維生素D輔助胰島素治療妊娠期糖尿病的臨床療效

田俊紅,鄒遠(yuǎn)征,楊翠玲*

1.廊坊市人民醫(yī)院急診科,廊坊 065000; 2.廊坊市人民醫(yī)院產(chǎn)科,廊坊 065000

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)患者多有不同程度的葡萄糖不耐受,對(duì)孕產(chǎn)婦及圍生兒的健康均構(gòu)成嚴(yán)重威脅[1-2]。目前臨床治療GDM多以外源性補(bǔ)充胰島素為主,但隨著GDM患者孕周的增大,體內(nèi)多種抗胰島素物質(zhì)水平的升高,單純使用外源性胰島素控制血糖的效果明顯降低,導(dǎo)致各類(lèi)妊娠并發(fā)癥和圍生兒并發(fā)癥的發(fā)生率顯著上升。同時(shí)GDM可引起腎血流量增大,導(dǎo)致高濾過(guò)、高灌注的發(fā)生,可損傷孕產(chǎn)婦的腎功能[3]。研究顯示,維生素D作為維持人體正常生理活動(dòng)必需的營(yíng)養(yǎng)素,其對(duì)2型糖尿病和妊娠期并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展均有一定影響,且能有效抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng),減少蛋白尿,抑制系膜細(xì)胞的增殖和足細(xì)胞的丟失,進(jìn)而起到保護(hù)腎臟的作用[4-5]?；诖?本研究選取100例GMD患者,探討維生素D輔助胰島素對(duì)其腎功能及妊娠結(jié)局的影響,旨在為提高GDM療效、改善母嬰結(jié)局提供參考。

1 一般資料

選取收治的100例GDM患者作為研究對(duì)象,用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和試驗(yàn)組,每組50例。對(duì)照組患者的年齡為21～35歲,平均年齡(27.52±3.11) 歲;孕周為16～19周,平均孕周(17.11±0.53) 周;體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)為24～29 kg·m-2,平均BMI為(27.03±1.02) kg·m-2。試驗(yàn)組患者的年齡為20～33歲,平均年齡為(26.74±2.89) 歲;孕周為16～20周,平均孕周為(17.43±0.64) 周;BMI為24～30 kg·m-2,平均BMI為(27.55±1.27) kg·m-2。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

納入標(biāo)準(zhǔn):①癥狀及相關(guān)檢查結(jié)果均符合GDM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];②維生素D不足為輕度缺乏(可不進(jìn)行補(bǔ)充治療);③20歲≤年齡≤35歲;④16周≤孕周≤20周;⑤單胎妊娠者;⑤需行藥物治療;⑥簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn):①合并妊娠期高血壓;②合并精神疾病、認(rèn)知功能障礙;③合并重要臟器功能障礙;④孕前患有內(nèi)分泌代謝疾病;⑤合并免疫系統(tǒng)疾病;⑥近6個(gè)月有鈣制劑、維生素D、胰島素及其類(lèi)似物應(yīng)用史;⑦過(guò)敏體質(zhì);⑧治療依從性較差。

2 方法

2.1 治療方法

對(duì)照組給予GDM規(guī)范化治療,即控制飲食、進(jìn)行適量運(yùn)動(dòng)、健康宣教、規(guī)范孕期檢查等,在此基礎(chǔ)上給予門(mén)冬胰島素(規(guī)格為3 mL∶300 u,珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司)治療,餐前0.5 h皮下注射,每日3次,注射初始劑量為0.3～0.4 u·kg-1·d-1,根據(jù)孕婦血糖控制情況適當(dāng)調(diào)整劑量。試驗(yàn)組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予維生素D滴劑膠囊(規(guī)格為400 u·粒-1,國(guó)藥控股星鯊制藥有限公司)口服,每次400 u,每日1次。2組均治療1個(gè)月,治療期間連續(xù)監(jiān)測(cè)孕婦血清25(OH)D3的水平,若25(OH)D3>100 ng·mL-1,則立即停用維生素D,給予強(qiáng)的松龍(規(guī)格為5 mg,浙江仙琚制藥股份有限公司)1～2 mg·kg-1·d-1。

2.2 觀察指標(biāo)

2.2.1糖代謝指標(biāo) 分別于治療前、后取患者空腹靜脈血7 mL,用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定患者空腹血糖(fasting plasma glucose,FBG)、餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose,2hPG),用液相離子交換層析法測(cè)定糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)水平,用化學(xué)發(fā)光分析法測(cè)定空腹胰島素(fasting serum lisulin,FINS)水平并用穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估法計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment for insulin resistance,HOMA-IR)。HOMA-IR=(FINS×FBG)/22.5。

2.2.2炎癥因子 分別于治療前、后取患者空腹靜脈血7 mL,用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-6、IL-4、IL-10以及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)的水平。

2.2.3免疫功能 分別于治療前、后,用流式細(xì)胞儀測(cè)定T淋巴細(xì)胞亞群水平,記錄CD4+、CD8+的比例,并計(jì)算CD4+/CD8+值。

2.2.4腎功能 分別于治療前、后取患者空腹靜脈血7 mL,用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定患者血肌酐(serum creatinine,Scr)水平,并計(jì)算患者的腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)。

2.2.5母嬰結(jié)局 對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪,直至患者分娩,統(tǒng)計(jì)2組孕產(chǎn)婦和圍生兒的不良母嬰結(jié)局發(fā)生情況。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3 結(jié)果

3.1 糖代謝指標(biāo)

治療后,2組患者FBG、2 hPG、HbA1c的水平及HOMA-IR較治療前均降低,且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 2組患者糖代謝指標(biāo)的比較

3.2 炎癥因子

治療后,2組患者IL-6、IL-4、IL-10及TNF-α的水平較治療前均降低,且試驗(yàn)組低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 2組患者炎癥因子水平的比較

3.3 免疫功能

治療后,2組患者CD4+、CD4+/CD8+值較治療前均降低,且試驗(yàn)組低于對(duì)照組(P<0.05),2組CD8+比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 2組患者免疫功能的比較

3.4 腎功能

治療后,2組患者Scr的水平較治療前均降低,且試驗(yàn)組低于對(duì)照組(P<0.05),2組患者的eGFR較治療前均上升,且試驗(yàn)組高于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 2組患者腎功能的比較

3.5 母嬰結(jié)局

試驗(yàn)組早產(chǎn)、巨大兒、羊水過(guò)多、胎膜早破及胎兒窘迫等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)果見(jiàn)表5。

表5 2組母嬰結(jié)局的比較 (n=50)

4 討論

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展及二胎政策的實(shí)施,妊娠患者數(shù)量也隨之增加,良好的母嬰結(jié)局一直是臨床實(shí)踐追求的目標(biāo)。GDM是女性妊娠期常見(jiàn)、特有的合并癥,如不進(jìn)行及時(shí)地診斷和治療,相關(guān)妊娠期并發(fā)癥及母嬰不良結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增大,且產(chǎn)婦產(chǎn)后發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)顯著上升[7-8]。同時(shí),近期也有研究發(fā)現(xiàn),GDM患者因長(zhǎng)期高血糖導(dǎo)致組織缺血、缺氧,血液黏度顯著上升,血管活性物質(zhì)大量合成和分泌,導(dǎo)致腎小球張力出現(xiàn)變化,腎小球?yàn)V過(guò)膜被損傷,基底膜電荷屏障出現(xiàn)缺陷,繼而導(dǎo)致微量清蛋白濾出增多,使患者的腎功能受到極大影響[9-10]。

隨著患者孕周的增大,機(jī)體內(nèi)各類(lèi)抗胰島素樣物質(zhì)的水平顯著升高,繼續(xù)以單一外源性胰島素補(bǔ)充治療對(duì)血糖控制的效果并不理想[11]。維生素D主要通過(guò)調(diào)節(jié)血清鈣、磷平衡,維持骨骼健康,但在非鈣磷代謝的組織中亦存在維生素D受體,維生素D參與細(xì)胞增殖、分化、糖代謝、抗炎、抗感染及免疫調(diào)節(jié)等生理過(guò)程[12-13]。研究結(jié)果顯示,與對(duì)照組患者比較,試驗(yàn)組患者血糖控制情況更佳,其HOMA-IR顯著低于對(duì)照組,且炎癥因子的水平及CD4+、CD4+/CD8+值也均低于對(duì)照組,表明維生素D輔助胰島素治療GDM對(duì)患者血糖的控制效果更佳,對(duì)機(jī)體免疫功能也有一定調(diào)節(jié)作用,可抑制炎癥水平,降低胰島素抵抗。胰島素的分泌需一定濃度的游離鈣離子刺激分泌囊泡以進(jìn)行胞吐作用,而維生素D可激活胰島β細(xì)胞上的L型鈣通道,刺激分泌囊泡進(jìn)行胞吐作用,從而促進(jìn)胰島素的分泌[14-15]。機(jī)體的炎癥反應(yīng)及免疫應(yīng)答均對(duì)胰島β細(xì)胞的凋亡有一定的促進(jìn)作用,同時(shí)能抑制胰島素敏感性因子的表達(dá),進(jìn)而加重胰島素抵抗的程度,而維生素D可提高胰島素受體底物的磷酸化,同時(shí)抑制炎癥對(duì)胰島素受體信號(hào)通路的影響。另外,維生素D作為重要的免疫調(diào)節(jié)因子,可通過(guò)多種胞內(nèi)途徑進(jìn)行免疫調(diào)節(jié),在轉(zhuǎn)錄層面干預(yù)免疫細(xì)胞的增殖和分化,并通過(guò)抑制T淋巴細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞的抗原呈遞,抑制其分化并抑制相關(guān)炎癥因子的分泌[16-18]。

本研究結(jié)果顯示,試驗(yàn)組患者Scr的水平明顯低于對(duì)照組,eGFR明顯高于對(duì)照組,且母嬰不良結(jié)局的發(fā)生率較對(duì)照組更低,表明維生素D輔助胰島素治療GDM能有效改善患者的腎功能,降低不良母嬰結(jié)局發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。維生素D能抑制腎素基因啟動(dòng)子的活性,提高血鈣水平以降低血管緊張素Ⅱ的合成量,從而減少蛋白尿的形成。同時(shí)維生素D還能減輕足細(xì)胞的損傷,抑制系膜細(xì)胞的增殖,并能極大程度地減少細(xì)胞外基質(zhì)的沉積以延緩進(jìn)行性的腎小球損傷,從而達(dá)到改善患者腎功能的效果[19-20]。應(yīng)用維生素D輔助胰島素治療,能有效調(diào)節(jié)機(jī)體免疫水平,抑制炎癥因子對(duì)組織器官造成的損傷,以達(dá)到更好的降糖效果,也能有效抑制腎功能的進(jìn)一步損傷,母嬰結(jié)局較單用胰島素治療更優(yōu)。

綜上所述,維生素D輔助胰島素相較于單一使用胰島素,對(duì)GDM患者血糖水平的控制效果更佳,能有效降低炎癥水平,調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能,同時(shí)對(duì)患者的腎功能具有保護(hù)作用,母嬰結(jié)局更優(yōu)。