祛風消癜湯口服對風熱傷絡型過敏性紫癜患兒皮損治療及早期腎損傷預防效果觀察

黃靜，曹童童，陳黎，穆靜，尤圣杰，路璐

1 國家兒童醫(yī)學中心 首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院中醫(yī)科，北京 100045；2 北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院兒科

過敏性紫癜（HSP）是兒童時期最常見的血管炎之一，以皮膚紫癜為首發(fā)癥狀和主要表現(xiàn)，經(jīng)常規(guī)治療后部分患兒皮損容易反復或持續(xù)存在。腎臟損傷是HSP最嚴重的并發(fā)癥之一，皮損持續(xù)存在或多次反復與腎臟損傷有關，可導致HSP患兒預后不佳［1-3］。研究發(fā)現(xiàn)，HSP早期即可存在輕微腎損傷，而尿微量白蛋白（mAlb）、尿β2-微球蛋白（β2-MG）、血D-二聚體（DD）等是反映早期腎損傷的敏感指標［4-5］。因此，如能有效改善HSP患兒的皮損并預防早期腎損傷，對于提高患兒預后具有重要意義。HSP屬于中醫(yī)“血證”“紫癜”范疇，風熱傷絡型是常見證型之一。祛風消癜湯是根據(jù)《壽世保元》祛風敗毒散結合HSP臨床特點而創(chuàng)建，前期研究發(fā)現(xiàn)其可有效促進風熱傷絡型HSP皮損消退［6］。為進一步深入研究祛風消癜湯治療HSP的臨床價值，本研究擴大樣本量觀察了該方治療HSP皮損的療效及其預防早期腎損傷的作用?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入標準：①西醫(yī)診斷符合《諸福棠兒科學》第九版中HSP診斷標準［7］；②中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)病證診斷療效標準》［8］、“十三五”國家級規(guī)劃教材《中醫(yī)兒科學》［9］、《過敏性紫癜中醫(yī)診療指南》［10］、《中醫(yī)兒科常見病診療指南》［11］中的紫癜風熱傷絡型；③年齡3～＜18歲；④病程≤2周；⑤既往無中藥過敏史。排除標準：①2周內曾應用糖皮質激素類藥物或其他免疫抑制劑者；②治療前即合并關節(jié)、消化道或腎臟損傷者；③存在其他基礎疾病者；④2周內曾應用中藥者；⑤正在參加其他藥物的臨床試驗者；⑥臨床資料不完整者。選取2020年11月—2022年10月首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院中醫(yī)科收治并符合上述標準的過敏性紫癜患兒150例，采用隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組75例。觀察組男46例、女29例，年齡11.67（7.83，13.25）歲，病程（6.1 ± 4.2）d，皮損分布：僅見于雙下肢59例、除雙下肢還累及雙上肢和（或）頭面16例；對照組男47例、女28例，年齡12.58（8.92，13.33）歲，病程（5.4 ± 3.0）d，皮損分布：僅見于雙下肢54例、除雙下肢還累及雙上肢和（或）頭面21例。兩組一般資料均具有可比性（P均＞0.05）。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審核（2020-13-1），患兒監(jiān)護人均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組均給予常規(guī)治療：①注意休息，避免劇烈活動；②免動物蛋白飲食管理，避免接觸過敏原。對照組給予西藥口服：維生素C片每次0.1 g，每日3次；鹽酸西替利嗪片＞6歲每次10 mg、3～6歲每次5 mg，每日1次。觀察組給予中藥祛風消癜湯口服，方藥組成：枳實5 g、赤芍5 g、前胡5 g、柴胡5 g、荊芥6 g、薄荷6 g、炒牛蒡子6 g、獨活6 g、炒蒼術6 g、連翹7 g、川芎8 g、羌活8 g、生甘草3 g、木瓜10 g、川牛膝10 g、桔梗10 g、炒神曲10 g、生山楂10 g。中藥湯劑均由我院藥劑科統(tǒng)一煎制，3～7歲以上患兒每次50 mL，7歲每次100 mL，每日兩次。兩組均治療4周。

1.3 指標觀察方法

1.3.1 皮損情況 兩組治療前及治療4周后進行皮損評分［12］。皮損面積評分：皮損累及面積占下肢面積百分比≤30%計為1分，＞30%～60%計為2分，＞60%計為3分；皮損程度評分：無中央壞死潰瘍者紫癜直徑≤3 mm計為1分、＞3 mm～5 mm計為2分、＞5 mm計為3分，發(fā)生中央壞死潰瘍者計為4分；兩項分值相加即為皮損評分。

1.3.2 臨床療效 兩組治療后參考《中醫(yī)病證診斷療效標準》［8］及臨床實際評價療效，療效判定標準：①治愈：皮膚青紫斑點完全消失，皮損癥狀緩解，無新的出血點；②顯效：皮膚青紫斑點明顯減少或淡化，皮膚出血點有減少趨勢，皮損評分減少＞70%；③有效：皮膚青紫斑點部分減少或淡化，皮損評分減少30%～70%；④無效：皮膚青紫斑點未見明顯變化，皮損癥狀無減輕或持續(xù)加重、新增，皮損評分減少＜30%。以治愈、顯效、有效計算總有效率。

1.3.3 尿mAlb、β2-MG及血DD 兩組治療前后留晨起中段新鮮尿液10 mL，-20 ℃保存。采用免疫比濁法檢測尿mAlb，采用膠乳增強免疫比濁法檢測尿β2-MG，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。兩組治療前后采集靜脈血2.7 mL，加入含3.2%枸櫞酸鈉抗凝管中，按1∶ 9的比例充分混勻，3 000 r/min離心10 min，采用免疫比濁法檢測血DD，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.3.4 紫癜持續(xù)、反復情況及紫癜性腎炎發(fā)生情況 兩組治療后隨訪3個月，記錄紫癜持續(xù)情況、紫癜反復情況及紫癜性腎炎發(fā)生情況。紫癜持續(xù)≥4周定義為持續(xù)性紫癜［2］。停止藥物治療3個月內再次出現(xiàn)HSP皮疹者定義為反復［2］。HSP病程6個月內出現(xiàn)血尿和（或）蛋白尿定義為紫癜性腎炎［13］。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計軟件。計量資料采用S-W正態(tài)性檢驗，呈正態(tài)分布以表示，兩組間比較采用t檢驗，重復測量數(shù)據(jù)采用重復測量的方差分析；非正態(tài)分布以M（P25，P75）表示，組內或兩組間比較配對或獨立樣本非參數(shù)檢驗。等級資料比較采用兩獨立樣本非參數(shù)檢驗。計數(shù)資料以n（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后皮損評分比較 觀察組治療前后皮損評分分別為4（2，5）、0分，對照組分別為4（3，5）、0（0，2）分；與治療前比較，兩組治療后皮損評分均降低，且觀察組降低更明顯（P均＜0.05）。

2.2 兩組療效比較 觀察組治愈49例、顯效15例、有效7例、無效4例，總有效率為94.7%（71/75），對照組分別為20、29、12、14例及81.3%（61/75）；觀察組總有效率高于對照組（P＜0.05）。

2.3 兩組治療前后尿mAlb、β2-MG及血DD水平比較 與治療前比較，觀察組治療后尿mAlb、β2-MG及血DD水平均降低，對照組治療后尿mAlb、β2-MG及血DD水平均升高（P均＜0.05）。見表1。

2.4 兩組持續(xù)性紫癜發(fā)生情況、紫癜反復情況及紫癜性腎炎發(fā)生情況比較 觀察組發(fā)生持續(xù)性紫癜3例（4.00%）、紫癜反復7例（9.33%）、紫癜性腎炎1例（1.33%），對照組分別為10例（13.30%）、17例（22.67%）、13例（17.33%），觀察組均低于對照組（P均＜0.05）。

3 討論

HSP可累及皮膚、關節(jié)、胃腸道和腎臟等多個系統(tǒng)，以皮膚紫癜為首發(fā)和主要癥狀，但腎損傷是影響HSP預后的決定性因素。研究表明，90%以上的HSP患者腎臟活檢存在不同程度腎損傷，但臨床診斷為紫癜性腎炎者只占約40%［14］。在HSP發(fā)病早期腎臟即可存在輕微損傷，但不一定出現(xiàn)臨床癥狀，常規(guī)的尿檢、血肌酐、血尿素氮、腎小球濾過率等檢測敏感度欠佳，只能反映出腎小球濾過明顯下降時的病理變化，難以早期發(fā)現(xiàn)HSP腎損傷情況，以致延誤診斷。因此，早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期預防腎損傷對改善HSP的遠期預后具有重要意義。尿mAlb屬于中分子蛋白，可反映腎小球濾過膜電荷選擇屏障受損。已有研究表明，HSP患者中存在腎損傷者尿mAlb明顯高于不存在腎損傷者，且尿mAlb水平隨著腎臟病理分級的增加而增加［15］。尿β2-MG屬于小分子蛋白，當腎小管受損、重吸收功能下降時，尿液中β2-MG排出增多，且其水平隨著腎小管損傷程度的加重而增多［16］。血DD可作為體內高凝狀態(tài)和纖溶亢進的分子標志物之一，HSP時凝血活性增高，而存在腎損傷者體內凝血和纖溶被激活，其活性亢進促進了腎損傷的進展［17］。因此，血DD的檢測可作為臨床判斷有無腎損傷的指標之一?？傊?，尿mAlb、尿β2-MG、血DD在腎損傷早期就出現(xiàn)升高，可作為HSP早期腎損傷的判斷指標［18］。

皮損持續(xù)時間和皮損反復是腎損傷發(fā)生的危險因素之一。LI等［3］針對120例重癥HSP患兒的隊列研究顯示，反復皮損、DD水平升高是腎損傷的獨立危險因素。一項針對288例HSP患兒的研究顯示，皮損持續(xù)超過4周、復發(fā)性紫癜與腎臟受累密切相關［13］。另外，皮損的嚴重程度也與腎損傷相關。SESTAN等［19］的多中心回顧性研究顯示，HSP患者皮損形態(tài)以出血性水皰、大皰、潰瘍、壞死等嚴重皮膚表現(xiàn)為主者，較其他患者更易出現(xiàn)DD升高和腎臟受累。CAO等［20］研究發(fā)現(xiàn)，皮膚紫癜范圍越廣、皮損越嚴重的患兒腎臟受累的概率越大。

HSP屬于中醫(yī)“血證”“紫癜”“肌衄”等范疇，而風熱傷絡型是HSP的主要證型之一。風熱外侵，可見發(fā)熱、微惡風寒、咳嗽、咽紅；風熱傷及血分，迫血妄行，血溢脈外，發(fā)為皮膚紫癜，顏色鮮紅；傷及腎絡，則見血尿、蛋白尿。風邪致病，善行而數(shù)變，時起時消，反復發(fā)作；舌質紅、苔薄黃、脈浮數(shù)均提示外感風熱。目前尚無預防HSP腎臟損害的特效藥物，激素對于預防HSP腎損傷的作用尚無定論。目前報道顯示，中醫(yī)藥在促進皮損消退、減少皮損反復、減輕早期腎損傷等方面均有良好的作用［21］。祛風消癜湯源自《壽世保元》祛風敗毒散，原方組成有枳實、赤芍、前胡、柴胡、荊芥、薄荷、牛蒡子、獨活、蒼術、僵蠶、連翹、川芎、羌活、蟬蛻、甘草；主治為“風瘡疥癬，癮疹”等皮膚類疾病。HSP皮損多以雙下肢為主，故去蟬蛻、僵蠶，以木瓜、牛膝引藥下行；患兒多伴咽紅、咽痛，加桔梗、牛蒡子解毒利咽；炒神曲、生山楂消積導滯，使無形之邪無所依附。祛風消癜湯針對風熱傷及血絡，祛風解表清熱的同時，應用赤芍、川芎活血化瘀，取“血行風自滅”。現(xiàn)代藥理學研究，疏風解表、清熱解毒類藥物如荊芥、連翹、柴胡、牛蒡子、羌活、桔梗多具有抗菌、抗病毒、抗炎、調節(jié)免疫等作用，而呼吸道病毒感染也是影響腎損傷的重要因素之一［3］?；钛愃幬锍嗌志哂锌寡趸⒖鼓⒖寡椎茸饔?，可改善HSP的高凝狀態(tài)，減輕腎臟損傷［22］；川芎所含的生物堿川芎嗪可改善腎內微循環(huán)，減輕腎小球脂質過氧化損傷、防止腎小球基底膜損害，對腎臟有保護作用［23］。本研究結果顯示，觀察組治療后總有效率高于對照組，皮損評分、尿mAlb、尿β2-MG、血DD水平及持續(xù)性紫癜、紫癜反復、紫癜性腎炎發(fā)生率均低于對照組；這提示祛風消癜湯可有效改善風熱傷絡型HSP患兒的皮損情況，同時有助于降低尿mAlb、β2-MG及血DD水平，具有預防早期腎損傷的作用。