青年肺癌的診斷、分子遺傳學(xué)特點(diǎn)及治療研究進(jìn)展

李夢(mèng)琦，楊麗

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，重慶 400016

肺癌是全球病死率居第一位的惡性腫瘤，其發(fā)病率、病死率均居我國惡性腫瘤的第一位［1-2］。肺癌主要發(fā)生在中老年人群，隨著人們健康意識(shí)的提升及體檢的普及，以及近年來新型冠狀病毒（COVID-19）的流行，肺癌檢出率逐年上升，且發(fā)病人群越來越趨于年輕化。目前大部分國外肺癌篩查指南建議將肺癌篩查的起始年齡定為50～55歲，中國肺癌篩查與早診早治指南以及肺結(jié)節(jié)診治中國專家共識(shí)均建議我國肺癌篩查的起始年齡為40歲［3-6］。因此，目前臨床上大多關(guān)注于中老年肺癌人群，通常認(rèn)為年齡低于40歲的青年人群不是肺癌高危人群，也沒有納入常規(guī)體檢篩查。但對(duì)于年齡低于40歲的青年肺癌人群來說，發(fā)現(xiàn)時(shí)多處于晚期階段，而早診早治可以有效改善患者預(yù)后，這就需要臨床醫(yī)生充分了解青年肺癌的疾病特點(diǎn)，避免漏診、誤診。本文從診斷、分子遺傳學(xué)特點(diǎn)及治療等方面對(duì)青年肺癌的疾病特點(diǎn)作一綜述，為該類患者的早診早治提供依據(jù)。

1 青年肺癌的診斷

1.1 青年肺癌的臨床特征 青年人群肺癌發(fā)病率較低，約占總體肺癌發(fā)病率的2%［7］；從性別來看，女性發(fā)病率高于男性，男女比例為1∶ 1.2～1∶ 1.44［8-10］；有吸煙史及腫瘤家族史者較少，病理類型主要為腺癌，鱗癌及小細(xì)胞肺癌（SCLC）所占比例較小。關(guān)于青年肺癌患者診斷時(shí)的分期，各個(gè)研究結(jié)論不一。有研究表明，大多數(shù)青年肺癌患者診斷時(shí)分期較晚，為ⅢB～Ⅳ期，且多存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［11-12］。GALVEZ-NINO等［9］研究表明，在166例40歲及以下的肺癌患者中，90.5%的患者在診斷時(shí)存在無法切除的病灶，其中Ⅲ期占5.8%、Ⅳ期占84.7%。LIU等［13］研究顯示，49.21%的青年肺癌患者在首診時(shí)臨床分期為Ⅳ期，68%存在單個(gè)器官轉(zhuǎn)移。研究者們認(rèn)為，青年患者診斷時(shí)分期較晚的原因有：①青年患者起病時(shí)癥狀隱匿、不典型，容易被患者自己和臨床醫(yī)生忽略，從而導(dǎo)致診斷延誤；②青年患者有特殊的分子遺傳學(xué)背景，其腫瘤驅(qū)動(dòng)基因豐度可能更高，腫瘤侵襲性更強(qiáng)，從而導(dǎo)致首診時(shí)表現(xiàn)為晚期或出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［14］。但較前不同的是，LI等［8］以103例30歲及以下的肺癌患者為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)其中59.3%的患者臨床分期為0～ⅡA期。胡明明等［15］以行手術(shù)切除的年齡≤40歲的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)其中Ⅰ+Ⅱ期患者比例明顯高于Ⅲ+Ⅳ期患者。HOU等［16］以87例45歲以下的肺腺癌患者為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)其中早期腺癌轉(zhuǎn)移比例較高。同時(shí)，因近年來COVID-19的流行以及低劑量CT（LDCT）的普及，導(dǎo)致青年人群早期肺癌可能較多以肺結(jié)節(jié)的形式發(fā)現(xiàn)，從而使得發(fā)現(xiàn)時(shí)的臨床分期逐漸提前至早期。

1.2 青年肺癌的篩查 改善青年肺癌患者預(yù)后的關(guān)鍵措施是早期篩查與診斷。青年人群發(fā)病隱匿，臨床癥狀無特異性，需借助其他的檢查方法來發(fā)現(xiàn)病變。傳統(tǒng)的X線檢查易漏掉較小的病變，不建議用于肺癌的篩查。胸部CT可以克服X線檢查的不足，更多地提供病變周圍及內(nèi)部特征相關(guān)信息，有助于提高肺癌的檢出率。LDCT的放射劑量僅為常規(guī)CT的1/6，可大幅減少放射性損傷。有研究發(fā)現(xiàn)，在高風(fēng)險(xiǎn)人群中進(jìn)行LDCT篩查能夠降低約20%的肺癌病死率［17］。因此，美國NCCN指南及中國肺癌篩查指南均推薦LDCT為肺癌篩查的標(biāo)準(zhǔn)方式［18］。但伴隨而來的另一個(gè)問題是年輕人中肺結(jié)節(jié)檢出率上升。一項(xiàng)關(guān)于以肺結(jié)節(jié)為主要表現(xiàn)的40歲以下肺腺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，133例磨玻璃結(jié)節(jié)（GGO）患者中83.5%的病變?yōu)樵幌侔┘拔⒔櫹侔?6.5%的病變?yōu)榻櫺韵侔?2例實(shí)性結(jié)節(jié)（SN）患者中96.9%為浸潤性腺癌，可見GGO患者的組織學(xué)特征優(yōu)于SN患者［19］。WANG等［20］分析了127例18～44歲GGO患者的結(jié)節(jié)資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)GGO的總惡性比例為81.56%，而純磨玻璃結(jié)節(jié)（pGGO）和混合磨玻璃結(jié)節(jié)（mGGO）的惡性比例分別為78.02%、88.00%；這提示胸部CT顯示的GGO雖然不一定是惡性腫瘤，但持續(xù)存在的mGGO仍有一定的惡性程度。當(dāng)臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)年輕患者存在肺結(jié)節(jié)特別是mGGO時(shí)，需提高警惕，結(jié)合結(jié)節(jié)的大小、分葉征、毛刺征等影像學(xué)特征綜合考慮，盡最大可能早期診斷，使得年輕患者能早日獲得治療。

國內(nèi)外指南中均提示，肺癌高危人群應(yīng)定期進(jìn)行LDCT篩查，有助于在可治愈的階段及早診斷，高危人群主要包括老年男性、長期大量吸煙史、有腫瘤家族史、慢性肺部基礎(chǔ)疾病者。但隨著LDCT的普及，傳統(tǒng)的肺癌高危人群可能正在發(fā)生改變，有越來越多的年輕女性、無吸煙史或煙草暴露史、無惡性腫瘤史及家族史的人被發(fā)現(xiàn)患有肺癌。研究表明，如果僅僅只對(duì)吸煙者進(jìn)行肺癌篩查，可能會(huì)導(dǎo)致50%以上的早期肺癌被漏診［21］。一項(xiàng)基于中國肺癌篩查計(jì)劃的多中心前瞻性研究表明，在中國不吸煙人群的肺癌發(fā)生率存在性別差異，并且現(xiàn)有的危險(xiǎn)因素并不能很好地解釋其中部分不吸煙人群肺癌風(fēng)險(xiǎn)高的原因［22］。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)轉(zhuǎn)換思維，不能僅僅局限于傳統(tǒng)意義上的高危人群，而適用于中國年輕人群的肺癌篩查計(jì)劃還有待進(jìn)一步研究與完善。

2 青年肺癌的分子遺傳學(xué)特點(diǎn)

青年肺癌患者中有吸煙史、家族腫瘤史等危險(xiǎn)因素者較少，導(dǎo)致其發(fā)生肺癌的原因可能是癌基因突變。一項(xiàng)針對(duì)中國年輕肺腺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，在該研究納入的87例45歲以下青年肺癌患者中，80.5%的患者存在基因改變［16］。廖金花等［10］研究顯示，在69例≤40歲并接受表皮生長因子受體（EGFR）突變檢測(cè)的肺癌患者中，65.2%的患者存在EGFR突變。YANG等［23］觀察了640例肺腺癌和鱗癌患者的基因組改變情況，其中年齡≤40歲者54例，≤40歲和＞40歲的患者基因組突變率分別為68.5%、54.8%。因此，基因易感性可能是青年人群罹患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)因素之一。目前來看，最常見的腫瘤驅(qū)動(dòng)基因包括EGFR突變及間變性淋巴瘤激酶（ALK）重排，同時(shí)也存在一些稀有突變，比如ROS1融合、HER2突變等［24］。

EGFR是一種位于細(xì)胞膜表面的糖蛋白，屬于酪氨酸激酶型受體，通過與配體結(jié)合來激活下游信號(hào)通路，從而引起細(xì)胞增殖。EGFR基因位于7號(hào)染色體短臂的12～14區(qū)，其突變可導(dǎo)致酪氨酸激酶活化，從而促進(jìn)肺癌的發(fā)生發(fā)展，主要的突變部位是18～21號(hào)外顯子。但是，不同的研究關(guān)于EGFR基因突變率在不同年齡之間的結(jié)果存在差異，考慮可能與種族不同、樣本量較小、年齡劃分不同等有關(guān)。有研究認(rèn)為，青年肺癌患者EGFR突變率高于老年患者［25］，也有一些研究認(rèn)為青年肺癌患者EGFR突變率低于老年患者或者無明顯差異［15-16，23，26］。HSU等［26］基于整個(gè)臺(tái)灣地區(qū)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，45歲以下肺癌患者的EGFR突變率低于45歲以上患者，分別為52.5%、60.6%。XIA等［27］研究指出，年輕組（≤45歲）與年長組（＞45歲）肺癌患者的EGFR突變率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。EGFR基因突變的主要形式為19號(hào)外顯子缺失突變和21號(hào)外顯子L858點(diǎn)突變，相較于老年患者，青年肺癌患者EGFR 19號(hào)外顯子缺失比例較高，而老年患者L858R比例較高［15，28-29］。

ALK基因位于2號(hào)染色體p23.2～p23.1，編碼1 620個(gè)氨基酸，經(jīng)過加工修飾后最終形成成熟ALK蛋白，是一種受體酪氨酸激酶。ALK基因重排使得ALK基因和其他基因融合，導(dǎo)致?lián)p傷性細(xì)胞凋亡和細(xì)胞異常增殖，最終引起腫瘤的發(fā)生，其中最常見的融合類型為EML4-ALK。一些研究指出，青年肺癌患者中有著較高的ALK重排率［30］。HOU等［16］利用二代測(cè)序技術(shù)檢測(cè)了中國青年肺腺癌患者的靶向基因改變情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)＜40歲和41～45歲的患者ALK重排率分別為25.0%、9.8%，明顯高于46歲以上的患者（1.1%）。

青年肺癌患者的特殊分子遺傳學(xué)背景是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)，但目前的一些研究發(fā)現(xiàn)僅僅是冰山一角，至于青年肺癌患者是否有著特殊或罕見的基因突變，仍有待于大樣本、多中心的研究來進(jìn)一步探索。

3 青年肺癌的治療

青年肺癌的治療方式應(yīng)綜合考慮病理類型、臨床分期，并全面評(píng)估患者的身體狀態(tài)，以選擇最適宜的個(gè)體化治療。SCLC較早發(fā)生轉(zhuǎn)移，主要的治療方式為放療或化療，而NSCLC可選擇手術(shù)治療、放化療、靶向治療、免疫治療等。相較于老年患者，青年患者基礎(chǔ)疾病少、器官功能相對(duì)較好，預(yù)期壽命長，更愿意積極嘗試各種治療。對(duì)于早期青年肺癌，手術(shù)切除無疑是首選，標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式為肺葉切除+淋巴結(jié)清掃。對(duì)于以GGO為表現(xiàn)的早期青年肺癌患者，其切除范圍及手術(shù)方式目前國際上尚缺乏共識(shí)［19-20］；但越來越多的證據(jù)表明，亞肺葉切除術(shù)對(duì)早期肺癌的有效性和安全性不亞于肺葉切除術(shù)［31］。且對(duì)于青年肺癌患者而言，行亞肺葉切除術(shù)的創(chuàng)傷更小、并發(fā)癥更少、術(shù)后恢復(fù)更快，能為部分年輕患者保留更多的肺功能，以提高其生活質(zhì)量。青年肺癌患者有著特殊的分子遺傳學(xué)背景，針對(duì)基因突變類型，常用的藥物有以EGFR突變?yōu)榘悬c(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼等，以ALK重排為靶點(diǎn)的克唑替尼等。李艷芳等［32］發(fā)現(xiàn)，在40歲以下的ⅢB～Ⅳ期肺腺癌患者中，接受EGFR-TKI靶向治療患者的中位總生存時(shí)間為25.6個(gè)月，而未接受過EGFR-TKI靶向治療的患者為13.3個(gè)月。因此，青年肺癌患者可能對(duì)靶向治療的反應(yīng)較好，可從中獲益。但從年齡區(qū)分度來看，目前關(guān)于青年肺癌患者一線化療和靶向治療后生存時(shí)間和預(yù)后對(duì)比研究較少。肺癌患者的預(yù)后與臨床分期密切相關(guān)。早期青年肺癌患者經(jīng)手術(shù)切除后的總生存率較高，但關(guān)于其預(yù)后仍存在爭議。一些研究認(rèn)為，青年患者年輕、合并基礎(chǔ)疾病少、經(jīng)濟(jì)支持佳且身體機(jī)能較好，對(duì)綜合治療表現(xiàn)更積極，預(yù)后明顯優(yōu)于中老年患者［7］。 但另一些研究認(rèn)為，青年患者大多首診時(shí)已處于晚期，且腫瘤驅(qū)動(dòng)基因豐度高，對(duì)靶向治療反應(yīng)好的同時(shí)也容易發(fā)生耐藥，從而導(dǎo)致其預(yù)后較差［25］。

綜上所述，青年肺癌患者是一個(gè)特殊的群體，其起病隱匿，女性、無吸煙史及無腫瘤家族史者較多，病理類型以腺癌為主，早期手術(shù)治療后預(yù)后較好；此類患者有著特殊的基因遺傳學(xué)背景，應(yīng)建議患者盡可能進(jìn)行基因組分析，以提供最佳個(gè)體化治療。青年肺癌發(fā)病率相對(duì)較低，此類人群在首診時(shí)易被誤診為其他疾病，從而導(dǎo)致治療延遲、預(yù)后較差。因此，需積極開展青年肺癌的宣傳和預(yù)防工作，使青年人群重視自己的健康，同時(shí)醫(yī)務(wù)人員不應(yīng)囿于患者的年齡，及時(shí)做到早診早治，以提高患者生存率。不同于年長的患者，吸煙史可能不是此類患者發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素，因此在臨床工作中不吸煙的青年人群也應(yīng)該受到關(guān)注，以免漏診。目前對(duì)于青年肺癌人群的研究仍存在一些亟需解決的問題，如青年人群肺癌發(fā)病率低，如何進(jìn)行大樣本多中心的研究，青年肺癌深層次的分子遺傳學(xué)背景，各種治療方式單一與聯(lián)合應(yīng)用對(duì)預(yù)后的影響等，均有待進(jìn)一步探索。