八珍湯加減輔助治療原發(fā)性肝癌療效及對(duì)患者外周血Th17/Treg平衡和不良反應(yīng)的影響

周 林,肖 康,夏建輝

(廬江縣中醫(yī)院腫瘤二科,安徽 合肥 231500)

原發(fā)性肝癌多由肝炎病毒感染發(fā)展而來,是一種發(fā)生于肝臟內(nèi)部的惡性腫瘤,其發(fā)生率僅次于胃癌與食管癌[1]。原發(fā)性肝癌早期臨床癥狀隱匿,大部分患者經(jīng)確診后已為中晚期,嚴(yán)重威脅了患者生命健康,臨床多采用肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)進(jìn)行治療,該術(shù)具有可反復(fù)進(jìn)行、損傷小的優(yōu)點(diǎn),可有效延長(zhǎng)患者生存期[2]。但該療法易伴隨惡心嘔吐、疼痛等不良反應(yīng),又稱為栓塞后綜合征,從而影響治療效果[3]。中醫(yī)認(rèn)為原發(fā)性肝癌病機(jī)在于正氣虧虛、肝腎陰虛,中醫(yī)藥作為原發(fā)性肝癌輔助手段在減輕原發(fā)性肝癌不良反應(yīng),改善原發(fā)性肝癌生存質(zhì)量方面得到了廣泛的認(rèn)可[4-5]。八珍湯出自《瑞竹堂經(jīng)驗(yàn)方》,具有雙補(bǔ)氣血,提高免疫功能,改善骨髓造血功能的作用[6]。為此,筆者選擇60例原發(fā)性肝癌患者,以八珍湯加減輔助治療原發(fā)性肝癌,并觀察對(duì)原發(fā)性肝癌患者外周血Th17/Treg平衡和不良反應(yīng)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2020年1月至2022年7月我院收治的原發(fā)性肝癌患者60例納為研究對(duì)象。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組31例,觀察組29例。對(duì)照組中男22例,女9例;年齡50～63歲,平均(56.38±4.16)歲;病程1～3年,平均(1.14±0.27)年;TNM分期Ⅰ期11例,Ⅱ期8例,Ⅲ期12例。觀察組中男16例,女13例;年齡49～65歲,平均(55.03±4.11)歲;病程1～3年,平均(1.25±0.22)年;TNM分期Ⅰ期9例,Ⅱ期7例,Ⅲ期13例,兩組一般資料分布均衡(P>0.05),具有可比性。診斷標(biāo)準(zhǔn):①西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn):滿足《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》[7]中原發(fā)性肝癌相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)CT影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)存在肝內(nèi)實(shí)質(zhì)性占位病變,且表現(xiàn)為明顯的原發(fā)性肝癌影像學(xué)特征;腹水中檢測(cè)出癌細(xì)胞,伴轉(zhuǎn)移性病灶;血清堿性磷酸酶水平顯著上升。②中醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)[8]:右肋脹痛,胸悶,喜太息,右肋下痞塊,脘悶噯氣,食少納呆,情志郁悶,易燥易怒,時(shí)有腹瀉嘔吐,舌苔薄膩,脈弦。病例納入標(biāo)準(zhǔn):①滿足上述診斷標(biāo)準(zhǔn);②生存周期≥6個(gè)月;③TNM分期Ⅰ-Ⅲ期;④ECOG評(píng)分≤2分;⑤患者及家屬均知曉本次研究目的并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①過敏體質(zhì);②合并免疫系統(tǒng)、消化系統(tǒng)疾病;③合并其他惡性腫瘤;④繼發(fā)性肝癌;⑤合并精神系統(tǒng)疾病。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員審核批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 兩組均予以TACE,用藥方案為奧沙利鉑(國藥準(zhǔn)字H20213312)100 mg+表柔比星(國藥準(zhǔn)字H19990280)40 mg。行肝動(dòng)脈造影,在影像顯示下確定腫瘤供血肝內(nèi)動(dòng)脈,將藥物注射至肝內(nèi)動(dòng)脈,使用超乳化碘化油進(jìn)行TACE。觀察組在此基礎(chǔ)上輔以八珍湯加減治療,當(dāng)歸、川芎、白芍、熟地黃各10 g,白術(shù)12 g,茯苓、黨參各15 g,甘草5 g。隨癥加減:疼痛者加用延胡索,惡心嘔如者加用竹茹、姜半夏,濕熱者加用虎杖、茵陳蒿,熱盛者加用石膏、知母、黃芩,陰虛者加用沙參、生地,氣滯者加用佛手、陳皮。每日1劑,水煎取300 ml,2次/d。以4周為1個(gè)療程,觀察組共治療2個(gè)療程。

1.3 療效標(biāo)準(zhǔn) 于治療2個(gè)療程后進(jìn)行療效判定,參考RECIST療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[9]共分為完全緩解(CR):目標(biāo)病灶組織完全消失,所有病理性淋巴結(jié)直徑均<10 mm;部分緩解(PR):所有病灶組織半徑總和≥減少30%;疾病穩(wěn)定(SD):所有病灶組織半徑總和<30%;疾病進(jìn)展(PD):所有病灶半徑總和增加總值>5 mm或出現(xiàn)新病灶?？傆行?(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo) 于治療前、2個(gè)療程后對(duì)相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行測(cè)定。①中醫(yī)癥候積分[10]:使用“0、1、2、3”分評(píng)估肋痛、納呆、痞塊、胸悶善太息,得分越高表明癥狀越嚴(yán)重。②肝功能:抽取兩組外周靜脈血4.0 ml,采用速率法測(cè)定天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、總膽紅素(TBIL)水平。③免疫細(xì)胞指標(biāo):采集兩組患者外周靜脈血3.0 ml,運(yùn)用密度梯度離心法檢測(cè)輔助性T細(xì)胞17(Th17)、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)、Th17/Treg水平。④不良反應(yīng):分析兩組惡心嘔吐、疼痛、白細(xì)胞減少等發(fā)生率。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05),見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較 治療后,兩組中醫(yī)癥候積分均降低,且觀察組較對(duì)照組降低更明顯(P<0.05),見表2。

表2 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較(分)

2.3 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較 治療后,兩組AST、ALT、TBIL均降低,且觀察組較對(duì)照組降低更明顯(P<0.05),見表3。

表3 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較

2.4 兩組治療前后免疫細(xì)胞指標(biāo)比較 治療后,觀察組Th17、Treg及Th17/Treg均明顯低于對(duì)照組(P<0.05),見表4。

表4 兩組治療前后免疫細(xì)胞指標(biāo)比較

2.5 兩組不良反應(yīng)比較 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(P<0.05),見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討 論

原發(fā)性肝癌主要包含肝細(xì)胞癌、肝內(nèi)膽管癌及混合性肝癌三種類型,其中肝細(xì)胞癌主要指肝細(xì)胞發(fā)生惡變繼而形成惡性腫瘤,肝內(nèi)膽管癌為肝內(nèi)膽管細(xì)胞出現(xiàn)惡變發(fā)生的惡性腫瘤,混合型肝癌為肝臟癌細(xì)胞中至少包括肝細(xì)胞癌與肝內(nèi)膽管癌2種及以上的混合癌[11]。臨床上對(duì)于原發(fā)性肝癌的治療首選手術(shù)切除,但原發(fā)性肝癌早期癥狀不典型,多數(shù)患者經(jīng)確診后多為中晚期,此時(shí)已不適用手術(shù)治療,因此多采取TACE治療,該治療方式可直接對(duì)腫瘤組織發(fā)揮作用,消滅腫瘤細(xì)胞,同時(shí)通過釋放濃度較高的化療藥物使腫瘤缺血、縮小及壞死,但治療后極易出現(xiàn)乏力、腹脹等栓塞后綜合征[12]。加之,TACE可損傷機(jī)體免疫細(xì)胞,削弱機(jī)體免疫功能,嚴(yán)重影響患者治療療效。因此,如何減輕原發(fā)性肝癌患者不良反應(yīng)具有重要價(jià)值。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為原發(fā)性肝癌屬“肝積”“肋痛”“積聚”等范疇,多因機(jī)體正氣虛弱、臟腑功能失調(diào),病邪長(zhǎng)期侵犯,加之情志失調(diào),肝脾受損,氣滯血瘀,病邪郁結(jié),終形成痞塊,因此,原發(fā)性肝癌表現(xiàn)為正虛邪實(shí)。《醫(yī)宗必讀》中指出“積之成也,正氣不足而后邪氣琚之?！比梭w正氣內(nèi)虛,抗邪無力,邪毒淤積于脈絡(luò)間,滯留臟腑,日久成瘤。八珍湯記載于《瑞竹堂經(jīng)驗(yàn)方》,主要功效在于補(bǔ)氣益血,方中以黨參、熟地黃為君藥,具有滋陰補(bǔ)血,補(bǔ)中益氣的功效,白術(shù)、茯苓可健脾益氣,助黨參益氣補(bǔ)中為臣藥,當(dāng)歸、白芍可活血補(bǔ)血,助熟地黃滋養(yǎng)心肝為臣藥,川芎為佐藥,可行氣活血,使其補(bǔ)而不滯,甘草補(bǔ)脾益氣,調(diào)和諸藥。方中隨證加減,疼痛者加白芍、延胡索活血化瘀,解痙鎮(zhèn)痛;惡心嘔吐者加用竹茹、姜半夏除煩止嘔,降逆止吐;濕熱者加用虎杖、茵陳蒿利濕退黃,清利濕熱;熱盛者加用石膏、知母、黃芩清熱瀉火、滋陰降火、瀉火燥濕;陰虛者加用沙參、生地養(yǎng)陰潤(rùn)肺、生津活血;氣滯者加用佛手、陳皮疏肝理氣,健脾燥濕。本研究中,觀察組中醫(yī)癥候積分明顯低于對(duì)照組,提示八珍湯加減治療可有效減輕患者臨床癥狀。分析原因在于八珍湯加減治療依據(jù)患者病機(jī)辨證施治,健脾扶正,集補(bǔ)血、益氣、活血與一體,從而標(biāo)本兼治,發(fā)揮中醫(yī)藥輔助治療原發(fā)性肝癌的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

本研究還顯示觀察組AST、ALT、TBIL水平低于對(duì)照組,表明八珍湯加減治療可有效恢復(fù)患者肝功能?，F(xiàn)代藥理學(xué)表明黨參的有效成分黨參多糖可加強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬能力,促進(jìn)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化,生成白細(xì)胞,改善機(jī)體組織灌注狀態(tài),提升肝臟解毒功能,減少轉(zhuǎn)氨酶含量,虎杖提取物可提升機(jī)體抗氧化酶能力,保護(hù)肝臟功能,茵陳蒿提取物可抑制肝臟脂質(zhì)氧化,加強(qiáng)氧自由基清除能力,改善肝臟功能,而茯苓可減少肝細(xì)胞異常增殖,改善肝纖維化[13-14]。Th17是CD4+T細(xì)胞亞群中高分泌白介素-17的一種,是促炎反應(yīng)細(xì)胞之一,可激活T淋巴細(xì)胞與樹突狀細(xì)胞,誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子使機(jī)體處于炎癥反應(yīng),進(jìn)而形成利于癌癥細(xì)胞發(fā)展的微環(huán)境;Treg是一種可發(fā)揮免疫抑制作用的細(xì)胞,具有調(diào)節(jié)機(jī)免疫應(yīng)答水平的作用,可阻滯機(jī)體免疫應(yīng)答誘導(dǎo)免疫逃逸促進(jìn)腫瘤增殖[15]。劉慧敏等[16]研究證實(shí),Th17、Treg及Th17/Treg水平與原發(fā)性肝癌患者免疫功能密切相關(guān)。本研究中,觀察組Th17、Treg及Th17/Treg均低于對(duì)照組,表明八珍湯加減可加強(qiáng)患者免疫功能?，F(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí),八珍湯具有提升免疫功能,清除氧自由基的功能,并可借助調(diào)控淋巴細(xì)胞及造血系統(tǒng)抑制腫瘤形成新生血管,進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖,出現(xiàn)轉(zhuǎn)移[17]?；熕幬锎婕?xì)胞毒性,可影響DNA修復(fù)與合成,對(duì)骨髓造血細(xì)胞、胃腸黏膜上皮細(xì)胞等正常細(xì)胞存在較強(qiáng)的殺傷力,故常見不良反應(yīng)包括惡心嘔吐、骨髓抑制等[18-19]。本研究顯示,觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組,表明八珍湯加減治療可抑制不良反應(yīng),減少藥物對(duì)機(jī)體的損傷。這可能與八珍湯加減益氣補(bǔ)氣、活血補(bǔ)血、清熱解毒,減輕中醫(yī)癥狀,同時(shí)保護(hù)機(jī)體肝臟功能,改善機(jī)體免疫調(diào)節(jié)能力,從而減少不良反應(yīng)的發(fā)生有關(guān)[20]。

綜上所述,八珍湯加減輔助治療可減輕原發(fā)性肝癌患者臨床癥狀,保護(hù)肝臟功能,提升機(jī)體免疫功能,減少不良反應(yīng)發(fā)生。