急性期和亞急性期川崎病患兒血清TIMP1、GAL-3、GDF-15水平變化及臨床意義

王建偉 焦麗華 劉小娜 王紅芳 劉寅 王曉青

川崎病又稱為皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征,是一種急性發(fā)熱性系統(tǒng)血管炎綜合征,主要累及中小動(dòng)脈,特別是冠狀動(dòng)脈,可形成冠狀動(dòng)脈瘤或冠狀動(dòng)脈狹窄或血栓,甚至導(dǎo)致心肌梗死發(fā)生[1]。80%以上的川崎病多見于5歲以下的嬰幼兒,男女比例約為1.6∶1[2]。川崎病以全身性血管感染性炎性反應(yīng)為主要病理表現(xiàn),臨床特點(diǎn)為急性發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大和皮膚黏膜損害,患者產(chǎn)生大量炎性細(xì)胞因子,侵犯全身中小血管,除去冠狀動(dòng)脈損害以外,部分川崎病患兒并發(fā)心肌炎,甚至出現(xiàn)心臟收縮功能和舒張功能障礙,導(dǎo)致 LVEF 輕度下降及舒張功能異常,甚至并發(fā)心包積液、心律失常,還能引起遠(yuǎn)期并發(fā)癥,若治療不及時(shí),極易并發(fā)嚴(yán)重心血管疾病,已成為我國小兒后天性心臟病發(fā)生的主要病因之一[3,4]。大多學(xué)者認(rèn)為川崎病是在某種遺傳易感因素背景下外源性病原毒素激活易感者的免疫系統(tǒng)后觸發(fā)其介導(dǎo)的全身中小血管炎性綜合征,其基本病理改變是血管的炎性改變[5]。近年來,川崎病病因和發(fā)病機(jī)制研究取得了較大進(jìn)展,特別是免疫應(yīng)答機(jī)制和各細(xì)胞因子水平的相關(guān)研究,但臨床缺乏有效的客觀指標(biāo),給疾病早期診斷和預(yù)防帶來較大困難[6]。本研究探討急性期和亞急性期川崎病患兒血清基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑1(TIMP1)、血漿半乳糖凝集素-3(GAL-3)、生長(zhǎng)分化因子(GDF-15)水平變化情況及其臨床意義,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機(jī)選取2019年10月至2021年5月我院收治的川崎病患兒100例,其中急性期患兒65例,男38例,女27例;年齡4個(gè)月～5歲,平均年齡(2.19±0.28)歲;發(fā)病時(shí)間1～10 d,平均(5.49±0.61)d;亞急性期患兒35例,男19例,女16例;年齡6個(gè)月～4歲,平均年齡(2.05±0.19)歲;發(fā)病時(shí)間15～26 d,平均(15.07±2.46)d。本次研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核通過。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn):①患兒均符合川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)[7];②患者入院時(shí)均持續(xù)發(fā)熱>5 d;③患兒家屬對(duì)本研究知情同意。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn):①患兒存在敗血癥、滲出性紅斑、蕁麻疹、EB病毒感染等其他發(fā)熱性疾病;②患兒入院前使用過免疫功能調(diào)節(jié)藥物;③患兒依從性差,無法配合研究。

1.3 方法 抽取所有患兒靜脈血10 ml,常規(guī)分離血清,3 000 r/min離心15 min,留取血漿,保存于-70℃冰箱待檢。采用雙抗體夾心ABC-ELISA法檢測(cè)2組患者血清TIMP1、GAL-3、GDF-15水平;采用ELISA法檢測(cè)2組患兒炎性因子水平,包括C-反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子(TNF-α)水平;采用流式細(xì)胞術(shù)聯(lián)測(cè)2組患兒免疫功能指標(biāo),包括CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平。所有操作均嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。采用超聲心電圖檢測(cè)兩組患兒心功能指標(biāo),包括左心室收縮功能(LVSF)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、心指數(shù)(CI)、二尖瓣比值(E/A)。

2 結(jié)果

2.1 急性期和亞急性期川崎病患兒血清TIMP1、GAL-3、GDF-15水平比較 急性期川崎病患兒血清TIMP1、GAL-3、GDF-15水平高于亞急性期患兒,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=11.873、9.729、11.230,P<0.05)。見表1。

表1 急性期和亞急性期川崎病患兒血清TIMP1、GAL-3、GDF-15水平比較 ng/ml,

2.2 急性期和亞急性期川崎病患兒免疫功能指標(biāo)比較 急性期川崎病患兒CD3+、CD4+和CD4+/CD8+高于亞急性期患兒,CD8+水平低于亞急性期患兒,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=15.938、4.612、13.326、10.731,P<0.05)。見表2。

表2 急性期和亞急性期川崎病患兒免疫功能指標(biāo)比較 %,

2.3 急性期和亞急性期川崎病患兒炎性因子水平指標(biāo)比較 急性期川崎病患兒CRP、IL-6和TNF-α水平高于亞急性期患兒,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=18.443、26.424、7.488,P<0.05)。見表3。

表3 急性期和亞急性期川崎病患兒炎性因子水平指標(biāo)比較

2.4 急性期和亞急性期川崎病患兒心功能水平比較 急性期和亞急性期川崎病患兒LVSF、LVEF、CI和E/A等心功能水平指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.173、0.976、2.477、0.265,P>0.05)。見表4。

表4 急性期和亞急性期川崎病患兒心功能水平比較

3 討論

川崎病急性期主要是指發(fā)病2周內(nèi),患兒多表現(xiàn)為持續(xù)>5 d的發(fā)熱,皮疹,頸部淋巴結(jié)腫大,球結(jié)膜充血,口腔黏膜彌漫充血,手足硬性水腫,皮膚黏膜彌漫性潮紅等癥狀,亞急性期指川崎病發(fā)病后2～3周,此階段患兒仍有發(fā)熱癥狀,但多數(shù)患兒其他癥狀均消失[7-9]。目前川崎病發(fā)病率已超過風(fēng)濕熱,成為兒童期導(dǎo)致后天心臟病的第一位病因,也是成人期冠狀動(dòng)脈疾病的發(fā)病原因之一[10]。

近年來許多學(xué)者普遍認(rèn)為川崎病是一種自身免疫性疾病,T細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等免疫活性細(xì)胞的活化可導(dǎo)致川崎病患兒免疫功能失調(diào),在川崎病的發(fā)生和發(fā)展過程中起著重要作用[11,12]。

TIMP1是內(nèi)源性特異性抑制因子,其水平在心肌纖維化過程中始終增加,被認(rèn)為是纖維化的標(biāo)記物。有研究表明,在心肌病的體內(nèi)模型中,TIMP1缺乏顯著降低心肌纖維化,然而,TIMP1是川崎病病情進(jìn)展和促進(jìn)組織纖維化中的作用仍有待確定[13]。Gal-3是一種β半乳糖凝集素,作為新型趨化因子,能夠誘導(dǎo)單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的移動(dòng),同時(shí)還具有免疫調(diào)節(jié)作用,誘導(dǎo)TNF-α,白介素類等的分泌,參與多種生理和病理過程[14]。相關(guān)研究表明,Gal-3可對(duì)T淋巴細(xì)胞免疫功能進(jìn)行有效調(diào)節(jié),均可能會(huì)引發(fā)川崎病、冠脈損傷[15]。GDF-15 可被炎癥細(xì)胞因子通過 NO 依賴的信號(hào)通路誘導(dǎo)表達(dá),是一種內(nèi)源性抗炎因子,較高表達(dá)的的 GDF-15 對(duì)巨噬細(xì)胞的活化有明顯抑制作用,GDF-15不僅可減輕血管的炎性反應(yīng),還可以促進(jìn)血管重塑以及心臟功能修復(fù)的過程等[16]。目前已有研究證實(shí)GDF-15與調(diào)控細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)及心血管疾病存在相關(guān),在正常生理狀態(tài)下,GDF-15在心肌細(xì)胞中表達(dá)較少,但在病理狀態(tài)下或心臟受到應(yīng)激損傷時(shí),GDF-15可被過量表達(dá),較高的GDF-15對(duì)巨噬細(xì)胞活化有明顯的抑制作用[17]。

綜上所述,川崎病患兒在急性期血清TIMP1、GAL-3、GDF-15水平明顯升高,可考慮作為判斷患兒所處時(shí)期的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),且急性期免疫功能指標(biāo)、炎性因子水平指標(biāo)也與亞急性期患兒存在差異,可考慮作為輔助判斷指標(biāo)。