銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液聯(lián)合雙重抗血小板治療急性非心源性輕型卒中的效果

馬文陽,湯武裝,孫 楊,李 杰*

1.江蘇大學(xué)附屬宜興醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,宜興 214200;2.無錫市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,無錫 214001

急性缺血性卒中是腦血管狹窄或閉塞導(dǎo)致供血障礙所致的腦血管疾病,發(fā)病率呈逐年增高的趨勢[1]。輕型缺血性卒中(minor ischemic stroke,MIS)占缺血性卒中比例較大[2]。MIS發(fā)病初期癥狀較輕微,有較高比例的患者可能會發(fā)展為進(jìn)展性卒中或出現(xiàn)卒中復(fù)發(fā),從而導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床結(jié)局[3],目前推薦短療程(10～21 d)阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療MIS[4],可降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險,但仍有部分患者會進(jìn)展或復(fù)發(fā)[5]。銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液(Diterpene Ginkgolides Meglumine Injection,DGMI)廣泛用于輕、中度缺血性卒中患者的治療,其具有抗血小板聚集、清除自由基、改善血液循環(huán)等作用,從而減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞[6]。本研究旨在探討DGMI聯(lián)合雙重抗血小板(雙抗)治療急性非心源性輕型卒中的臨床療效,為診治急性非心源性輕型卒中患者提供一定的臨床參考。

1 一般資料

分析無錫市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的355例急性非心源性輕型卒中患者的資料,根據(jù)患者入院后是否加用DGMI分為聯(lián)合用藥組和雙抗組。

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)診斷符合中國急性缺血性腦卒中診療指南;(2)輕型卒中[美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)評分≤5分];(3)發(fā)病7 d內(nèi);(4)頭顱電子計算機(jī)斷層掃面(CT)或磁共振成像(MRI)證實(shí)為急性缺血性卒中;(5)資料完整的患者。

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并明顯心、肝、腎功能不全疾病;(2)存在精神疾病或認(rèn)知障礙病史;(3)過去1個月內(nèi)接受過大型手術(shù),有明顯創(chuàng)傷或出血疾病;(4)存在抗血小板藥物禁忌證;(5)心源性卒中;(6)臨床資料不完整。

2 方法

2.1 治療方法

收集所有入組患者的臨床基線資料,包括年齡、性別、吸煙史及既往史(包括腦梗死、高血壓、糖尿病、冠心病及高脂血癥)等資料。入院后根據(jù)頭顱MRI及頭顱磁共振血管成像(MRA)檢查結(jié)果將急性腦梗死新發(fā)病灶根據(jù)顱內(nèi)血管供血分布分為前循環(huán)腦梗死和后循環(huán)腦梗死,同時記錄患者入院后首次空腹血的實(shí)驗室指標(biāo)[肌酐、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-L)及同型半胱氨酸)],根據(jù)患者入院時的臨床癥狀、體格檢查及神經(jīng)系統(tǒng)檢查及NHISS和改良Rankin量表(modified Rankin Scale,mRS)評分等,評估患者的神經(jīng)功能缺損程度。

患者入院后根據(jù)神經(jīng)科醫(yī)師意向治療給予患者雙抗治療或在雙抗組治療的基礎(chǔ)上加用DGMI輔助治療等治療方案,其余治療為神經(jīng)科醫(yī)師根據(jù)具體情況對癥治療。雙抗組共納入了153例患者,使用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療。聯(lián)合用藥組納入了202例患者,在雙抗組治療的基礎(chǔ)上使用DGMI治療,2組均根據(jù)患者具體情況給予常規(guī)的降壓、降糖及降脂等治療。

2.2 觀察指標(biāo)

(1)觀察2組患者治療前和治療后14 d的NIHSS評分及mRS評分,評價患者近期神經(jīng)功能缺損及恢復(fù)情況;(2)記錄治療后30 d、90 d和6個月的結(jié)局事件,包括主要結(jié)局和次要結(jié)局,主要結(jié)局是卒中復(fù)發(fā)(包括缺血性卒中和出血性卒中),次要結(jié)局是出血性事件(包括任何出血性事件,如皮膚黏膜出血、胃腸道黏膜出血及顱內(nèi)出血等)。(3)記錄2組患者治療期間的不良反應(yīng)。

2.3 統(tǒng)計學(xué)方法

3 結(jié)果

3.1 2組一般資料的比較

根據(jù)患者基本信息,入院后接受雙抗治療的患者為153例,聯(lián)合用藥組為202例。聯(lián)合用藥組患者男性145例,平均年齡為(65.31±10.59) 歲,吸煙人數(shù)為45例,既往有腦梗死病史61例,高血壓177例,糖尿病79例,冠心病22例,高脂血癥39例,入院NIHSS評分為(2.28±1.59)分,mRS評分為(1.76±0.78) 分,前循環(huán)腦梗死133例,后循環(huán)腦梗死22例,肌酐(71.86±40.21) μmol·L-1,同型半胱氨酸(15.14±9.21) μmol·L-1,LDL-L(2.73±1.011) mmol·L-1。2組年齡、性別、吸煙史、腦梗死病史、高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥、入院NIHSS評分、mRS評分、肌酐、同型半胱氨酸及LDL-L比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 2組一般資料的比較

3.2 2組用藥前后神經(jīng)功能指標(biāo)的比較

2組治療14 d后的NIHSS評分、mRS評分均低于治療前,且聯(lián)合用藥組低于雙抗組,2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表2和表3。

表2 2組治療前后NIHSS評分的比較

表3 2組治療前后mRS評分的比較

3.3 2組結(jié)局事件的比較

對患者隨訪30 d、90 d及6個月,結(jié)果顯示,90 d和6個月卒中復(fù)發(fā)發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P值分別為0.023、0.003)。30 d、90 d和6個月2組次要結(jié)局比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表4。

表4 2組患者30 d、90 d及6個月結(jié)局事件的比較

3.4 卒中復(fù)發(fā)的多因素Logistic回歸分析

90 d和6個月2組卒中復(fù)發(fā)率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義,進(jìn)一步行Logistic回歸分析DGMI與卒中復(fù)發(fā)之間的關(guān)系,將治療后90 d和6個月的卒中復(fù)發(fā)分別作為因變量,將影響因素年齡、性別、吸煙史、卒中病史、高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥及DGMI作為自變量。結(jié)果表明,DGMI是降低90 d和6個月卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立保護(hù)性因素(P<0.05)。見表5和表6。

表5 影響90 d卒中復(fù)發(fā)的多因素比較

表6 影響6個月卒中復(fù)發(fā)的多因素比較

4 討論

輕型卒中復(fù)發(fā)的最高風(fēng)險期通常是在初次發(fā)生缺血性事件后的最初幾天[7-8]。急性非心源性輕型卒中治療包括靜脈溶栓、抗血小板、血管內(nèi)治療等方式[9]。靜脈溶栓是急性缺血性腦卒中的首選治療方式[10],但對MIS的靜脈溶栓治療仍存在一定爭議[11],目前建議短期使用雙重抗血小板治療,但在接受了雙抗治療的患者中仍有10%～20%的患者早期復(fù)發(fā),部分原因是存在血小板藥物抵抗[12]。因此,有研究提出采用雙抗聯(lián)合擴(kuò)血管等藥物治療可以取得良好效果[13]。

DGMI是銀杏葉提取物制劑,主要成分是銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B和銀杏內(nèi)酯C,多項基礎(chǔ)實(shí)驗證明,DGMI可改善大鼠的腦缺血再灌注損傷,從而改善神經(jīng)功能[14-15]。DGMI的主要成分銀杏內(nèi)酯是血小板激活因子受體拮抗劑[16],可有效抑制血小板活化因子受體的活性以及血小板的聚集,發(fā)揮血腦屏障保護(hù)作用,從而保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞[17]。亦有Meta分析研究已經(jīng)證實(shí)DGMI在改善急性缺血性卒中患者的臨床療效和神經(jīng)功能方面有良好的效果[18]。

三聯(lián)抗血小板治療降低缺血性卒中患者依賴程度(triple antiplatelets for reducing dependency after ischaemic stroke,TARDIS)試驗[19]給予發(fā)病48 h內(nèi)的缺血性卒中及短暫性腦缺血患者三聯(lián)抗血小板(聯(lián)合阿司匹林、氯吡格雷和雙密達(dá)莫)治療,對比雙抗治療(阿司匹林或氯吡格雷和雙密達(dá)莫),研究發(fā)現(xiàn),強(qiáng)化抗血小板治療未降低復(fù)發(fā)性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作的發(fā)生率和嚴(yán)重程度,且顯著增加了嚴(yán)重出血的風(fēng)險,因此不能把三聯(lián)抗血小板作為常規(guī)的臨床實(shí)踐。

本研究采用DGMI聯(lián)合雙抗治療急性非心源性輕型卒中,結(jié)果顯示,治療14 d后,2組的NIHSS評分和mRS評分均下降,且聯(lián)合用藥組低于對照組,2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果表明,聯(lián)合用藥組較雙抗組更有利于改善急性非心源性卒中患者的神經(jīng)功能,可改善患者的近期預(yù)后。進(jìn)一步觀察2組結(jié)局事件,對于卒中復(fù)發(fā),2組30 d卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義,90 d及6個月2組患者卒中復(fù)發(fā)比例顯著降低,2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P值分別為0.023、0.003),結(jié)果表明,DGMI聯(lián)合雙抗治療急性非心源性輕型卒中會降低90 d和6個月卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險。對于次要結(jié)局,隨訪30 d、90 d及6個月期間,聯(lián)合用藥組和雙抗組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P值分別為0.587、0.569、0.337),結(jié)果表明,DGMI聯(lián)合雙抗不會增加出血風(fēng)險。本研究對聯(lián)合用藥組和雙抗組90 d和6個月中卒中復(fù)發(fā)的影響因素進(jìn)行了二元回歸分析,結(jié)果顯示,DGMI是卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立保護(hù)性因素,表明DGMI聯(lián)合雙抗比單用雙抗會降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險。分析原因可能是DGMI不僅具有抗血小板聚集作用,同時可能會降低抗血小板聚集藥物抵抗的發(fā)生率,從而降低卒中的復(fù)發(fā)[20]。DGMI作為一種具有抗血小板聚集、改善腦血管循環(huán)、清除自由基等多種作用的中藥制劑,聯(lián)合抗血小板治療,不同于三聯(lián)抗血小板治療,雙抗聯(lián)合DGMI可改善患者的近期預(yù)后、降低卒中復(fù)發(fā)率且不會增加出血風(fēng)險。30 d 2組卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義,可能是由于2組的樣本量較少。

綜上所述,DGMI聯(lián)合雙抗治療急性非心源性缺血性卒中的效果顯著,有利于改善患者的神經(jīng)功能缺損,降低卒中復(fù)發(fā),且不會增加出血風(fēng)險,安全性較好,為急性非心源性缺血性卒中的治療提供了臨床參考依據(jù)。但該研究存在樣本量小、其他藥物治療影響的不足,應(yīng)增加樣本量進(jìn)一步研究;該研究雖排除了心源性患者,但對其他分型及亞組未做分析,需要進(jìn)一步研究。