障礙患者吞咽功能。綜上所述,盡管臨床采用辣椒素配置的方法、形成辣椒素食團(tuán)的粘度、干預(yù)時(shí)長(zhǎng)等存在一定差異,但研究結(jié)果均表明辣椒素食團(tuán)訓(xùn)練可增強(qiáng)患者吞咽功能,提高患者吞咽的安全性。在臨床實(shí)施過(guò)程中,尤其在進(jìn)行食團(tuán)訓(xùn)練之前應(yīng)采用容積-粘度吞咽試驗(yàn)評(píng)估患者吞咽狀況,應(yīng)根據(jù)評(píng)估結(jié)果配置不同粘稠度的食團(tuán)(如:糖漿稠度、液體、水、布丁狀稠度),且患者每次攝入量也應(yīng)個(gè)體化設(shè)定;還需注意實(shí)施過(guò)程中患者是否出現(xiàn)咳嗽、音質(zhì)改變、血氧飽和度下降等安全性受損的相關(guān)指標(biāo),以及觀察吞咽過(guò)程中是否有唇部閉合、口腔殘留、分次吞咽、咽部殘留等有效性受損的相關(guān)指標(biāo)。

3.4 辣椒素軟膏外耳道刺激 根據(jù)日本厚生勞動(dòng)部出版的《日本藥典》,0.025%辣椒素軟膏配制方案為:將25mg辣椒素溶解于500ml無(wú)水乙醇中,然后與100g親水性軟膏混合而成[27]。目前,國(guó)內(nèi)上市的辣椒素軟膏,每10g中含有2.5mg辣椒素,它可通過(guò)作用于C型感覺(jué)神經(jīng)元,促進(jìn)SP的釋放,起到鎮(zhèn)痛和止癢作用,主要用于關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、跌打損傷所引起的疼痛及瘙癢性皮膚病的治療。Jinnouchi等[28]創(chuàng)新性地將辣椒素軟膏應(yīng)用至癡呆吞咽障礙患者,且取得一定療效。該研究團(tuán)隊(duì)用無(wú)菌棉簽對(duì)患者的每個(gè)外耳道交替涂抹含0.025%辣椒素軟膏,每日1次,干預(yù)6個(gè)月,結(jié)果發(fā)現(xiàn),辣椒素軟膏外耳道刺激可增強(qiáng)患者吞咽能力,降低誤吸及肺炎發(fā)生率。其作用機(jī)制可能為:而辣椒素作為T(mén)RPV1的特異性激動(dòng)劑,激活感覺(jué)神經(jīng)C纖維,通過(guò)異位刺激迷走神經(jīng)耳支(即阿諾德神經(jīng)),引起咳嗽反射,從而改善吞咽障礙患者的聲門(mén)閉合和咳嗽反射[29]。除此之外,使用辣椒素進(jìn)行耳刺激可增加唾液中的SP的濃度,進(jìn)一步提高了吞咽功能[30]。然而,有研究發(fā)現(xiàn),反復(fù)暴露于高劑量的辣椒素會(huì)導(dǎo)致TRPV1脫敏和SP的消耗,稱為辣椒素去功能化[31]。因此,辣椒素軟膏的濃度和干預(yù)周期是解決該問(wèn)題的關(guān)鍵。有研究針對(duì)該難點(diǎn)進(jìn)行了相關(guān)研究,結(jié)果均證實(shí)了每日1次低劑量的辣椒素軟膏應(yīng)用于外耳道可有效避免辣椒素功能失效[32-33]。此外,為證實(shí)是辣椒素作為T(mén)RPV1的特異性激動(dòng)劑刺激阿諾德神經(jīng)改善吞咽功能,而不是棉簽非特異性的機(jī)械刺激,Kondo[34]將20例因腦血管病或帕金森病史所致吞咽障礙患者隨機(jī)分為2組:10例接受0.025%辣椒素軟膏外耳道刺激,10例接受安慰劑刺激,結(jié)果顯示安慰劑組吞咽功能未明顯改善。因此,使用低劑量辣椒素軟膏進(jìn)行低頻長(zhǎng)期的外耳道刺激是一種新穎、安全、有效的治療吞咽障礙的方法。目前,國(guó)內(nèi)尚無(wú)關(guān)于使用辣椒素軟膏進(jìn)行外耳道刺激治療吞咽障礙的相關(guān)研究,未來(lái)可進(jìn)行臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),進(jìn)一步探索辣椒素軟膏應(yīng)用劑量、干預(yù)時(shí)間的研究。

3.5 辣椒素霧化吸入 沈芳[35]將天然提取的辣椒素化合物經(jīng)無(wú)水乙醇溶解后,加入生理鹽水稀釋成62.5umol/L辣椒素霧化液,對(duì)早期腦卒中后氣管切開(kāi)患者進(jìn)行每日4次、每次1min的霧化吸入,觀察患者清除呼吸道分泌物的有效性及吞咽功能改善狀況,1周后發(fā)現(xiàn),患者咳痰反射能力增強(qiáng)、每日咳痰次數(shù)及咳痰量增加、肺部感染狀況好轉(zhuǎn)、吞咽功能得到提高且安全性良好。Eliane等[36]將1～10滴濃度1.5%～2%的辣椒提取物加入到100ml的碳酸水溶液中,得到0.00075%～0.001%及0.0075%～0.01%辣椒素霧化液,根據(jù)患者耐受情況,選擇能激發(fā)患者有效咳嗽的辣椒素濃度,將裝有辣椒素溶液的杯子移動(dòng)到距離患者嘴巴約2～5cm的下巴水平處,用茶匙攪拌起泡以促進(jìn)氣溶膠產(chǎn)生,囑患者輕輕地吸氣以誘導(dǎo)有效咳嗽,結(jié)果發(fā)現(xiàn),吸入辣椒素氣溶膠可激發(fā)患者咳嗽潛能,提高氣管廓清功能。其治療吞咽障礙的機(jī)制可能為:辣椒素可激發(fā)肺部5-羥色胺(5-hydroxy tryptamine,5-HT)的釋放,5-HT是一種已知在肺部釋放的炎癥介質(zhì),呼吸道的感覺(jué)神經(jīng)多為肺迷走神經(jīng),5-HT對(duì)肺迷走神經(jīng)產(chǎn)生刺激作用,有效刺激呼吸肌運(yùn)動(dòng),誘發(fā)有效咳嗽,從而改善肺功能。綜上所述,辣椒素霧化吸入方式可有效激發(fā)患者咳嗽反射,進(jìn)一步促進(jìn)患者吞咽功能恢復(fù)[37]。因此,對(duì)于吞咽障礙合并咳嗽反射下降的患者,可應(yīng)用辣椒素霧化吸入的方式進(jìn)行干預(yù),建議未來(lái)進(jìn)一步開(kāi)展多中心大樣本的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)探討該方式的有效性與安全性。

4 小結(jié)與展望

將辣椒素采用各種方式應(yīng)用于ND患者的吞咽障礙的治療,發(fā)現(xiàn)其有利于改善ND患者吞咽功能,提高咽反射功能和肺功能,降低吸入性肺炎發(fā)生率。因此,使用天然辣椒素刺激口咽來(lái)增強(qiáng)感覺(jué)輸入是一種很有前途的ND治療策略。