預(yù)防膀胱癌患者發(fā)生靜脈血栓栓塞的研究進(jìn)展

徐希 李向陽(yáng) 張波 向遠(yuǎn)剛 陽(yáng)攀 張振聲 許傳亮

1海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，上海 200433；231635部隊(duì)保障部，桂林 510004

靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）是一種嚴(yán)重的健康問(wèn)題，全世界每年1/1 000的成人受到影響［1］。癌癥患者VTE的風(fēng)險(xiǎn)比正常人高7倍，其中轉(zhuǎn)移性腫瘤和接受化療的患者VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最高［2］。膀胱癌是發(fā)生VTE的高危癌癥，膀胱癌患者VTE風(fēng)險(xiǎn)增加的原因可能是膀胱癌的凝血生化改變、手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)、術(shù)中淋巴結(jié)切除范圍廣等［3］。本綜述系統(tǒng)性收集所有相關(guān)資料，梳理各類膀胱癌患者發(fā)生VTE的相關(guān)機(jī)制，評(píng)估膀胱癌患者手術(shù)、化療方案與VTE的相關(guān)性，為防治VTE提供更好的決策。

發(fā)病機(jī)制

1.局限性膀胱癌

Robinson等［4］研究證實(shí)局灶性膀胱癌細(xì)胞與凝血系統(tǒng)之間存在一種交互作用，包括促進(jìn)血小板活化、血漿凝血啟動(dòng)、內(nèi)皮細(xì)胞粘附和衍生出各種癌細(xì)胞因子導(dǎo)致血液高凝，使膀胱癌患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)增加。John等［5］通過(guò)體外微流控試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，由膀胱癌細(xì)胞產(chǎn)生的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（VEGF-A）是高促凝劑，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放血管性血友病因子（vWF），引起血小板聚集。在膀胱癌患者的組織切片中發(fā)現(xiàn)了vWF介導(dǎo)的血管閉塞。該試驗(yàn)進(jìn)一步表明，調(diào)節(jié)VEGF-A的酶表達(dá)水平升高與膀胱癌患者的存活率下降顯著相關(guān)。因此，如果采取措施抑制VEGF-A介導(dǎo)的vWF釋放，可能會(huì)減少膀胱癌患者腫瘤相關(guān)高凝狀態(tài)的發(fā)生率。

2.轉(zhuǎn)移性膀胱癌

Ramos等［6］發(fā)現(xiàn)VTE在局灶性膀胱癌中的發(fā)生率為7.6%，而轉(zhuǎn)移性膀胱癌的發(fā)生率為8.2%。在侵襲性、較大和多灶性腫瘤的膀胱癌患者中，血清檢測(cè)到高水平的平足蛋白（PDPN）［7］。Herzog等［8］發(fā)現(xiàn)缺乏PDPN表達(dá)促進(jìn)出血，提示其生理作用為止血。Takagi等［9］通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)膀胱癌細(xì)胞中過(guò)表達(dá)PDPN可促進(jìn)小鼠發(fā)生癌細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移。一般來(lái)說(shuō)，轉(zhuǎn)移性疾病患者腫瘤體積較大，可能導(dǎo)致釋放更多的促血栓細(xì)胞因子，導(dǎo)致血管機(jī)械受壓和凝血系統(tǒng)機(jī)能狀態(tài)下降［10］。非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）患者的5年生存率＞90%，而肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（MIBC）或播散性膀胱癌患者的生存率則明顯降低。轉(zhuǎn)移性癌癥患者的VTE風(fēng)險(xiǎn)較高，這與增加的腫瘤細(xì)胞播散明顯相關(guān)［11］。此外，在轉(zhuǎn)移性膀胱癌患者中檢測(cè)到明顯異常的血漿纖維蛋白原和D-二聚體水平，提示止血相關(guān)因子早期激活［12］。這些結(jié)果說(shuō)明凝血功能障礙、腫瘤細(xì)胞全身擴(kuò)散和VTE之間存在相關(guān)性。

術(shù)前評(píng)估

膀胱癌患者根據(jù)腫瘤浸潤(rùn)深度和全身情況，手術(shù)方式可選擇經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（TURBT）和根治性全膀胱切除術(shù)（RC）。兩者均具有一定的創(chuàng)傷性，受到疼痛和焦慮的影響，患者可能發(fā)生VTE、房顫等心血管方面的并發(fā)癥，對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生不良后果［13］。Wang等［14］研究發(fā)現(xiàn)非O型血與O型血相比，與RC術(shù)后VTE風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)，患者應(yīng)得到相應(yīng)知情，并可能需要增加術(shù)前預(yù)防措施。與未接受RC的MIBC患者相比，RC可使VTE風(fēng)險(xiǎn)增加2.1倍［15］。與其他手術(shù)治療的惡性腫瘤（如乳腺癌、肺癌和結(jié)腸直腸癌）相比，這是獨(dú)特的，一般而言手術(shù)切除腫瘤后，VTE的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低［16］。這說(shuō)明VTE可能是侵襲性腫瘤疾病進(jìn)展一個(gè)生物學(xué)標(biāo)志，可以預(yù)期隨著時(shí)間的推移，VTE組會(huì)出現(xiàn)更多的死亡?；颊呖赡芩烙赩TE抗凝治療、VTE本身或VTE復(fù)發(fā)的并發(fā)癥。Khorana評(píng)分系統(tǒng)（一種VTE風(fēng)險(xiǎn)分層模型）考慮了尿路上皮惡性腫瘤的VTE高風(fēng)險(xiǎn)，癌癥相關(guān)血栓形成的一些危險(xiǎn)因素包括活動(dòng)障礙、侵襲性腫瘤生物學(xué)、手術(shù)和全身化療［11，17］。這種評(píng)分系統(tǒng)有利于預(yù)測(cè)膀胱癌患者的VTE發(fā)生概率，對(duì)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估、手術(shù)方式的選擇十分重要。

圍手術(shù)期監(jiān)測(cè)

RC是治療侵襲性和難治性膀胱癌的金標(biāo)準(zhǔn)，但伴隨而來(lái)的是顯著的并發(fā)癥，圍手術(shù)期30 d內(nèi)的病死率高達(dá)5.2%［10］。膀胱癌患者的身體健康狀況、手術(shù)復(fù)雜性以及可能的全身環(huán)境的一些生化變化都是導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥的原因。微創(chuàng)RC患者的VTE發(fā)生率在統(tǒng)計(jì)學(xué)上高于開(kāi)放RC患者，這可能是由于微創(chuàng)技術(shù)通常持續(xù)氣腹時(shí)間較長(zhǎng)所致。較高的體質(zhì)量指數(shù)、慢性阻塞性肺疾病和非器官受限疾病與VTE顯著相關(guān)［18］。在Pariser等［19］進(jìn)行的單機(jī)構(gòu)回顧性研究中，對(duì)RC隊(duì)列實(shí)施了圍手術(shù)期的VTE預(yù)防計(jì)劃，包括術(shù)前、住院期間和出院后28 d內(nèi)規(guī)律性使用低分子肝素，這種干預(yù)使VTE發(fā)生率從12%下降到5%。一項(xiàng)系統(tǒng)性研究表明在美國(guó)與其他國(guó)家研究報(bào)道的膀胱癌患者VTE發(fā)生率有很大的不同，其原因歸結(jié)于：（1）西方飲食、肥胖人群或一些未知的環(huán)境因素；（2）淋巴結(jié)切除可能更廣泛、手術(shù)時(shí)間更長(zhǎng)或給予較少的圍手術(shù)期VTE預(yù)防等手術(shù)程序上的不同；（3）可能存在報(bào)道偏差［20］。Gao等［21］認(rèn)為肌少癥是接受RC治療膀胱癌患者發(fā)生VTE的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，他們發(fā)現(xiàn)肌少癥組（術(shù)前CT測(cè)量的第三腰椎骨骼肌指數(shù)來(lái)定義）術(shù)后30 d內(nèi)VTE發(fā)生率比非肌少癥組明顯增多。因此，圍手術(shù)期VTE監(jiān)測(cè)要盡可能詳細(xì)，考慮各種危險(xiǎn)因素存在的可能性。

術(shù)后隨訪

癌癥術(shù)后1/3的VTE發(fā)生在出院后，出院后抗凝可能是減少癌癥術(shù)后VTE的一個(gè)關(guān)鍵因素［22］。在RC患者中，出院后發(fā)生VTE事件的比例甚至更高，為48%～58%［23］。Schomburg等［24］進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究，接受RC的患者中試驗(yàn)組79例接受術(shù)后30 d的肝素治療，對(duì)照組51例出院后不接受藥物預(yù)防治療。試驗(yàn)組術(shù)后90 d深靜脈血栓發(fā)生率（5.1%）顯著低于對(duì)照組（17.6%），相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低71.3%。說(shuō)明術(shù)后延長(zhǎng)肝素使用時(shí)間可顯著降低VTE發(fā)生率。Dall等［25］對(duì)878名泌尿腫瘤學(xué)專家進(jìn)行了調(diào)查，80%的受訪者對(duì)RC術(shù)后患者采取了預(yù)防VTE措施。在選擇肝素患者中，96%使用了依諾肝素，只有3名受訪者開(kāi)具口服藥物處方，如利伐沙班或華法林。其中自我注射和經(jīng)濟(jì)障礙導(dǎo)致患者抗凝治療依從性差，而術(shù)后使用口服抗凝劑將更有利于規(guī)律治療。在外科領(lǐng)域，有越來(lái)越多的證據(jù)支持在高?；颊呷巳褐惺褂贸鲈汉箢A(yù)防措施。因此，許多組織，包括美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)和美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)發(fā)布了指南聲明，建議所有VTE高風(fēng)險(xiǎn)患者接受出院后隨訪和藥物預(yù)防［26-27］。

輔助化療

除手術(shù)外，細(xì)胞毒性藥物的化療也能增加VTE發(fā)生率?；熓寡L(fēng)險(xiǎn)增加了2～6倍，而特定的化療藥物，如鉑類藥物與較高的VTE率相關(guān)［28］。一項(xiàng)對(duì)7 768例癌癥患者的研究顯示在新輔助化療期間，VTE發(fā)生率為7%，VTE表現(xiàn)為肺栓塞的病例占22%，膀胱癌（10.6%）和食管癌（8.4%）患者VTE發(fā)生率最高，接受新輔助治療的癌癥患者VTE發(fā)生率比未接受化療的患者要高［29］。MIBC患者行RC后仍有近50%的患者進(jìn)展為轉(zhuǎn)移性膀胱癌，研究表明膀胱癌對(duì)以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療有很好的反應(yīng)率，但這種化療方案發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加［30］。新輔助化療可通過(guò)直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞、降低血液抗凝劑水平、增加組織因子活性等方式增加VTE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［31］。與單獨(dú)使用吉西他濱治療膀胱癌的研究相比，吉西他濱聯(lián)合鉑類藥物明顯增加血栓和血管損傷的不良反應(yīng)［32］。在接受輔助化療的癌癥患者中，約有一半的VTE是在出院后偶然發(fā)現(xiàn)的［33］。因此，在膀胱癌患者化療期間加強(qiáng)VTE的監(jiān)測(cè)有助于疾病預(yù)后。

小結(jié)

綜上所述，一個(gè)全面的膀胱癌患者VTE預(yù)防計(jì)劃包括術(shù)前使用低分子肝素、早期下床活動(dòng)、住院患者藥物和機(jī)械預(yù)防、出院后口服抗凝劑，將明顯降低膀胱癌患者VTE事件發(fā)生率，減少圍手術(shù)期出血事件或30 d再入院率。局限性膀胱癌患者的VTE也需要注意，總發(fā)生率與轉(zhuǎn)移性疾病患者的數(shù)據(jù)沒(méi)有顯著差異。圍手術(shù)期被認(rèn)為是VTE的高風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)向患者強(qiáng)調(diào)遵守血栓預(yù)防及護(hù)理的必要性［34］。接受新輔助治療的膀胱癌患者VTE風(fēng)險(xiǎn)也是不可忽視的。泌尿外科聯(lián)合心血管科這種多學(xué)科的方法來(lái)管理這一臨床挑戰(zhàn)仍然是主流的治療方案，未來(lái)有必要進(jìn)行大規(guī)模的前瞻性研究，以闡明膀胱癌患者VTE的實(shí)際負(fù)擔(dān)以及在防治VTE的潛在有效性和安全性。

作者貢獻(xiàn)聲明徐希：文獻(xiàn)檢索和書寫；李向陽(yáng)、張波、向遠(yuǎn)剛、陽(yáng)攀：校訂；張振聲：整體論文設(shè)計(jì)；許傳亮：審核修改