耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌對(duì)頭孢他啶/阿維巴坦的耐藥情況及其危險(xiǎn)因素分析

張琰，徐麗婷，王浩，唐亞娟，王立珍，路小寒

作者單位：西安國(guó)際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院藥學(xué)部，陜西 西安 710100

近年來(lái)，導(dǎo)致院內(nèi)感染的病原菌中肺炎克雷伯菌已成為我國(guó)僅次于大腸埃希菌的第二大革蘭陰性病原菌［1］。碳青霉烯類是治療多重耐藥革蘭陰性菌感染的重要抗菌藥物。由于碳青霉烯類抗菌藥物的廣泛濫用，耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant klebsiella pneumoniae，CRKP）的發(fā)病率越來(lái)越高［2］。產(chǎn)碳青霉烯類酶是導(dǎo)致CRKP 耐藥的重要機(jī)制，CRKP 難以治療，對(duì)人類健康構(gòu)成了巨大威脅［3］。目前用于治療耐碳青霉烯類腸桿菌感染的抗菌藥物選擇有限，包括多黏菌素、替加環(huán)素、磷霉素和氨基糖苷類［4］。頭孢他啶-阿維巴坦（ceftazidime/avibactam，CZA）是FDA 批準(zhǔn)的第一個(gè)用于治療碳青霉烯類耐藥腸桿菌目所引起感染的新型β內(nèi)酰胺合劑，可用于治療成人復(fù)雜尿路感染、復(fù)雜腹腔感染、醫(yī)院獲得性肺炎和其他由需氧革蘭陰性菌引起的感染［5］。CZA 在控制CRKP 感染方面療效顯著，是治療CRKP 感染的重要選擇藥物［6］。然而，在臨床中，部分CRKP 感染病人依舊存在對(duì)CZA 耐藥情況。因此，本研究分析比較了2019 年10 月至2022年5月在西安國(guó)際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit，ICU）住院治療的CRKP 病人156例，探索CRKP 對(duì)CZA 耐藥的危險(xiǎn)因素，以此為CRKP臨床治療提供參考意見(jiàn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集西安國(guó)際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院ICU 2019 年10 月至2022 年5 月送檢標(biāo)本培養(yǎng)出CRKP的病人臨床資料。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，156 例病人被納入該回顧性分析。根據(jù)CRKP 病人是否對(duì)CZA 耐藥分為CZA 敏感組（n=111）和耐藥組（n=45）。病人或其近親屬知情同意，本研究經(jīng)西安國(guó)際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批號(hào)NQ-202046）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）CRKP 培養(yǎng)陽(yáng)性病人；（2）具有CZA 的抗菌藥物敏感性試驗(yàn)；（3）完整的臨床數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡<18 歲；（2）送檢標(biāo)本中包含除CRKP的其他病原菌；（3）病人臨床資料不完整。

1.2 CZA 判定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)（clinical and laboratory standards institute，CLSI）2021 年版標(biāo)準(zhǔn)（CLSI M100-S27），厄他培南的抑菌圈直徑≤18mm、亞胺培南和美羅培南的抑菌圈直徑≤19mm 判斷為耐藥。美羅培南、亞胺培南或厄他培南三者中，至少對(duì)其中之一耐藥的菌株為CRKP。對(duì)CZA 進(jìn)行最小抑菌濃度（minimal inhibitory concentration，MIC）檢測(cè)。

1.3 研究方法統(tǒng)計(jì)156 例CRKP 感染病人對(duì)CZA的藥敏情況，分析比較CRKP 對(duì)CZA 敏感病人和耐藥病人在年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)、標(biāo)本來(lái)源、基礎(chǔ)疾病、侵入性操作和既往接受CZA 治療上的差異，將兩組病人一般資料中具有差異的指標(biāo)納入多因素logistic 回歸分析。比較兩組病人住院期間的死亡率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有統(tǒng)計(jì)分析均使用SPSS 25.0進(jìn)行處理，連續(xù)變量均符合正態(tài)分布，以±s表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；分類變量使用百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)。多因素logistic回歸分析CRKP對(duì)CZA耐藥的危險(xiǎn)因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CRKP 對(duì)CZA 的藥敏情況采用微量肉湯稀釋法檢測(cè)CRKP對(duì)CZA的藥敏情況，CZA MIC為0.5/4、1/4、2/4、4/4、8/4、16/4、32/4、64/4 和>64/4 mg/L 時(shí)，對(duì)應(yīng)的菌株數(shù)量分別是5、22、36、33、15、8、5、4和28（根據(jù) CLSI M100-S27 標(biāo)準(zhǔn)：CZA MIC ≤ 8/4 mg/L 為敏感，CZA MIC ≥ 16/4 mg/L 為耐藥）。結(jié)果顯示在156 株CRKP 中111 株（71.15%）對(duì)CZA 敏感，45 株（28.85%）對(duì)CZA耐藥。

2.2 CRKP 對(duì)CZA 敏感和耐藥的病人一般資料比較根據(jù)CRKP 對(duì)CZA 敏感和耐藥的情況，將病人分為CZA 敏感組和CZA 耐藥組。兩組病人在年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)、標(biāo)本來(lái)源、基礎(chǔ)疾病和既往使用抗菌藥物上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。在侵入性操作中，CZA 耐藥組機(jī)械通氣、透析和手術(shù)的病人比例明顯高于CZA 敏感組（P<0.05），中心靜脈置管、鼻胃管和導(dǎo)尿的病人比例上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。同時(shí)，CZA 耐藥組既往接受CZA 治療的病人比例明顯高于CZA 敏感組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

表1 CRKP對(duì)CZA敏感和CRKP耐藥的感染病人一般資料比較

2.3 CRKP 對(duì)CZA 耐藥危險(xiǎn)因素多因素logistic 回歸分析運(yùn)用向前條件法進(jìn)行多因素二元logistic回歸分析，機(jī)械通氣、透析、手術(shù)和既往接受CZA 治療為自變量，以CZA 耐藥情況為因變量。結(jié)果提示CRKP 對(duì)CZA 耐藥的危險(xiǎn)因素包括透析、機(jī)械通氣和既往接受CZA 治療（P<0.05），與病人是否進(jìn)行手術(shù)無(wú)關(guān)（P>0.05）。見(jiàn)表2。

表2 CRKP對(duì)CZA耐藥危險(xiǎn)因素多因素logistic回歸分析

2.4 CRKP 感染病人住院期間死亡率在CZA 敏感組中CRKP 感染病人住院期間死亡率為10.81%（12/111），在CZA 耐藥組中CRKP 感染病人住院期間死亡率為28.89%（13/45）。CZA 耐藥組中病人住院期間死亡率明顯高于CZA 敏感組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.78，P=0.005）。

3 討論

CZA 是第三代頭孢菌素頭孢他啶與阿維巴坦組成的復(fù)方制劑，阿維巴坦是一種新型合成β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，能夠抑制KPC（Amber A）和OXA-48（Amber D）類碳青霉烯酶。隨著CZA 的使用，CRKP對(duì)CZA 的耐藥性也在增加，研究顯示2017 年我國(guó)CRKP 對(duì)CAZ 的耐藥率為34.3%［7］，2018 年為35.7%［8］。CRKP感染病人主要來(lái)源于ICU，同時(shí)ICU中CRKP 感染病人死亡率高［9］。因此，在本研究中主要納入我院ICU 住院治療的CRKP 病人進(jìn)行分析。

在本研究中，156 株CRKP 中111 株（71.15%）對(duì)CZA 敏感，45 株（28.85%）對(duì)CZA 耐藥。在不同研究中，由于標(biāo)本的來(lái)源不同，CRKP 對(duì)CZA 耐藥率尚存在一定差異［10-11］。本研究中選取的CRKP 感染病人均來(lái)自于ICU，由于ICU 病人侵入性操作較多，住院時(shí)間長(zhǎng)，病情重，因此ICU 病人CRKP 耐藥的發(fā)生率較高。

產(chǎn)金屬酶是對(duì)CZA 耐藥的重要機(jī)制之一，CZA耐藥病人的死亡率明顯升高。在本研究中根據(jù)CRKP 對(duì)CZA 敏感和耐藥的情況，將病人分為CZA敏感組和CZA 耐藥組。兩組病人在年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)、標(biāo)本來(lái)源和基礎(chǔ)疾病上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在侵入性操作中，CZA 耐藥組機(jī)械通氣、透析和手術(shù)的病人比例明顯高于CZA 敏感組。同時(shí)，CZA 耐藥組既往接受CZA 治療的病人比例明顯高于CZA 敏感組。目前，有研究報(bào)道了住院病人中CRKP 感染的危險(xiǎn)因素，包括較長(zhǎng)的住院和ICU 停留時(shí)間、先前使用中心靜脈導(dǎo)管、連續(xù)腎臟替代治療、先前使用碳青霉烯類或氟喹諾酮類藥物治療［12-14］。在本研究結(jié)果和既往研究存在部分相同的危險(xiǎn)因素，特別是病人接受侵入性操作后需要在臨床中重點(diǎn)關(guān)注。

本研究中，多因素logistic 回歸分析顯示CRKP對(duì)CZA 耐藥的危險(xiǎn)因素包括透析、機(jī)械通氣和既往接受CZA 治療。研究顯示腎臟替代治療是碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細(xì)菌感染病人CZA 耐藥性發(fā)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［15］。腎臟替代療法可能會(huì)為CRKP菌株的定植創(chuàng)造機(jī)會(huì)，并導(dǎo)致藥物暴露不足，這可能導(dǎo)致CRKP對(duì)CZA 耐藥。機(jī)械通氣的病人會(huì)使得痰液中培養(yǎng)出CRKP 的比例增高，研究顯示機(jī)械通氣CRKP 感染病人對(duì)CZA 耐藥的比例明顯增加［16］。在既往接受過(guò)CZA 治療，特別是在不規(guī)范的治療中，更容易導(dǎo)致CRKP對(duì)CZA耐藥［17］。

對(duì)于CRKP 耐藥病人，CZA 耐藥組中病人住院期間死亡率（28.89%）明顯高于CZA 敏感組（10.81%）。CRKP 死亡率的風(fēng)險(xiǎn)因素可能因研究人群、地區(qū)和感染類型而異。研究顯示既往住院、長(zhǎng)期住院、使用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、肌酐水平較高、與其他耐藥菌合并感染是CRKP 感染死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［18-19］。在本研究中CZA 耐藥組CRKP 病人的死亡率明顯增加，這也提示在治療過(guò)程中需關(guān)注CZA耐藥情況。

綜上所述，在ICU 中依舊存在較高的CRKP 感染病人對(duì)CZA 耐藥，耐藥病人住院期間死亡率高。透析、機(jī)械通氣和既往接受CZA 治療是CRKP 對(duì)CZA 耐藥的危險(xiǎn)因素。在臨床治療中，需要重點(diǎn)關(guān)注這些危險(xiǎn)因素。