阿加曲班聯(lián)合米氮平對(duì)腦小血管病患者腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平的影響

徐倩倩,錢旭東,孫 凡,劉 恒,竇志杰,龔 靜,張 建

1.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,承德 067000;2.隆化縣醫(yī)院內(nèi)科,隆化 068150

腦小血管病(cerebral small vascular disease,CSVD)又稱為小卒中,多發(fā)于45歲以上的中老年人群[1]。大多數(shù)研究認(rèn)為,內(nèi)皮功能障礙及血腦屏障破壞是其主要的發(fā)病原因,因此,臨床治療多以營養(yǎng)腦神經(jīng)、改善腦循環(huán)、高壓氧及理療等保守方式治療為主[2]。CSVD患者腦內(nèi)多種腦小血管因發(fā)生血栓而堵塞,繼而引起腦小血管病發(fā)作,因而需積極行抗凝治療[2]。阿加曲班是抗凝藥物,主要是抑制凝血,從而預(yù)防或者治療缺血性腦卒中或動(dòng)脈閉塞癥等疾病[3]。米氮平是一種新型腎上腺素能和特異性5-羥色胺能拮抗劑類抗抑郁藥(noradrenergic and specific serotonergic antidepressant,NaSSA),可用于治療抑郁癥[4]?；诖?本研究擬使用阿加曲班聯(lián)合米氮平治療CSVD,觀察其對(duì)CSVD患者情感障礙、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor, BDNF)水平的影響。

1 一般資料

選取承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院治療的120例CSVD患者,用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組,每組60例。2組年齡、性別、受教育年限比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料的比較

納入標(biāo)準(zhǔn):①均符合《中國腦小血管病診治共識(shí)》[5]中CSVD的診斷標(biāo)準(zhǔn);②依從性好;③臨床資料完整;④對(duì)本研究藥品有過敏史者。

排除標(biāo)準(zhǔn):①患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染及腦部腫瘤患者;②患有嚴(yán)重的心、腎、肝等臟器疾病且功能障礙患者;③腦部大面積缺血、意識(shí)模糊不清者且不能配合完成治療者。

2 方法

2.1 治療方法

2組均給予常規(guī)治療,包括控制血壓及血糖、抗血小板聚集、抗凝及保護(hù)腦細(xì)胞、營養(yǎng)腦神經(jīng)等積極對(duì)癥治療。在以上治療的基礎(chǔ)上,對(duì)照組給予奧扎格雷鈉聯(lián)合米氮平治療,奧扎格雷鈉(海南惠普森藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20000216,規(guī)格為4 mL∶80 mg)每次40～80 mg,溶于500 mL生理鹽水或50 g·L-1葡萄糖注射液中,每日1～2次,24 h連續(xù)靜脈滴注,1～2周為1個(gè)療程,根據(jù)年齡﹑癥狀適當(dāng)增減用量;米氮平(山西康寶生物制品有限公司,國藥準(zhǔn)字H20140031,規(guī)格為15 mg×30 s)治療,初始劑量為15 mg·d-1,在1周內(nèi)劑量增加至30 mg·d-1,每日1次。觀察組給予阿加曲班(天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司,國藥準(zhǔn)字J20110012,規(guī)格為20 mL∶10 mg)治療。阿加曲班60 mg·d-1持續(xù)泵入,連續(xù)2 d,后5 d給予每次10 mg持續(xù)泵入,每日2次。根據(jù)年齡、癥狀適當(dāng)增減用量。米氮平片與對(duì)照組用量保持一致。2組均治療6周。

2.2 2組相關(guān)指標(biāo)

分別抽取治療前、治療后所有患者空腹靜脈血5 mL,將血液樣本靜置后于30 min內(nèi)以3 000 r·min-1、半徑5 cm離心10 min,分離上清液,置于-80 ℃冰箱中儲(chǔ)藏備用。用全自動(dòng)血液分析儀檢測全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積、血沉;用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清BDNF、超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein, hs-CRP)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)水平,試劑盒由合肥萊爾生物科技有限公司提供。取血清,室溫放置30 s,制備標(biāo)準(zhǔn)血清及溶液,配制300 μL洗板液洗板30 s后倒出,并將微孔拍干。在微孔中導(dǎo)入50 μL檢測緩沖液(pH7.4、0.05 mol·L-1磷酸鹽緩沖液臨用前加小牛血清至終濃液10%),將50 μL標(biāo)準(zhǔn)液(BDNF、hs-CRP和VEGF標(biāo)準(zhǔn)品濃度稀釋的溶液)及樣本和檢測抗體置于微孔中,封板,以1 000 r·min-1振蕩,室溫(25 ℃±2 ℃)孵育2 h,洗板,將100 μL的酶標(biāo)記物導(dǎo)入檢測孔,封板,以1 000 r·min-1振蕩,于恒溫室溫內(nèi)放置45 min,洗板,將100 μL底物液加入微孔,室溫遮光孵育30 min后加入100 μL終止液,振蕩均勻,用酶標(biāo)儀檢測450 nm處的吸光度值。

2.3 情感障礙及美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale, NIHSS)評(píng)分測定

漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale,HAMD)評(píng)分包括24個(gè)項(xiàng)目,其中14個(gè)項(xiàng)目分0～4分5個(gè)等級(jí),10個(gè)項(xiàng)目分0～2分3個(gè)等級(jí),總分為76分,分?jǐn)?shù)越低表示精神抑郁狀況越輕。漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale, HAMA)評(píng)分包括14個(gè)項(xiàng)目,每個(gè)項(xiàng)目分0～4分5個(gè)等級(jí),總分為56分,評(píng)分≥29分為嚴(yán)重焦慮;21～<29分為明顯焦慮;14～<21分為焦慮;7～<14分為可能有焦慮;<7分表示無焦慮。NIHSS評(píng)分包括11個(gè)項(xiàng)目,總計(jì)42分,分值越高表示神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。

2.4 療效標(biāo)準(zhǔn)及不良反應(yīng)

顯效:HAMD、HAMA評(píng)分下降50%～75%;有效:HAMD、HAMA評(píng)分下降30%～<50%;無效:HAMD、HAMA評(píng)分下降<30%?？傆行?[(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)]×100%。記錄、統(tǒng)計(jì)所有患者不良反應(yīng)發(fā)生情況,包括凝血障礙、頭暈乏力、肝功能異常等癥狀。

2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3 結(jié)果

3.1 2組血液流變學(xué)的比較

治療前,2組患者血液流變學(xué)指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,2組患者的全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積和血沉均降低,且觀察組低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組血液流變學(xué)的比較

3.2 2組相關(guān)指標(biāo)的比較

治療前,2組患者的hs-CRP、BDNF、VEGF水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,2組患者的hs-CRP、VEGF水平降低,BDNF水平升高;且觀察組hs-CRP、VEGF水平均低于對(duì)照組,BDNF水平高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)比較

3.3 2組情感障礙相關(guān)評(píng)分及NIHSS評(píng)分的比較

治療前,2組患者HAMD、HAMA、NIHSS評(píng)分比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,2組患者HAMD、HAMA、NIHSS評(píng)分均降低;且觀察組HAMD、HAMA、NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組情感障礙相關(guān)評(píng)分及NIHSS評(píng)分的比較

3.4 2組治療效果的比較

觀察組的總有效率(91.67%)高于對(duì)照組(76.67%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

3.5 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

治療后觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率(11.67%)高于對(duì)照組(10.00%),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表6 2組不良反應(yīng)情況 (n=60)

4 討論

情感障礙是指患者會(huì)出現(xiàn)持續(xù)性情緒低落或者情感高漲,也可以表現(xiàn)為2種情感反應(yīng)交替發(fā)作[6],主要表現(xiàn)為抑郁、失眠、早醒,思維、動(dòng)作變遲緩,記憶力減退,興趣活動(dòng)下降,嚴(yán)重者會(huì)有自殺等念頭。HAMD、HAMA評(píng)分是心理治療機(jī)構(gòu)評(píng)估抑郁或焦慮程度最常用的測評(píng)工具[7],NIHSS評(píng)分用于評(píng)估卒中患者的神經(jīng)功能缺損程度[8]。米氮平為治療抑郁癥的常用藥物,該藥物起效快、藥效強(qiáng)而穩(wěn)定,不僅能改善抑郁癥患者的睡眠質(zhì)量及精神方面的癥狀,且不良反應(yīng)較少[9]。奧扎格雷鈉是抗血小板聚集、抑制血栓素合成的藥物,可阻止血小板聚集,從而達(dá)到溶栓效果,是臨床用于治療急性腦梗死的首選藥物,但該藥容易引起出血性疾病的發(fā)生,個(gè)別患者還會(huì)出現(xiàn)過敏、胃腸道反應(yīng)、血液系統(tǒng)疾病等不良反應(yīng)[10]。與奧扎格雷鈉相比,阿加曲班的出血傾向小、安全性較高[11]。本研究結(jié)果顯示,治療后2組患者的HAMD、HAMA、NIHSS評(píng)分均下降,血液流變學(xué)指標(biāo)改善,且阿加曲班聯(lián)合米氮平療效更顯著,表明阿加曲班聯(lián)合米氮平可改善患者的焦慮、抑郁等負(fù)面情緒,有效緩解壓力,改善生活質(zhì)量,提高精神健康水平,促進(jìn)患者回歸正常生活。

BDNF是在腦內(nèi)合成的一種蛋白質(zhì),它廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng),對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的存活、分化、生長、發(fā)育起重要作用[12]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),BDNF參與了活性依賴的神經(jīng)元損傷后再生修復(fù)的過程,其中人們對(duì)BDNF在認(rèn)知功能相關(guān)的前額葉、海馬等部位的損傷修復(fù)機(jī)制的研究相對(duì)較多[13]。對(duì)于腦缺血患者缺血、缺氧環(huán)境可破壞神經(jīng)元的動(dòng)態(tài)平衡,機(jī)體對(duì)缺血、缺氧進(jìn)行的代償或適應(yīng)機(jī)制隨即啟動(dòng),該機(jī)制通過上調(diào)BDNF進(jìn)而對(duì)腦損傷起到關(guān)鍵的保護(hù)作用[14]。腦血管病變患者病理過程中存在炎性反應(yīng),致使機(jī)體抗氧化功能降低[15]。VEGF能誘導(dǎo)已有血管的再生或者新血管的生長[16],改善神經(jīng)細(xì)胞生長的微環(huán)境,是胚胎發(fā)育和血管修復(fù)的關(guān)鍵[17]。阿加曲班具有較強(qiáng)的抗凝作用,能可逆性地與凝血酶的活性位點(diǎn)結(jié)合[18];其機(jī)制是通過抑制凝血酶的催化或誘導(dǎo)反應(yīng),對(duì)游離的以及與血凝塊相連的凝血酶均有一定的抑制作用[19],包括血纖維蛋白的形成、凝血因子的活化以及蛋白酶C的活化等[20]。本研究結(jié)果顯示,治療后,患者的hs-CRP、VEGF水平降低,BDNF水平升高,且阿加曲班聯(lián)合米氮平療效更顯著,表明阿加曲班可促進(jìn)CSVD神經(jīng)功能的恢復(fù),改善周圍神經(jīng)損傷及中樞內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞損傷。

綜上所述,阿加曲班聯(lián)合米氮平治療CSVD可有效提高患者的臨床療效及BDNF水平,有效改善患者的血液流變學(xué)及焦慮、抑郁等負(fù)面情緒,且安全性較高。但本研究樣本納入量較小、觀察時(shí)間有限,未對(duì)阿加曲班聯(lián)合米氮平對(duì)CSVD患者的遠(yuǎn)期療效進(jìn)行研究,需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量深入研究。