尼可地爾對消化道腫瘤根治術(shù)患者術(shù)后心肌傷害的影響

王蕓

（南通大學(xué)附屬醫(yī)院如皋分院（如皋博愛醫(yī)院），江蘇 如皋 226500）

近年來，胃腸道腫瘤的發(fā)病率居高不下。目前，手術(shù)切除仍是治療胃腸道腫瘤最有效的方法[1]。腹部高危手術(shù)后心臟并發(fā)癥發(fā)生率高達11%～28%，與術(shù)后心肌肌鈣蛋白T（cTnT）升高相關(guān)[2]。尼可地爾（Nico）是一種具有類似硝酸鹽作用的抗心絞痛藥物[3]。它通過直接打開線粒體ATP敏感鉀離子（KATP）通道，增加K+內(nèi)流，去極化線粒體膜，阻斷線粒體Ca2+攝取，恢復(fù)線粒體功能，促進ATP生成，減輕缺血損傷，發(fā)揮心肌細胞保護作用，以及防止心肌細胞凋亡。Nico維持線粒體完整性的核心特性使其成為抑制微循環(huán)再灌注損傷的合適候選藥物。Nico通過降低cTnT水平減輕圍手術(shù)期患者心肌損傷[4]，本研究觀察Nico對實施消化道腫瘤根治術(shù)患者術(shù)后cTnT變化的影響及機制，評估Nico在術(shù)前用藥中的地位。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020年1月至2021年8月?lián)衿谙滥[瘤根治術(shù)患者30例為研究對象，患者ASA分級Ⅰ級或Ⅱ級。將30例患者隨機分為全身麻醉對照組（C組，n=15）與全身麻醉尼可地爾組（N組，n=15）。C組常規(guī)實施全身麻醉；N組在術(shù)前30 min以80 μg/（kg·h）速率靜脈泵注Nico（批號：21080314，北京四環(huán)科寶制藥有限公司），手術(shù)結(jié)束停止泵注，其余同C組。術(shù)前一天完成訪視工作，詳細了解病史，所有患者知情同意并簽署知情同意書，本研究已獲得我院倫理委員會批準。

1.2 方法 術(shù)前禁食12 h、禁飲4 h，入室后開放靜脈通道，采用IntelliVue MP20多功能監(jiān)測儀（Philips公司，荷蘭）常規(guī)連續(xù)監(jiān)測心電圖、血壓、心率、脈搏氧飽和度、呼氣末二氧化碳分壓。麻醉誘導(dǎo)[5]：面罩吸氧去氮5 min，咪達唑侖0.05～0.06 mg/kg、丙泊酚1.5～2.0 mg/kg、維庫溴銨0.1 mg/kg、舒芬太尼0.5～ 0.8 μg/kg慢注，肌松后氣管插管，機械控制呼吸。麻醉維持[6]：4～6 mg/（kg·h）丙泊酚、0.2 μg/（kg·h）瑞芬太尼、0.1～0.15 mg/（kg·h）順式阿曲庫銨、鹽酸右美托咪啶0.5 μg/（kg·h）泵注，維持患者麻醉深度和血流動力學(xué)穩(wěn)定。在麻醉誘導(dǎo)前5 min（T0）、術(shù)后24 h（T1）收集標(biāo)本，采用ELISA法測定丙二醛（MDA）和白細胞介素-6（IL-6）、cTnT水平（試劑盒購自北京津美生物工程有限公司）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準差（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析（One Way ANOVA）；計數(shù)資料以例數(shù)（n）表示，行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 兩組患者年齡、體質(zhì)量、性別和手術(shù)時間、出血量、補液量組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般情況比較

2.2 兩組MDA、IL-6、cTnT水平的比較 各指標(biāo)術(shù)前無顯著差異，與T0比較，T1時C組MDA、IL-6、cTnT水平顯著增高（P＜0.05），N組無顯著變化（P＞0.05）；與C組比較，N組T0時無顯著變化（P＞0.05），T1時顯著降低（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組各時點MDA、IL-6、cTnT比較（±s）

表2 兩組各時點MDA、IL-6、cTnT比較（±s）

注：與T0比較，aP＜0.05；與C組比較，bP＜0.05。

氧化應(yīng)激是指身體產(chǎn)生和消除活性氧類之間的不平衡，氧化應(yīng)激破壞腸上皮內(nèi)穩(wěn)態(tài)并促使結(jié)腸炎癥和腫瘤的發(fā)生[7]，癌細胞需要在發(fā)炎、酸化、缺氧、一般氧化時期存活。一旦進入腫瘤微環(huán)境，這些蛋白質(zhì)作為細胞外基質(zhì)來恢復(fù)蛋白質(zhì)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，并參與腫瘤-基質(zhì)交互，影響癌癥進展的關(guān)鍵方面，包括細胞外間質(zhì)重塑，表面受體相互作用和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。活性氧靶向許多生物實體，但主要是脂類和多不飽和脂肪酸。當(dāng)這些生物分子發(fā)生過氧化反應(yīng)時，鏈式反應(yīng)分為起始、擴散和終止3個階段，每個階段產(chǎn)生不同的反應(yīng)產(chǎn)物。MDA與其他醛類一起，是多不飽和脂肪酸過氧化作用的最佳研究終產(chǎn)物之一。MAD可以通過與血栓素A2和前列腺素相同的酶途徑產(chǎn)生，也可以通過非酶途徑產(chǎn)生[8]。MDA是細胞脂質(zhì)過氧化和氧化應(yīng)激標(biāo)志物[9]，可以用于評價脂質(zhì)過氧化損傷的程度[10]；全身炎癥與不同癌癥類型的不良預(yù)后相關(guān)[11]。IL-6細胞因子家族（又稱gp130家族，是這些分子的共同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)器）包括IL-6、IL-11、抑瘤素M、白血病抑制因子和心肌營養(yǎng)因子-1，與心臟纖維化的發(fā)病機制有關(guān)。大量試驗證據(jù)表明，IL-6發(fā)揮纖維化作用。IL-6基因缺失可減輕左心室壓力超負荷、心肌梗死、糖尿病心肌模型的心肌纖維化和功能障礙[12]。IL-6中和也具有抗纖維化作用。在醛固酮介導(dǎo)的心臟重構(gòu)、左心室壓力過載和通過Hsp20過表達誘導(dǎo)的遺傳性心肌病模型中，IL-6中和降低了纖維化改變和纖維母細胞活化。IL-6的纖維化作用是由于心臟成纖維細胞STAT3依賴性的膠原合成刺激，或通過TGF-β的誘導(dǎo)。IL-6在體內(nèi)感染、組織損傷時過度釋放，可作為圍手術(shù)期并發(fā)癥獨立預(yù)后因素[13]。本資料發(fā)現(xiàn)術(shù)后MDA、IL-6水平顯著增加（表2），表明腹部大手術(shù)可誘導(dǎo)組織中細胞脂質(zhì)過氧化和炎性細胞因子釋放，增加圍手術(shù)期風(fēng)險，可能與患者術(shù)后腫瘤的發(fā)展或不良預(yù)后具有相關(guān)性。

cTnT是診斷心肌損傷的首選生物標(biāo)志物，它是原肌球蛋白結(jié)合亞單位，可將另外2個肌鈣蛋白亞單位與肌動蛋白絲結(jié)合[14]。cTnT分子可在各種生理（運動、應(yīng)激）和病理（敗血癥、心律失常、心肌炎、肺栓塞等）條件下從心肌細胞釋放，常常伴有心肌細胞損傷[15-16]。無胸痛或心電圖異常情況下釋放增加可發(fā)生無癥狀心肌缺血，增加術(shù)后心血管事件風(fēng)險[17]，是非心臟手術(shù)后心臟并發(fā)癥較好的臨床獨立預(yù)測因子[18]，本資料中發(fā)現(xiàn)術(shù)后cTnT水平顯著增加（表2），表明腹部大手術(shù)可誘導(dǎo)患者無癥狀心肌缺血，增加了圍手術(shù)期心血管事件風(fēng)險。細胞中MDA、IL-6和IL-1β的升高，誘導(dǎo)心肌細胞氧化應(yīng)激、炎癥和凋亡[19]，血清cTnT水平升高與炎癥相關(guān)[20]，提示術(shù)后cTnT水平顯著增加可能與MDA、IL-6水平顯著增加密切相關(guān)，必須采取相應(yīng)措施積極應(yīng)對術(shù)后氧化應(yīng)激、炎癥等并發(fā)癥。IL-6與主要心血管不良事件風(fēng)險相關(guān)，是評估穩(wěn)定型冠心病患者臨床預(yù)后主要炎癥標(biāo)志物[21]，因此常規(guī)監(jiān)測IL-6、cTnT可能是預(yù)測患者圍手術(shù)期醫(yī)療風(fēng)險的重要措施。

Nico是一種重要的抗心絞痛藥物，已被歐洲指南推薦為慢性穩(wěn)定型心絞痛的二線治療之一。它的療效相當(dāng)于經(jīng)典的抗心絞痛藥物。Nico還被臨床應(yīng)用于各種心血管疾病，如變異型或不穩(wěn)定型心絞痛和冠狀動脈成形術(shù)或溶栓后再灌注損傷。Nico通過KATP通道的開啟或誘導(dǎo)一氧化氮（NO）參與多種疾病的保護作用。在心肌、肺纖維化以及腎損傷或腎小球腎炎的實驗?zāi)Ｐ椭校琋ico的保護作用主要與KATP通道的打開有關(guān)，而在肝纖維化和炎癥性腸病的保護作用中，誘導(dǎo)NO起主導(dǎo)作用。Nico治療難治性心絞痛是有效的，可顯著改善其發(fā)生頻率、持續(xù)時間、心電圖擾動以及患者不良反應(yīng)。在急性心肌梗死（AMI）患者中，與冠狀動脈再灌注聯(lián)合使用尼可地爾可改善左室射血分數(shù)和微血管功能。Nico以60～100 μg/（kg·h）速率靜注，對患者血流動力學(xué)無明顯影響[22]，通過降低組織中MDA和IL-6的水平，減輕心肌炎癥[23]和關(guān)節(jié)炎疼痛[24]，本研究選用Nico以80 μg/（kg·h）劑量術(shù)前開始泵注，顯著降低術(shù)后MDA、IL-6和cTnT水平升高（表2），表明Nico預(yù)處理，可能通過細胞預(yù)適應(yīng)保護穩(wěn)定細胞膜，通過清除氧自由基、抗炎防治手術(shù)創(chuàng)傷引起的心肌損傷，可能是減少圍手術(shù)期患者醫(yī)療風(fēng)險的重要措施。Nico在機械性痛覺超敏完全建立時表現(xiàn)出活性，通過阿片能通路介導(dǎo)抗傷害活性[25]，提示Nico可能還通過抗傷害機制減輕圍手術(shù)期心肌缺血。

總之，Nico通過抑制術(shù)后MDA、IL-6、cTnT升高，減輕圍手術(shù)期患者心肌損傷，是值得推廣的術(shù)前用藥。