脂蛋白脂肪酶基因突變致高甘油三酯血癥性急性胰腺炎1例臨床分析

唐文軒，呂曉雪，楊靜

山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（山東省千佛山醫(yī)院）消化內(nèi)科，濟(jì)南250014

急性胰腺炎（AP）是臨床常見的消化系統(tǒng)急癥之一，其常見病因除膽道疾病外，還包括過(guò)量飲酒、高脂血癥等。近年來(lái)，隨著居民生活水平不斷提高，高脂血癥的患病率越來(lái)越高，高脂血癥已成為我國(guó)繼膽結(jié)石后AP的第二大常見病因，特別是高甘油三酯血癥（HTG）［1］。高甘油三酯血癥性急性胰腺炎（HTG-AP）因誘因隱匿、淀粉酶升高不明顯等在早期極易被誤診，加之病情進(jìn)展迅速、合并癥多、有重癥化傾向等，給臨床救治帶來(lái)一定困難。HTG是一種因脂質(zhì)產(chǎn)生增多或代謝減少所致的疾病，具有一定的家族遺傳傾向。有研究報(bào)道，大多數(shù)嚴(yán)重HTG患者存在繼發(fā)因素的同時(shí)伴有家族性HTG［2］。脂蛋白脂肪酶（LPL）是TG代謝過(guò)程中的關(guān)鍵酶，具有水解TG和介導(dǎo)脂蛋白攝取雙重作用。LPL基因突變可導(dǎo)致嚴(yán)重的HTG和乳糜微粒血癥，進(jìn)而導(dǎo)致HTG-AP發(fā)生。迄今為止，在人類基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)中，導(dǎo)致HTG-AP的LPL基因突變的位點(diǎn)超過(guò)100個(gè)［3］。2021年11月，本院收治1例LPL基因突變致HTG-AP患者，現(xiàn)對(duì)該病例的誘發(fā)因素、臨床表現(xiàn)、基因突變位點(diǎn)以及診治情況進(jìn)行回顧性分析。

1.例資料

患者女，27歲，因“上腹痛伴惡心、嘔吐1 d”于2021年11月4日以“急性胰腺炎”收入院?；颊呷朐呵? d暴飲暴食后出現(xiàn)中上腹持續(xù)性絞痛，呈陣發(fā)性加重并向腰背部放射，平臥位時(shí)腹痛加重，彎腰屈膝位時(shí)腹痛減輕；同時(shí)伴惡心，嘔吐3次，嘔吐物為胃內(nèi)容物。既往異位妊娠1個(gè)月余，予口服甲氨蝶呤治療，無(wú)其他基礎(chǔ)疾病。

門診急查（發(fā)病約15 h）血淀粉酶342.4 U/L、血脂肪酶3 132.0 U/L、白細(xì)胞計(jì)數(shù)15.41 × 109/L、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)14.30 × 109/L。腹部CT平掃示，胰腺體尾部飽滿，密度不均，周圍脂肪間隙模糊，可見片絮狀、條絮狀增高影，周圍滲出明顯，符合胰腺炎并周圍滲出表現(xiàn)。體格檢查：強(qiáng)迫體位；雙肺呼吸音低，可聞及濕性啰音；腹部膨隆，腹肌略緊張，中上腹壓痛和反跳痛，Murphy's征陰性，腸鳴音減弱。入院后立即予中高流量吸氧、液體復(fù)蘇、醋酸奧曲肽抑制胰液分泌、烏司他丁抑制胰蛋白酶活性、持續(xù)胰島素泵入快速降脂、抗感染以及營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥治療。

入院后3 h（發(fā)病約18 h）病情進(jìn)展迅速，出現(xiàn)胸悶、憋喘，體溫38.0 ℃、心率116次/分、呼吸36次/分、血氧飽和度88%。根據(jù)患者臨床表現(xiàn)，考慮診斷重癥急性胰腺炎（SAP）。靜脈采血可見乳糜血，白細(xì)胞計(jì)數(shù)13.27 × 109/L、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)12.47 × 109/L、降鈣素原0.202 ng/mL、C反應(yīng)蛋白166 mg/L、IL-6 47.62 pg/mL；TG 63.66 mmol/L，TC 22.25 mmol/L，血淀粉酶259.0 U/L，血脂肪酶544.60 U/L；血?dú)夥治鍪荆琾H 7.3、乳酸1.5 mmol/L、血鈣危急值1.34 mmol/L；腹部CT平掃示，胰周滲出較前增大，腹腔積液，左側(cè)腎前筋膜增厚；胸部CT可見，胸腔積液，左側(cè)為著，左側(cè)肺組織膨脹不良；改良Marshall評(píng)分3分，改良CT嚴(yán)重指數(shù)評(píng)分8分?？紤]診斷急性重癥HTG-AP，同時(shí)合并急性呼吸窘迫綜合征、全身炎癥反應(yīng)綜合征、急性胰周液體積聚等嚴(yán)重并發(fā)癥。在前述治療基礎(chǔ)上，予血漿置換3次、人工肝血液凈化3次?？紤]患者為青年女性，胃腸動(dòng)力可耐受，盡早予鼻腸管置入短肽型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)劑，同時(shí)調(diào)節(jié)腸道菌群。入院17 d，復(fù)查TG、TC、血鈣、C反應(yīng)蛋白等基本恢復(fù)正常；腹部CT平掃示，胰周滲出明顯好轉(zhuǎn)；胸部CT可見，雙肺炎癥和胸腔積液基本消失?；颊卟∏槊黠@好轉(zhuǎn)，遂出院。出院后規(guī)律服用非諾貝特200 mg/d。發(fā)病5周后返院復(fù)查腹部CT，可見胰腺假性囊腫，無(wú)明顯自覺癥狀，未予特殊處理；后多次返院復(fù)查腹部CT，可見假性囊腫明顯吸收好轉(zhuǎn)。隨訪1年未復(fù)發(fā)。后因妊娠自行停用非諾貝特，于發(fā)病16個(gè)月TG升高至4.8 mmol/L。建議患者控制飲食，改善生活習(xí)慣，繼續(xù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)TG，必要時(shí)應(yīng)用ω-3脂肪酸調(diào)節(jié)血脂。

患者為青年女性，有甲氨蝶呤治療史，BMI 24.84 kg/m2，無(wú)酗酒史及糖尿病史，但TG達(dá)到63.66 mmol/L，病情嚴(yán)重且進(jìn)展迅速?？紤]患者可能存在原發(fā)性HTG。經(jīng)患者及其家屬同意，對(duì)患者及其一級(jí)親屬進(jìn)行家系調(diào)查。該家系兩代3人，均為山東省原住居民，漢族，僅發(fā)現(xiàn)1例LPL基因突變致HTG-AP患者。經(jīng)DNA測(cè)序發(fā)現(xiàn)，該患者LPL：NM_000237.2：c.89-1G＞C、LPL：NM_000237.2：c.900G＞A；p.（Gly300=） 存在雜合突變（見表1）；其父母上述兩個(gè)位點(diǎn)均未見異常?？紤]該患者LPL基因突變?yōu)楹筇焱蛔儭?/p>

表1.TG-AP患者LPL基因突變檢測(cè)結(jié)果

2.論

AP是一種胰腺急性炎癥和組織學(xué)上腺泡細(xì)胞破壞為特征的疾病，是臨床常見的消化系統(tǒng)急癥之一，常常由局部發(fā)展累及全身器官及系統(tǒng)，進(jìn)而發(fā)展成為SAP［4］。AP的常見病因有膽道疾病、過(guò)量飲酒、高酯血癥等。近年來(lái)，隨著居民生活水平不斷提高，高脂血癥的患病率越來(lái)越高，高脂血癥已成為我國(guó)繼膽結(jié)石后AP的第二大常見病因，特別是HTG［1］。有研究報(bào)道，當(dāng)TG＞11.3 mmol/L時(shí)，HTG-AP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)約為5%；當(dāng)TG＞22.6 mmol/L時(shí)，HTG-AP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為10%～20%［5］。北京協(xié)和醫(yī)院的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究分析了2001年—2016年475例中重度和重度AP患者，其中108例由HTG所致，研究期間HTG-AP占比從14.3%逐步上升至35.5%，而膽源性胰腺炎占比逐年下降［6］。LIN等［7］研究報(bào)道，福建省立醫(yī)院10年間診斷的AP患者中，HTG-AP的發(fā)病率增長(zhǎng)了約2.6倍。目前，普遍認(rèn)為HTG-AP的發(fā)病機(jī)制與以下因素有關(guān)：胰腺微循環(huán)障礙及鈣超載，蛋白激酶C活化導(dǎo)致胰腺細(xì)胞損傷，炎癥遞質(zhì)釋放增多引起瀑布樣級(jí)聯(lián)反應(yīng)，以及包括LPL、囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子等基因突變?cè)趦?nèi)的遺傳因素［4］。

LPL是由脂肪細(xì)胞、心肌細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞等實(shí)質(zhì)細(xì)胞合成的一種酶，是TG代謝過(guò)程中的關(guān)鍵酶，具有水解TG和介導(dǎo)脂蛋白攝取雙重作用。人類LPL基因定位于染色體8p22，長(zhǎng)約35 kb，由10個(gè)外顯子和9個(gè)內(nèi)含子組成。LPL基因缺陷導(dǎo)致的Ⅰ型高脂蛋白血癥，又稱家族性高乳糜微粒血癥，為常染色體隱性遺傳病，其主要表現(xiàn)為血漿乳糜微粒增加、TG水平升高。迄今為止，在人類基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)中，導(dǎo)致HTG-AP的LPL基因突變的位點(diǎn)超過(guò)100個(gè)［3］。HTG-AP好發(fā)于中青年男性，而本例患者不屬于高危人群，入院時(shí)存在嚴(yán)重的HTG，結(jié)合患者臨床表現(xiàn)和發(fā)病特點(diǎn)，考慮存在家族性或遺傳相關(guān)脂蛋白代謝異常，懷疑LPL基因突變所致HTG-AP，遂行基因組測(cè)序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)LPL：（NM_000237.2）：c.89-1G＞C、c.900G＞A；p.（Gly300=）存在雜合突變。其中，LPL：（NM_000237.2）：c.89-1G＞C雜合突變的致病性已有文獻(xiàn)報(bào)道［8］，但目前鮮見LPL：（NM_000237.2）：c.900G＞A；p.（Gly300=）位點(diǎn)突變的致病性報(bào)道。

本例患者成年發(fā)病，其父母均未見LPL基因相關(guān)位點(diǎn)突變，但該患者曾有甲氨蝶呤治療史，考慮LPL基因突變可能與甲氨蝶呤誘導(dǎo)有關(guān)。甲氨蝶呤可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制二氫葉酸還原酶而阻斷DNA合成，主要用于治療某些惡性腫瘤（如結(jié)直腸癌、胃癌、乳腺癌）和自身免疫性疾?。ㄈ珙愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎）。但長(zhǎng)期大量使用甲氨蝶呤可引起骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)以及肝腎功能損害等不良反應(yīng)［9］。盡管已有研究報(bào)道，甲氨蝶呤具有胰腺毒性，可引起胰腺水腫、炎癥甚至急性壞死性胰腺炎［10］。但鮮有甲氨蝶呤與LPL基因突變有直接關(guān)聯(lián)的報(bào)道。

HTG既是HTG-AP的病因，又是導(dǎo)致HTG-AP病情難以控制甚至加重的誘因。因此，將血清TG快速降至5.65 mmol/L以下是有效治療HTG-AP的關(guān)鍵［4］。臨床常規(guī)使用貝特類調(diào)脂藥物、肝素或低分子量肝素、持續(xù)胰島素靜脈泵入以及血液凈化，其中血漿置換降低TG的效果更明顯，若條件允許可優(yōu)先選擇血漿置換聯(lián)合血漿吸附［4］。胰島素具有抗炎、保護(hù)血管內(nèi)皮、減少脂質(zhì)浸潤(rùn)等作用，低分子量肝素具有抗凝、抗炎、維持內(nèi)皮細(xì)胞完整性等作用，二者在HTG-AP病因治療中具有協(xié)同增效作用，其降低TG的效果不劣于血漿置換，并且易于開展，已經(jīng)被推廣應(yīng)用［4，11］。因此，除常規(guī)對(duì)癥治療外，我們對(duì)該患者予血漿置換聯(lián)合胰島素、低分子量肝素治療，不僅能快速降低TG，還能減輕炎癥反應(yīng)、縮短臨床癥狀持續(xù)時(shí)間，從而改善預(yù)后。同時(shí)，早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)有助于恢復(fù)胃腸蠕動(dòng)，減少細(xì)菌易位、促進(jìn)腹腔積液吸收，并能降低腹內(nèi)壓。有研究發(fā)現(xiàn)，谷氨酰胺能夠增強(qiáng)腸道黏膜屏障，提高免疫系統(tǒng)功能［12-14］。我們?cè)谠摶颊呷朐旱?天予鼻腸管置入短肽型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)劑，同時(shí)予谷氨酰胺制劑、益生菌治療，患者腹痛癥狀無(wú)加重，后續(xù)復(fù)查發(fā)現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)狀況明顯改善。

綜上所述，本例HTG-AP患者為青年女性，因暴飲暴食急性起病且病情進(jìn)展迅速，臨床表現(xiàn)為中上腹持續(xù)性絞痛，呈陣發(fā)性加重并向腰背部放射，同時(shí)合并急性呼吸窘迫綜合征、全身炎癥反應(yīng)綜合征、急性胰周液體積聚等嚴(yán)重并發(fā)癥；LPL：NM_000237.2：c.89-1G＞C、LPL：NM_000237.2：c.900G＞A；p.（Gly300=）雜合突變導(dǎo)致HTG-AP發(fā)病，該基因突變可能與甲氨蝶呤誘導(dǎo)有關(guān)；在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，予血漿置換、人工肝血液凈化治療，患者病情明顯好轉(zhuǎn)，隨訪1年未復(fù)發(fā)。