淺析青海省貼敷類醫(yī)療器械中非法添加化學(xué)藥物的情況

龍存林 張敏娟＊ 陳岳蓉 張宏濤 趙志杰 張新翊 雷迪

1 青海省藥品檢驗(yàn)檢測(cè)院 （青海 西寧 810016）

2 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局中藥（藏藥）質(zhì)量控制重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 （青海 西寧 810016）

3 青海省中藏藥現(xiàn)代化研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 （青海 西寧 810016）

內(nèi)容提要： 介紹了2022年青海省貼敷類醫(yī)療器械中非法添加化學(xué)藥物的抽檢情況，采用了高效液相色譜法和高分辨液質(zhì)聯(lián)用法對(duì)14批次貼敷類醫(yī)療器械中非法添加化學(xué)藥物進(jìn)行含量測(cè)定，檢測(cè)出非法添加化學(xué)藥物4批次，其中檢出水楊酸甲酯2批次、鹽酸麻黃堿2批次。表明貼敷類醫(yī)療器械中存在非法添加化學(xué)藥物的情況，給用械安全帶來較大危害。文章結(jié)合上述問題為保障貼敷類醫(yī)療器械的使用安全提出了相關(guān)建議。

貼敷類醫(yī)療器械產(chǎn)品主要指液體膏狀敷料、熱敷貼、遠(yuǎn)紅外治療貼、靜磁場(chǎng)治療器具、創(chuàng)面敷貼、疤痕修復(fù)材料、眼貼、凝膠、創(chuàng)口貼、水膠體敷料、纖維敷料、泡沫敷料、含殼聚糖敷料、口腔潰瘍及組織創(chuàng)面愈合治療輔助材料、醫(yī)用黏合劑等[1]。主要通過物理升溫、物理退熱、穴位壓力刺激等原理治療人體疾病。

根據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局《關(guān)于發(fā)布第一類醫(yī)療器械產(chǎn)品目錄的公告》（2021年第158號(hào)）文件，2022年1月1日起，對(duì)用于物理降溫的貼敷類產(chǎn)品，按照第一類醫(yī)療器械進(jìn)行備案；對(duì)用于完整皮膚，緩解扭傷、碰撞等引起的疼痛、腫脹等貼敷類產(chǎn)品，按照第二類醫(yī)療器械管理；此兩類貼敷類產(chǎn)品均規(guī)定不得含有中藥、化學(xué)藥物、生物制品、消毒和抗菌成分、天然植物及其提取物等發(fā)揮藥理學(xué)、免疫學(xué)、代謝作用的成分或者可被人體吸收的成分[2]。近幾年，國(guó)家藥監(jiān)局對(duì)貼敷類醫(yī)療器械的注冊(cè)和監(jiān)管高度重視，相繼發(fā)布了《開展醫(yī)療器械質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)隱患排查治理工作的通知》藥監(jiān)綜械管函[2021]181號(hào)、《關(guān)于發(fā)布貼敷類醫(yī)療器械中17種化學(xué)藥物識(shí)別及含量測(cè)定補(bǔ)充檢驗(yàn)方法的公告》（2022年第12號(hào)）等文件。青海省藥監(jiān)局積極響應(yīng)，并要求2022年對(duì)青海省生產(chǎn)企業(yè)的貼敷類醫(yī)療器械中是否添加化學(xué)藥物進(jìn)行了重點(diǎn)抽檢，主要對(duì)冷敷貼、止痛貼、利眠貼等14批次產(chǎn)品進(jìn)行了檢測(cè)。

2021版《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（2021年國(guó)務(wù)院令第739號(hào)）第七十六條規(guī)定：對(duì)可能存在有害物質(zhì)或者擅自改變醫(yī)療器械設(shè)計(jì)、原材料和生產(chǎn)工藝并存在安全隱患的醫(yī)療器械，按照醫(yī)療器械國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的檢驗(yàn)項(xiàng)目和檢驗(yàn)方法無法檢驗(yàn)的，醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)可以使用國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的補(bǔ)充檢驗(yàn)項(xiàng)目和檢驗(yàn)方法進(jìn)行檢驗(yàn)；使用補(bǔ)充檢驗(yàn)項(xiàng)目、檢驗(yàn)方法得出的檢驗(yàn)結(jié)論，可以作為負(fù)責(zé)藥品監(jiān)督管理的部門認(rèn)定醫(yī)療器械質(zhì)量的依據(jù)[3]。添加化學(xué)藥物的檢測(cè)方法，參照山東省醫(yī)療器械和藥品包裝檢驗(yàn)研究院、深圳市藥品檢驗(yàn)研究院和安徽省食品藥品檢驗(yàn)研究院編制的《貼敷類醫(yī)療器械中17種化學(xué)藥物識(shí)別及含量測(cè)定補(bǔ)充檢驗(yàn)方法》。

1.檢品信息

14批次貼敷類醫(yī)療器械檢品中（見表1），青海省生產(chǎn)企業(yè)7家共12批次，經(jīng)營(yíng)企業(yè)2家共2批次（生產(chǎn)企業(yè)分別為吉林和湖北），覆蓋了市場(chǎng)上最常見貼敷類醫(yī)療器械。按照醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)程度管理分類，Ⅰ類醫(yī)療器械8批次、Ⅱ類醫(yī)療器械6批次。檢品依次編號(hào)為1～14，1～12號(hào)為青海省生產(chǎn)產(chǎn)品、13號(hào)為吉林省生產(chǎn)產(chǎn)品、14號(hào)為湖北省生產(chǎn)產(chǎn)品。

表1 .檢品信息

2.檢測(cè)方法

參照《貼敷類醫(yī)療器械中17種化學(xué)藥物識(shí)別及含量測(cè)定補(bǔ)充檢驗(yàn)方法》進(jìn)行檢測(cè)，本方法采用高效液相色譜法進(jìn)行初篩，高分辨液質(zhì)聯(lián)用法進(jìn)行驗(yàn)證，驗(yàn)證后的陽性樣品采用高效液相色譜法進(jìn)行含量測(cè)定，結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)為供試液中不得檢出化學(xué)藥物成分（氨基比林、甲氧芐啶、對(duì)乙酰氨基酚、潑尼松、氫化可的松、地塞米松、水楊酸甲酯、醋酸潑尼松、醋酸可的松、酮洛芬、萘普生、醋酸地塞米松、保泰松、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、雙氯芬酸鈉）[4,5]。藥物信息及靈敏度要求見表2。

表2 .藥物信息及靈敏度要求

2.1 供試液制備

取樣品1貼，撕開不粘層，展開，貼在定量濾紙上，用剪刀裁去多余濾紙，然后將檢品剪成0.5cm×0.5cm的小片，置于150mL燒瓶中，加入甲醇適量將檢品完全浸沒，70°C回流2次，2h/次。將浸提液轉(zhuǎn)移至100mL容量瓶中，用少量甲醇洗滌檢品3次，合并洗滌液至容量瓶中，用甲醇定容至刻度，搖勻。取上述溶液經(jīng)0.2μm微孔濾膜過濾后作為供試液，必要時(shí)可進(jìn)行適當(dāng)倍數(shù)的稀釋。

2.2 高效液相色譜法

儀器：高效液相色譜儀，配有二極管陣列檢測(cè)器；甲醇：色譜純，CAS#67-56-1；乙腈：色譜純，CAS#75-05-8；磷酸：分析純，CAS#7664-38-2；分別取藥物對(duì)照品各約10mg，精密稱定，置10mL棕色容量瓶中，加入甲醇溶解后定容，搖勻，配制成濃度為1mg/mL的藥物對(duì)照品儲(chǔ)備溶液。色譜柱：XBridge BEH Shield RP18 2.5μm 4.6mm×150mm，或其他等效色譜柱。柱溫：35°C，樣品室溫度：10°C；流速：1mL/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：220nm，掃描范圍：190～400nm；進(jìn)樣量：10μL。流動(dòng)相：A（pH3.0的磷酸水溶液）B（甲醇:乙腈1:1）。

2.3 高分辨液質(zhì)聯(lián)用法

儀器：高分辨液質(zhì)聯(lián)用儀；甲醇：質(zhì)譜純，CAS#67-56-1；乙酸銨：質(zhì)譜純，CAS#631-61-8；分別藥物對(duì)照品儲(chǔ)備溶液各0.1mL于10mL容量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，制成濃度為10mg/L的混合對(duì)照溶液。

色譜條件。色譜柱：Hypersil Gold 100mm×2.1mm 1.9μm。柱溫：40°C，樣品室溫度：10°C；流速：0.2mL/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：220nm；進(jìn)樣量：2μL。流動(dòng)相：A（10mmol/L乙酸銨的水溶液）B（甲醇）。

質(zhì)譜條件。儀器型號(hào)：Themo Q-Exactive Focus型高分辨液質(zhì)聯(lián)用儀。離子源：ESI掃描模式：正負(fù)切換；鞘氣：30arb輔助氣：8arb吹掃氣：0arb；電噴霧電壓：3.0kV；毛細(xì)管溫度：320°C；傳輸透鏡電壓：55.0%；輔助氣加熱溫度：300°C。

3.檢測(cè)結(jié)果

3.1 定性結(jié)果

14批次貼敷類醫(yī)療器械檢品中，檢出非法添加化學(xué)藥物4批次，青海省生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品11號(hào)和12號(hào)均檢出不在17種化學(xué)藥物之內(nèi)的鹽酸麻黃堿（范圍擴(kuò)展），吉林省生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品13號(hào)和湖北省生產(chǎn)企業(yè)14號(hào)均檢出水楊酸甲酯[6,7]。依據(jù)檢測(cè)判定標(biāo)準(zhǔn)“供試液中不得檢出藥物成分”要求，合格檢品10批次，不合格檢品4批次，不合格率為28.6%。不合格產(chǎn)品涉及青海省生產(chǎn)企業(yè)2家，湖北省生產(chǎn)企業(yè)1家，吉林省生產(chǎn)企業(yè)1家，不考慮2家省外企業(yè)，青海省內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)貼敷類醫(yī)療器械中非法添加化學(xué)藥物占比為16.7%。

3.2 定量結(jié)果

14批次貼敷類醫(yī)療器械檢品中，11號(hào)添加鹽酸麻黃堿含量為19.5mg/貼、12號(hào)添加鹽酸麻黃堿含量為2.5mg/貼，13號(hào)添加水楊酸甲酯含量為19.5mg/貼，14號(hào)添加水楊酸甲酯含量為16.4mg/貼。除12號(hào)檢品鹽酸麻黃堿含量2.5mg/貼，其余3批檢品添加化學(xué)藥物含量均超過10mg/貼。不合格檢品化學(xué)藥物含量見表3。

表3 .不合格檢品化學(xué)藥物含量(mg/貼)

4.分析及建議

4.1 分析

4.1.1 生產(chǎn)企業(yè)追求最大利益。非法添加化學(xué)藥物成分以后，與市場(chǎng)上同類產(chǎn)品相比，立見成效，可以迅速占領(lǐng)市場(chǎng)[8]。非法添加化學(xué)藥物成分可能造成使用者健康損害及社會(huì)危害，如水楊酸甲酯對(duì)皮膚有刺激作用，使用后偶爾會(huì)出現(xiàn)皮膚灼燒感等刺激或皮疹、瘙癢等過敏反應(yīng)[9]；添加鹽酸麻黃堿過量時(shí)容易引起精神興奮、失眠、震顫等癥狀，還可能被犯罪分子大量購買用于提煉、制造毒品[10]。

4.1.2 法律法規(guī)學(xué)習(xí)認(rèn)識(shí)不足。生產(chǎn)企業(yè)管理人員和質(zhì)量人員法律意識(shí)淡薄，沒有及時(shí)跟進(jìn)國(guó)家相關(guān)規(guī)定和制度，沒有自覺執(zhí)行相關(guān)法律法規(guī)中的規(guī)定，對(duì)產(chǎn)品沒有進(jìn)行有效跟蹤和實(shí)時(shí)管理，忽視了產(chǎn)品存在的問題。2022年1月1日起，企業(yè)必須執(zhí)行《關(guān)于發(fā)布第一類醫(yī)療器械產(chǎn)品目錄的公告》（2021年第158號(hào)）文件，嚴(yán)格按照第一類和第二類管理的敷貼類醫(yī)療器械進(jìn)行備案和注冊(cè)。

4.1.3 生產(chǎn)車間清場(chǎng)不夠徹底。清場(chǎng)是醫(yī)療器械生產(chǎn)與質(zhì)量管理的一項(xiàng)重要內(nèi)容，車間員工不注重生產(chǎn)環(huán)節(jié)細(xì)節(jié)，生產(chǎn)前后清場(chǎng)不徹底，對(duì)一些生產(chǎn)設(shè)備的死角沒有清理干凈，一些殘留物可能導(dǎo)致生產(chǎn)出來的產(chǎn)品不合格，另一方面容易導(dǎo)致不同產(chǎn)品之間的交叉污染。企業(yè)對(duì)各生產(chǎn)環(huán)節(jié)可能出現(xiàn)的潛在風(fēng)險(xiǎn)沒有進(jìn)行評(píng)估，不能有效地將質(zhì)量控制點(diǎn)引入生產(chǎn)過程，沒有制定明確、具體、可操作性強(qiáng)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，企業(yè)必須建立嚴(yán)格的質(zhì)量體系去控制此類產(chǎn)品生產(chǎn)過程中可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)。

4.1.4 檢驗(yàn)檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)不夠完善。針對(duì)檢驗(yàn)貼敷類醫(yī)療器械中非法添加化學(xué)藥物的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)建立并不完善，注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)缺少非法添加化學(xué)藥物的檢驗(yàn)方法，現(xiàn)有檢測(cè)方法局限于高效液相色譜法和高分辨液質(zhì)聯(lián)用法，而大部分檢驗(yàn)檢測(cè)機(jī)構(gòu)和企業(yè)缺少先進(jìn)的高分辨液質(zhì)聯(lián)用儀，檢測(cè)方法無法大范圍推廣和應(yīng)用[11]。

4.2 建議

此次分析抽檢產(chǎn)品覆蓋了青海省所有貼敷類醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)，存在非法添加化學(xué)藥物的情況，問題比較突出。根據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局《關(guān)于開展2023年國(guó)家醫(yī)療器械質(zhì)量抽查檢驗(yàn)工作的通知》藥監(jiān)綜械管（2023）5號(hào)文件，國(guó)家藥監(jiān)局首次將“貼敷類醫(yī)療器械中17種化學(xué)藥物識(shí)別及含量測(cè)定”列入2023年國(guó)家醫(yī)療器械監(jiān)督抽檢任務(wù)，標(biāo)志著貼敷類醫(yī)療器械的監(jiān)管將更加嚴(yán)格和科學(xué)。建議：①加強(qiáng)貼敷類醫(yī)療器械非法添加化學(xué)藥物專項(xiàng)整治，對(duì)潛在風(fēng)險(xiǎn)明確風(fēng)險(xiǎn)處置規(guī)則，加大對(duì)違法違規(guī)企業(yè)的處罰力度；②加大對(duì)生產(chǎn)企業(yè)相關(guān)人員的法律法規(guī)的宣傳力度，重點(diǎn)宣貫新版《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》《醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》等，從思想上筑牢安全生產(chǎn)觀，規(guī)范醫(yī)療器械生產(chǎn)活動(dòng)；③組織專項(xiàng)科研，支持鼓勵(lì)檢驗(yàn)檢測(cè)機(jī)構(gòu)、科研院所完善檢驗(yàn)貼敷類醫(yī)療器械非法添加化學(xué)藥物的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、補(bǔ)充檢驗(yàn)方法；④完善檢驗(yàn)檢測(cè)設(shè)備配置，滿足貼敷類醫(yī)療器械非法添加化學(xué)藥物檢驗(yàn)檢測(cè)的新方法新標(biāo)準(zhǔn)新要求，滿足國(guó)家級(jí)和省級(jí)醫(yī)療器械監(jiān)督抽檢需求。