空氧混合器注冊技術(shù)審評要點分析

陳虹蓁 賴錦壩 吳林蔚 廣東省藥品監(jiān)督管理局審評認證中心 （廣東 廣州 510080）

內(nèi)容提要： 基于現(xiàn)行相關(guān)法規(guī)、標準、指導(dǎo)原則的要求，從注冊審評的角度出發(fā)，對空氧混合器產(chǎn)品的注冊情況、綜述資料、研究資料、產(chǎn)品技術(shù)要求、產(chǎn)品說明書等方面進行要點分析，以期對該類產(chǎn)品注冊申請人及審評相關(guān)人員有所幫助。

空氧混合器產(chǎn)品通常由主機（包括氣體壓力平衡處理模塊、氣體比例分配控制模塊、氣體差壓或缺壓報警模塊）、出氣口、氧氣進氣口、空氣進氣口、氧氣濃度調(diào)節(jié)裝置、流量輸出調(diào)節(jié)裝置、醫(yī)用低壓軟管組件等組成，用于對輸入的氧氣和空氣按照設(shè)定濃度進行混合，對輸出的空氧混合氣體的氧濃度和流量進行調(diào)節(jié)和控制。該類產(chǎn)品可把患者吸入的氧氣濃度降到安全值范圍內(nèi)，而且滿足臨床治療的需要（非傳統(tǒng)純氧吸入治療方式），與此同時還可避免因純氧吸入導(dǎo)致的副作用?？昭趸旌掀髦饕獞?yīng)用于新生兒急救領(lǐng)域，降低了因吸入純氧導(dǎo)致新生兒氧中毒、慢性肺支氣管纖維化、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜癥的發(fā)生，并可避免有創(chuàng)通氣帶來的損傷及并發(fā)癥的出現(xiàn)，在臨床使用中得到了廣泛使用。受新型冠狀病毒肺炎疫情影響，體外膜氧合器應(yīng)用需求攀升，空氧混合器作為體外膜氧合器輔助設(shè)備，市場需求隨之增長。但目前生產(chǎn)該類產(chǎn)品的企業(yè)在全國比較分散，企業(yè)素質(zhì)也參差不齊，在二類醫(yī)療器械注冊申報中，對法規(guī)的理解不夠深入，導(dǎo)致存在很多共性、常見問題。本文將基于現(xiàn)行相關(guān)法規(guī)、標準、指導(dǎo)原則的要求，從注冊審評的角度出發(fā)，對空氧混合器產(chǎn)品的注冊情況、綜述資料、研究資料、產(chǎn)品技術(shù)要求、產(chǎn)品說明書等方面進行要點分析，以期對該類產(chǎn)品注冊申請人及審評相關(guān)人員有所幫助。

1.注冊情況匯總及分析

經(jīng)查詢國家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)數(shù)據(jù)，目前這類醫(yī)療器械在我國獲批的注冊證情況見表1。

表1 .空氧混合器在我國已獲批的情況統(tǒng)計

從表2注冊信息的統(tǒng)計分析可見，國產(chǎn)獲證產(chǎn)品的數(shù)量多于進口產(chǎn)品，國產(chǎn)注冊證數(shù)量是進口注冊證數(shù)量的4倍以上，由此可見，國產(chǎn)產(chǎn)品在我國的市場應(yīng)用更加廣泛，我國對這類產(chǎn)品的臨床需求較大。當(dāng)然，注冊證獲批情況并不能代表全部的市場情況，其僅僅體現(xiàn)的是市場應(yīng)用和臨床需求的某個方面。

表2 .空氧混合器進口產(chǎn)品與國產(chǎn)產(chǎn)品獲批數(shù)量統(tǒng)計(個)

2.綜述資料

2.1 管理類別和分類編碼

產(chǎn)品按第二類醫(yī)療器械管理，分類編碼為08-07-02。

2.2 注冊單元劃分

應(yīng)符合《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則》[1]的要求，以產(chǎn)品的技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、性能要求和預(yù)期用途為劃分依據(jù)。

機械式空氧混合器和電控式空氧混合器，技術(shù)原理、性能要求差別較大，應(yīng)劃分為不同注冊單元。

氣路設(shè)計不同的空氧混合器，應(yīng)劃分為不同注冊單元。

2.3 結(jié)構(gòu)組成

這類產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成特點在本文第一段已介紹，這里不再詳述。

不同生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品，在結(jié)構(gòu)上存在一定差異，可以與本部分描述不完全一致，組成部分的名稱也不限于文中描述。

2.4 組成單元結(jié)構(gòu)/功能描述

根據(jù)產(chǎn)品實際情況，描述產(chǎn)品主要功能、各組成部件的功能以及區(qū)別于同類產(chǎn)品的特征。①描述產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成。提供產(chǎn)品主機、附件的實物圖、圖示和連接示意圖，結(jié)合實物圖、圖示和連接示意圖，對產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成進行詳盡描述。描述的內(nèi)容包括主機和附件的結(jié)構(gòu)、尺寸、材料、重量等。②結(jié)合用戶界面，對產(chǎn)品的功能、性能和臨床使用流程進行描述。③提供產(chǎn)品的氣路原理圖，氣路原理圖應(yīng)能體現(xiàn)各個關(guān)鍵部件。結(jié)合氣路原理圖，詳細說明氧濃度、流量的控制（如有）、監(jiān)測（如有）和報警原理。

2.5 產(chǎn)品的適用范圍

適用范圍：用于對輸入的醫(yī)用氧和空氣按照設(shè)定濃度進行混合，對空氧混合氣體的氧濃度和流量調(diào)節(jié)和控制。

適用人群：視產(chǎn)品設(shè)計，可以用于成人、兒童、嬰兒等。

適用環(huán)境：僅限于專業(yè)醫(yī)療機構(gòu)使用。

2.6 常見患者傷害和不良反應(yīng)

①少數(shù)患者可能會出現(xiàn)鼻出血、氣流過沖、黏膜干燥、耳鳴、輕度氧中毒等不適。②在兒科應(yīng)用中，建議考慮配備氣道壓力監(jiān)測功能及報警，以保證患兒的安全。

3.產(chǎn)品的研究要求

3.1 產(chǎn)品性能研究

產(chǎn)品的一般性能建議參照YY/T 0893及產(chǎn)品自身特點進行制定。若產(chǎn)品結(jié)構(gòu)特征、預(yù)期用途、使用方式等與YY/T 0893標準的適用范圍不一致的，申請人應(yīng)提供不適用條款的說明，并提供相關(guān)證明資料，且能證明產(chǎn)品的相關(guān)風(fēng)險得到了有效控制。

3.1.1 氧濃度控制、監(jiān)測研究

氧濃度調(diào)節(jié)范圍和控制的準確度是設(shè)備的兩個重要指標，主要取決于氧濃度的調(diào)節(jié)。氧濃度的調(diào)節(jié)和響應(yīng)時間與調(diào)節(jié)的方式有關(guān)，如可通過氣體比例分配控制模塊調(diào)節(jié)。

申請人應(yīng)針對氧濃度的調(diào)節(jié)能力開展研究，提交相應(yīng)的研究資料，包括驗證方法和驗證報告。

若具有氧濃度監(jiān)測功能，應(yīng)針對監(jiān)測能力開展研究，提交相應(yīng)的研究資料，包括驗證方法和驗證報告。

3.1.2 流量性能研究設(shè)備的流量范圍和準確度是重要指標。申請人應(yīng)對輸出流量范圍和準確度加以說明，并給出可實施的驗證方法。

3.1.3 報警性能研究

如果具備報警功能，提交報警性能研究資料。

3.1.4 危險的防護研究

富氧防火研究等。

3.1.5 材料性能研究

需根據(jù)YY/T 0882考慮氣體兼容性，提交關(guān)于材料性能的研究資料。

3.2 生物相容性評價研究

應(yīng)針對產(chǎn)品與患者直接或間接接觸部分的生物相容性進行評價，例如氣體通路等。應(yīng)詳述具體與人體直接或間接接觸的各部件及其材料；生物學(xué)試驗至少應(yīng)包括黏膜/皮膚刺激（根據(jù)與人體接觸部位性質(zhì)選擇）、致敏、細胞毒性試驗；其中，按照GB/T 16886.12-2017的要求，采用浸提法試驗時，刺激性和致敏試驗應(yīng)使用極性和非極性兩種浸提液。

生物相容性評價可以根據(jù)YY/T 1778.1開展。

3.3 清潔、消毒研究

產(chǎn)品外表面和內(nèi)部氣體通路有可能被體液或呼出氣體中的微生物污染，提供產(chǎn)品的清潔和消毒研究資料。

3.4 穩(wěn)定性研究

可參考《有源醫(yī)療器械使用期限技術(shù)審查指導(dǎo)原則》[2]要求，提交產(chǎn)品使用期限的研究資料。

應(yīng)提交產(chǎn)品的包裝及包裝完整性提供研究資料。應(yīng)參照GB/T 14710提交產(chǎn)品環(huán)境試驗的研究資料。注冊申請人應(yīng)結(jié)合聲稱的儲運條件開展包裝和環(huán)境試驗研究，并論述研究設(shè)置的合理性。應(yīng)在申請人所聲稱的儲運條件下進行性能測試，證明運輸和環(huán)境測試后產(chǎn)品能夠保持其完整性和功能性。

3.5 軟件研究（如適用）

產(chǎn)品軟件通常是軟件組件，按《醫(yī)療器械軟件注冊審查指導(dǎo)原則》[3]中關(guān)于軟件組件的相關(guān)要求提供相關(guān)軟件研究資料。產(chǎn)品軟件失效可能對患者產(chǎn)生不嚴重的傷害，軟件組件安全性級別歸為中等。

適用時，應(yīng)按照《醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全注冊審查指導(dǎo)原則》[4]的要求，提交網(wǎng)絡(luò)安全相關(guān)研究資料。

3.6 其他涉及的研究

若產(chǎn)品帶濕化功能，應(yīng)提供氣體濕化能力研究資料，參考《醫(yī)用呼吸道濕化器注冊審評指導(dǎo)原則》（制定中）。

若產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成包括其他附件，應(yīng)制定相關(guān)的性能要求并提供性能研究資料。

產(chǎn)品具有新技術(shù)特性時，應(yīng)提交相關(guān)研究資料，以證明產(chǎn)品的安全性和有效性。

3.7 其他資料

空氧混合器屬于列入《免于臨床評價醫(yī)療器械目錄》[5]中的產(chǎn)品，應(yīng)按照《列入免于臨床評價醫(yī)療器械目錄產(chǎn)品對比說明技術(shù)指導(dǎo)原則》[6]，從基本原理、結(jié)構(gòu)組成、性能要求、預(yù)期用途等方面，證明產(chǎn)品的安全有效性。申報產(chǎn)品與目錄內(nèi)已獲準境內(nèi)注冊醫(yī)療器械應(yīng)具有基本等同性。對比評價時，存在差異的，還應(yīng)就差異部分對產(chǎn)品安全有效性的影響進行分析研究，并提交支持性材料。

4.臨床評價資料

該產(chǎn)品屬《免于臨床評價醫(yī)療器械目錄》內(nèi)產(chǎn)品，申請人無需提交臨床評價資料。若無法證明申報產(chǎn)品與目錄內(nèi)所述的產(chǎn)品具有基本等同性，應(yīng)按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》[6]提交臨床評價資料。

5.產(chǎn)品技術(shù)要求

應(yīng)按《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》[7]的要求編制，各部分具體要求如下。

5.1 產(chǎn)品型號規(guī)格及其劃分說明

產(chǎn)品可按結(jié)構(gòu)組成、技術(shù)參數(shù)、預(yù)期用途等劃分為不同型號和規(guī)格。

若有產(chǎn)品有多個型號，應(yīng)提供型號間的主要差異對比表。

5.2 一般性能

產(chǎn)品性能指標不低于YY/T 0893等國行標適用條款的要求。若有不適用的條款，注冊申請人應(yīng)在申報資料性能研究中說明理由，并提供充分證據(jù)證明相關(guān)的風(fēng)險得到有效的控制。若標準更新，制造商應(yīng)引用當(dāng)下現(xiàn)行標準。制造商要求若高于標準可按制造商要求執(zhí)行。若產(chǎn)品具有其他部件或功能，應(yīng)符合相應(yīng)國家標準和行業(yè)標準要求。

產(chǎn)品性能要求包括但不限于：外觀與結(jié)構(gòu)、流量調(diào)節(jié)范圍及準確度、氧濃度調(diào)節(jié)范圍及準確度、接頭、報警功能、噪音。

外觀與結(jié)構(gòu)：表面應(yīng)平整光潔，色澤均勻，不得有明顯的鋒棱和劃痕，金屬件不得銹蝕和其他機械損傷，各種文字和標志應(yīng)清晰、準確、牢固，調(diào)節(jié)旋鈕操作應(yīng)靈活、無阻滯，緊固件應(yīng)無松動。

氧濃度調(diào)節(jié)范圍：21%～100%（體積分數(shù)）；準確度：設(shè)定值的±5%（體積分數(shù)）。注：參考境內(nèi)已注冊同類產(chǎn)品的性能指標要求。

流量范圍：可根據(jù)產(chǎn)品具體情況確定；準確度：不同流量范圍下應(yīng)規(guī)定對應(yīng)的準確度。

軟管接頭：應(yīng)符合YY/T 1040.1接頭要求。

報警功能：應(yīng)明確報警狀態(tài)、報警方式。

工作噪聲：明確產(chǎn)品正常工作噪聲。

5.3 安全要求

產(chǎn)品應(yīng)符合YY/T 0893標準的要求。

如果空氧混合器具有電動元件（如氣源故障報警器），還應(yīng)符合GB 9706.1、YY 9706.102、YY 9706.108 標準的要求。

5.4 軟件功能（如適用）

應(yīng)符合《醫(yī)療器械軟件注冊審查指導(dǎo)原則》中第九章注冊申報資料補充說明中關(guān)于產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標的建議內(nèi)容。

5.5 其他

①若產(chǎn)品組成中含鼻氧管、呼吸管路、濕化器、流量計、醫(yī)用低壓軟管組件等附件，應(yīng)制定相應(yīng)的物理和化學(xué)性能、無菌或微生物限度（如涉及）等要求?？紤]已有的附件標準和注冊審查指導(dǎo)原則，如YY/T 1543、《鼻氧管注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》、YY 0461、YY 9706.274、YY 0799、《醫(yī)用呼吸道濕化器注冊審評指導(dǎo)原則》（制定中）等。②產(chǎn)品至少應(yīng)具備單一氣源故障報警和壓差報警。③產(chǎn)品若具有其他特定功能，應(yīng)制定相應(yīng)要求。不同的空氧混合器產(chǎn)品其參數(shù)根據(jù)設(shè)計要求會有所區(qū)別。本文僅列出此類產(chǎn)品可能涉及的重要性能參數(shù)，申請人可根據(jù)自身產(chǎn)品的技術(shù)特點制定性能指標的具體要求。

6.產(chǎn)品說明書、標簽要求

應(yīng)當(dāng)符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》[8]（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）和GB 9706.1、YY 9706.102、YY/T 0893以及其他適用標準中關(guān)于說明書和標簽的相關(guān)要求。

同時關(guān)注以下內(nèi)容：①應(yīng)明確該設(shè)備在經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員指導(dǎo)下使用。②應(yīng)明確設(shè)備的使用環(huán)境并應(yīng)告知不在規(guī)定的環(huán)境條件下使用可能導(dǎo)致的風(fēng)險。例如，環(huán)境溫度要求、電源要求等；適用的海拔高度、是否適合在富氧環(huán)境使用等。③若不可在具有易燃氣體、富氧環(huán)境中使用，應(yīng)警告設(shè)備距離易燃氣體或氧源至少1m。④應(yīng)明確設(shè)備不可在沒有氣源的情況下使用。⑤配合其他設(shè)備使用時，明確產(chǎn)品的適應(yīng)證、禁忌證和使用限制。⑥氣源要求：醫(yī)用氣體管道系統(tǒng)、氣瓶等，氣源壓力、氣源流量。⑦在產(chǎn)品上清晰標記警告：不要阻塞報警口。⑧警告信息：YY/T 0893的20的適用內(nèi)容。⑨若含有過濾裝置，應(yīng)明確維護要求及更換周期。⑩應(yīng)明確輸出氣體的壓力和流量特性。?應(yīng)明確給出設(shè)備以及附件的清潔或消毒方法（包括首次使用和重復(fù)使用時）及必要的處理、清洗周期、更換周期、更換說明、最大可重復(fù)清洗/消毒的次數(shù)以及不能再使用的判定標準。?應(yīng)明確軟件（如適用）的功能、使用限制、輸入輸出數(shù)據(jù)類型、必備軟硬件、最大并發(fā)數(shù)、接口、訪問控制、運行環(huán)境（若適用）、性能效率（若適用）等信息，明確軟件發(fā)布版本。?氣路原理圖。

7.小結(jié)

空氧混合器最早2015年有進口注冊證，近年來，該產(chǎn)品在我國的應(yīng)用逐漸增多，境內(nèi)生產(chǎn)商也逐漸增多。隨著臨床應(yīng)用的認可及產(chǎn)品技術(shù)的成熟，預(yù)計會有越來越多的產(chǎn)品進行注冊申報。本文基于現(xiàn)行相關(guān)法規(guī)、標準、指導(dǎo)原則的要求，就空氧混合器產(chǎn)品注冊審評中重點關(guān)注的幾個方面進行分析研究，希望為企業(yè)申報注冊前提供參考，同時為相關(guān)審評人員提供審評參考。