丙硫菌唑原藥合成中間體技術(shù)及優(yōu)化分析

馮煥森

（濰坊中農(nóng)聯(lián)合化工有限公司，山東 濰坊 262737）

對(duì)丙硫菌唑中間體進(jìn)行合成的方法較多，既有常規(guī)的一鍋法，還有近幾年才得到推廣的固體光氣氯代、Lewis 酸催法，不同方法的適用情況往往有所不同，只有視情況選擇合適的合成技術(shù)，才能保證中間體合成效果符合預(yù)期，該殺菌劑的功效也將得到最大程度發(fā)揮。

1 技術(shù)介紹

一鍋法。該方法只需將鹽酸、A 原料充分融合即可，具有操作簡(jiǎn)單的優(yōu)點(diǎn)，但也存在較為明顯的不足，例如，收率低且耗時(shí)長(zhǎng)，反應(yīng)過(guò)程中會(huì)生成焦油，處理難度大，與工業(yè)化生產(chǎn)所提出需求不符[1]。

水蒸氣蒸餾。該方法需要工作人員向回流鹽酸溶液內(nèi)滴加A 原料，通過(guò)一邊滴加一邊蒸餾的方式，為收率提供保證。正常情況下，該方法的收率能夠達(dá)到約92%，需要注意的是，其收率較易被蒸餾速度、滴加速度所影響，因此，需要對(duì)蒸餾及滴加速度進(jìn)行嚴(yán)格控制。

Lewis 酸催化。該方法不會(huì)生成黑色焦油，但平均收率僅能維持在59%左右。

固體光氣氯代。使用該法需要將A 原料置于氮?dú)猸h(huán)境中，確保其能夠和固體光氣充分接觸并發(fā)生反應(yīng)，進(jìn)而生成大量B 原料。該方法的優(yōu)勢(shì)及不足均十分明顯，優(yōu)勢(shì)在于能夠控制廢酸量，使產(chǎn)品收率達(dá)到理想水平，不足則在于固體光氣有劇毒，對(duì)其進(jìn)行運(yùn)輸和儲(chǔ)存的難度極大。

2 實(shí)驗(yàn)試劑及設(shè)備

2.1 實(shí)驗(yàn)試劑

99%磺酰氯和A 原料；99%無(wú)水AlCl3、FeCl3；98%四乙基氯化銨及四丁基溴化銨；98%無(wú)水ZnCl2；37%鹽酸[2]。

2.2 實(shí)驗(yàn)設(shè)備

氣相色譜儀；紅外光譜儀；磁力攪拌器；核磁共振儀；循環(huán)真空泵[3]。

3 實(shí)驗(yàn)方法

3.1 合成A 原料

3.1.1 常規(guī)技術(shù)

合成該原料的方法包括兩種，其一，在0～5 ℃的環(huán)境下，充分混合A 原料、二氯甲烷，通過(guò)旋蒸的方式得到產(chǎn)品。該技術(shù)存在收率低和污染環(huán)境等問(wèn)題，已無(wú)法滿足當(dāng)今社會(huì)的需求。其二，先后向反應(yīng)容器中加入二氯乙烷、A 原料，對(duì)上述物質(zhì)進(jìn)行機(jī)械攪拌，待二者充分混合，再通入適量氯氣，通過(guò)氯取代與旋蒸相結(jié)合的方式，獲得所需產(chǎn)品。

3.1.2 優(yōu)化后技術(shù)

向提前準(zhǔn)備好的玻璃材質(zhì)反應(yīng)器內(nèi)加入640 gA原料，通過(guò)冰機(jī)循環(huán)冷凝的方式降溫，待溫度降到5 ℃，再向反應(yīng)器內(nèi)加入708 g 磺酰氯，滴加過(guò)程應(yīng)控制在150 min 左右。將反應(yīng)器溫度維持在5～10 ℃，等待30 min 至反應(yīng)完全結(jié)束，向反應(yīng)器通入氮?dú)?，通過(guò)磁力攪拌的方式，確保反應(yīng)液殘留氯化氫、氯氣充分逸出。將反應(yīng)器內(nèi)物質(zhì)倒入水中，吸取位于下層的有機(jī)相，對(duì)其進(jìn)行水洗、干燥處理。最終獲得801 g 呈淺黃色的A 原料，其收率在99%左右，GC 分析結(jié)果表明，合成物質(zhì)的質(zhì)量分?jǐn)?shù)可達(dá)到99.5%左右。

3.2 制備B 原料

3.2.1 常規(guī)技術(shù)

該原料既能夠用來(lái)制備γ-氨基丁酸，還可以用來(lái)制備抗腫瘤、治療白血病所需藥物。以往技術(shù)人員普遍采取以下方法合成該原料：其一，提前準(zhǔn)備合成所需濃鹽酸、A 原料，將上述原料置于80 ℃的環(huán)境下等待15 h，待反應(yīng)結(jié)束便可獲得所需產(chǎn)品。該技術(shù)存在產(chǎn)率低、耗時(shí)長(zhǎng)等不足，同時(shí)合成期間會(huì)生成“三廢”，污染現(xiàn)場(chǎng)環(huán)境，現(xiàn)已逐漸被業(yè)界所淘汰。其二，先混合氫溴酸、A 原料，再將產(chǎn)物置于100 ℃的環(huán)境下，進(jìn)行5 h 的回流反應(yīng)，便可得到所需產(chǎn)品。該技術(shù)的反應(yīng)機(jī)制和操作步驟相對(duì)簡(jiǎn)單，但由于氫溴酸單價(jià)較高，因此，生產(chǎn)成本始終居高不下，同時(shí)其產(chǎn)率僅能維持在約70%。

3.2.2 優(yōu)化后技術(shù)

先向四口燒瓶?jī)?nèi)加入10.6 g 的無(wú)水AlCl3、290 g純度為37%的鹽酸，加熱到回流后，加入提前制備的催化劑，滴加過(guò)程應(yīng)持續(xù)6 h，等到滴加結(jié)束，再進(jìn)行0.5 h 的保溫，保證物質(zhì)充分反應(yīng)。待反應(yīng)完全結(jié)束，盡快將燒瓶降到室溫并分液，隨后，分別用水、NaHCO35%的溶液進(jìn)行洗滌并干燥，最終得到150 g B 原料，對(duì)應(yīng)收率可達(dá)95%。有關(guān)人員對(duì)該物質(zhì)進(jìn)行GC 分析，結(jié)果表明其質(zhì)量分?jǐn)?shù)可達(dá)到95%以上。

4 檢測(cè)條件

在本項(xiàng)目中，有關(guān)人員計(jì)劃利用GC 法分析產(chǎn)品。檢測(cè)所用色譜應(yīng)滿足以下條件：空氣壓力維持在40 kPa，氫氣壓力維持在55 kPa，氮?dú)鈮毫S持在80 kPa，總壓力維持在200 kPa。色譜柱初始溫度是80 ℃，該溫度可維持5 min，最終溫度是230 ℃，該溫度可維持15 min，溫度提升速度是15 ℃/min。待測(cè)物質(zhì)的進(jìn)樣體積為2 μL。

5 結(jié)果討論

5.1 催化劑

5.1.1 Lewis 催化劑

5.1.1.1 選型

醇和氫鹵酸相遇后，將發(fā)生劇烈反應(yīng)，生成大量鹵代烴。而濃鹽酸、叔醇充分融合所形成混合物，只需在室溫環(huán)境下快速振搖，便能夠生成叔鹵代烷。濃鹽酸和伯醇則要在催化劑的輔助下，才能發(fā)生相應(yīng)的反應(yīng)，從而獲得相對(duì)理想的收率。研究表明，雖然催化劑種類較多，但不同催化劑的活性存在明顯差別，由低到高依次是：ZnCl2＜TiCl4＜BF3＜SnCl4＜SbCl5＜FeCl3＜AlCl3。有關(guān)人員對(duì)常見(jiàn)催化劑所具有氯代效果進(jìn)行了檢測(cè)，結(jié)果見(jiàn)表1：

表1 不同類型催化劑的效果

5.1.1.2 用量

分析催化劑用量與反應(yīng)間的關(guān)系可知，將催化劑用量控制在約0.08 mol，可保證收率達(dá)到理想水平，在此基礎(chǔ)上持續(xù)增加催化劑用量，并不會(huì)給反應(yīng)收率產(chǎn)生明顯影響。

5.1.2 相轉(zhuǎn)移催化劑

液液非均相反應(yīng)收率及速率極易被兩相接觸面積所影響。實(shí)驗(yàn)表明，未使用催化劑時(shí)，反應(yīng)收率相對(duì)較低，加入催化劑，可促使水相氯離子快速轉(zhuǎn)移至有機(jī)相并發(fā)生反應(yīng)，在提高反應(yīng)速率的同時(shí)，優(yōu)化反應(yīng)收率。考慮到四乙基氯化銨相轉(zhuǎn)移效果明顯優(yōu)于其他催化劑，如果條件允許，應(yīng)優(yōu)先選用四乙基氯化銨。

5.2 原料配比

為避免原料被浪費(fèi)，有關(guān)人員決定對(duì)原料配比進(jìn)行分析?？疾旆椒ㄈ缦拢合认蛩目跓?jī)?nèi)倒入10.6 g無(wú)水AlCl3、37%鹽酸，加熱直到回流，勻速滴入催化劑，6 h 后改為保溫狀態(tài)，再等待0.5 h。待反應(yīng)結(jié)束，再降到室溫并分液，分別用水、5%NaHCO3溶液反復(fù)洗滌反應(yīng)器皿，加入無(wú)水硫酸鎂，等到完全干燥，便可對(duì)收率進(jìn)行計(jì)算，結(jié)果見(jiàn)表2：

表2 不同催化劑的使用效果

5.3 反應(yīng)溫度

5.3.1 A 原料

研究表明，只有保證溶劑含有充足的氯氣，才能夠使原料充分接觸并發(fā)生反應(yīng)，由此可見(jiàn)，溫度同樣會(huì)給中間體合成產(chǎn)生影響，如果溫度偏高，將造成氣體大量逸出，而溫度偏低則有一定概率出現(xiàn)反應(yīng)不充分的情況。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，將反應(yīng)溫度控制在45 ℃，產(chǎn)品收率能夠達(dá)到最高值，此時(shí)，再提高溫度將導(dǎo)致氯氣逸出，造成反應(yīng)不充分。因此，在合成中間體時(shí)，應(yīng)保證反應(yīng)溫度始終在45 ℃左右。

5.3.2 B 原料

實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)表明，溫度高低往往決定了反應(yīng)最終取得的效果。在本項(xiàng)目中，有關(guān)人員計(jì)劃通過(guò)以下方法對(duì)溫度給該物質(zhì)合成所產(chǎn)生影響進(jìn)行分析：第一步，混合固體光氣、A 原料，保證二者比例為1∶2.5。第二步，滴加7 h 并保溫1 h，待反應(yīng)結(jié)束，再加入催化劑并通入氮?dú)?，其中，氮?dú)獾耐ㄈ胨俣瓤刂圃? mL/min左右。第三步，觀察實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象，得出相應(yīng)結(jié)論。通過(guò)分析可知，將反應(yīng)溫度控制在75 ℃，可取得較為理想的收率。

5.4 氮?dú)馑俾?/h3>

合成B 原料期間，往往會(huì)生成一定量CO2，只有盡快清除CO2，才能保證反應(yīng)取得理想效果。要想達(dá)成該目標(biāo)，關(guān)鍵是要嚴(yán)格控制氮?dú)馑俾剩_保通入速率始終在8 mL/min 左右，該情況下，產(chǎn)品收率能夠達(dá)到最大值。

6 應(yīng)用前景

6.1 有益效果

本文所提出技術(shù)具有以下優(yōu)勢(shì)：其一，可保證原料充分反應(yīng)，收率良好。其二，過(guò)程安全且成本較低。其三，不會(huì)生成氯代反應(yīng)所生成污染物，確保原料價(jià)值得到最大化實(shí)現(xiàn)。其四，反應(yīng)條件相對(duì)溫和，具有良好的選擇性，可滿足工業(yè)化生產(chǎn)需求。

6.2 社會(huì)效益

推廣該技術(shù)能夠使市場(chǎng)需求得到滿足，在豐富產(chǎn)品種類的同時(shí)，使產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)力得到提升。另外，改用該技術(shù)還能夠在一定程度上緩解就業(yè)矛盾，為社會(huì)日后穩(wěn)定且持續(xù)的發(fā)展助力。

7 結(jié)論

本文對(duì)合成丙硫菌唑中間體的技術(shù)進(jìn)行了優(yōu)化，指出要想保證產(chǎn)品收率，同時(shí)避免給周?chē)h(huán)境帶來(lái)不可逆的影響，關(guān)鍵是要將A 原料作為主要原料，先利用磺酰氯對(duì)其進(jìn)行氯化，再酌情加入Lewis 催化劑以及相轉(zhuǎn)移催化劑，并將濃鹽酸作為反應(yīng)氯代劑，制備所需產(chǎn)品。分析可知，該技術(shù)具有操作簡(jiǎn)單的優(yōu)勢(shì)，且收率能夠達(dá)到約95%，符合工業(yè)化生產(chǎn)需求，今后可對(duì)該技術(shù)進(jìn)行大范圍推廣。