白血病患兒化療期營養(yǎng)不良及營養(yǎng)干預(yù)研究進(jìn)展

毛 琴，毛孝容*，李 鑫，唐 莉，李 萍，李 玥

1.電子科技大學(xué)附屬醫(yī)院·四川省人民醫(yī)院，四川 610072；2.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院

白血病是一類造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病，是兒童時(shí)期最常見的惡性腫瘤之一[1]?；熓侵委煱籽〉闹匾侄沃唬渌幬锛?xì)胞毒性作用常使患兒能量需求及機(jī)體代謝發(fā)生重大改變[2]，加之腫瘤細(xì)胞對營養(yǎng)的競爭以及患兒正常生長發(fā)育對營養(yǎng)的高需求，使得白血病患兒成為營養(yǎng)不良的高危人群。營養(yǎng)不良指能量、蛋白質(zhì)和（或）營養(yǎng)素缺乏、過?；蚴Ш鈱?dǎo)致人體形態(tài)、機(jī)體功能和臨床結(jié)局受到不良影響的一種狀態(tài)，常表現(xiàn)為營養(yǎng)不足、超重或肥胖[3]。調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，至少有16%的白血病患兒在化療期間存在營養(yǎng)不良[4]。營養(yǎng)不良會導(dǎo)致患兒機(jī)體耐受降低、不良反應(yīng)加重，嚴(yán)重影響其預(yù)后及生存質(zhì)量?，F(xiàn)對白血病患兒化療期營養(yǎng)現(xiàn)狀、營養(yǎng)不良的影響及營養(yǎng)干預(yù)策略進(jìn)行綜述，旨在提高醫(yī)務(wù)人員對白血病患兒營養(yǎng)狀況的關(guān)注，為規(guī)范落實(shí)患兒化療期的營養(yǎng)管理提供參考。

1 白血病患兒化療期營養(yǎng)現(xiàn)狀

化療作為白血病患兒全身治療的主要方式之一，常采用長春新堿、柔紅霉素、門冬酰胺酶、潑尼松、甲氨蝶呤等藥物作為基礎(chǔ)的治療方案，化療藥物的毒副作用會導(dǎo)致上皮細(xì)胞破壞以及黏膜屏障損傷，約40%的白血病患兒在化療后出現(xiàn)不同程度的口腔黏膜炎，引起口腔疼痛、進(jìn)食困難甚至拒食，很大程度上增加了治療期間營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)[5]。門冬酰胺酶是化療的重要藥物。已有研究顯示，門冬酰胺酶用藥期間患兒急性胰腺炎發(fā)生率為2.5%～8.0%，為避免并發(fā)癥發(fā)生，白血病患兒需采用低脂低蛋白飲食，導(dǎo)致其肌肉量平均下降1.3 kg[6]。與化療相關(guān)的食欲減退、惡心嘔吐等不良反應(yīng)也會導(dǎo)致患兒能量和營養(yǎng)物質(zhì)攝入不足。Antillon等[7]在診斷時(shí)、治療3 個(gè)月、治療6 個(gè)月對白血病患兒進(jìn)行營養(yǎng)評估發(fā)現(xiàn)，分別有53.1%、47.8%、24.0%的患兒存在中度至重度的營養(yǎng)不良，需要進(jìn)行營養(yǎng)干預(yù)。林嘉樂[8]對白血病患兒評估發(fā)現(xiàn)，在化療誘導(dǎo)緩解期及鞏固期，患兒營養(yǎng)不足發(fā)生率>40%，明顯高于化療維持階段。Higashiyama 等[9‐11]研究發(fā)現(xiàn)，患兒化療誘導(dǎo)緩解期三大宏量營養(yǎng)素及能量攝入明顯減少，患兒平均體重由20.65 kg 下降至19.68 kg，血清白蛋白不斷下降，52.3%的患兒存在肌肉量不足，營養(yǎng)不足比例由20.3%上升至36.6%。此外，類固醇治療引起患兒脂代謝紊亂，飲食攝入增加，活動(dòng)消耗減少，導(dǎo)致患兒脂肪不斷累積，隨著化療療程的增加，白血病患兒體脂含量由22%上升至28%[12]。Larouche 等[13]研究發(fā)現(xiàn)，在化療12 個(gè)月時(shí)，有43%的患兒出現(xiàn)肥胖，有25%的患兒出現(xiàn)超重。整個(gè)化療期超重或肥胖的患兒比例由初診時(shí)的25.5%上升至化療結(jié)束后的50.0%[14]。由此可見，白血病患兒化療期營養(yǎng)問題突出，常存在營養(yǎng)不足、超重或肥胖，并伴血清白蛋白降低、肌肉量減少等，急需對其進(jìn)行科學(xué)規(guī)范的營養(yǎng)管理。

2 白血病患兒營養(yǎng)不良的影響

2.1 對化療效果的影響

營養(yǎng)不良會導(dǎo)致患兒對化療的耐受程度降低。Kelly Kara 等[15]研究表明，能量和營養(yǎng)素?cái)z入低于推薦量的白血病患兒在化療過程中由于不良反應(yīng)更重而頻繁出現(xiàn)化療劑量下調(diào)，對整體治療規(guī)劃造成影響。同時(shí)，營養(yǎng)攝入不足會造成化療相關(guān)的副反應(yīng)增加，化療敏感性降低。一項(xiàng)大樣本前瞻性研究顯示，抗氧化食物攝入不足的患兒發(fā)生口腔炎及感染的比例為攝入充足患兒的1～3 倍[16]。此外，抗氧化食物的攝入也是白血病患兒體內(nèi)抗氧化應(yīng)激的重要來源，長期攝入不足會加重患兒的氧化應(yīng)激反應(yīng)，可能引起腫瘤細(xì)胞增殖和遷移以及化療敏感性降低，甚至產(chǎn)生耐藥[17]。由此可見，白血病患兒化療期間一旦發(fā)生營養(yǎng)不良，不僅會影響治療進(jìn)程，還會導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥，臨床醫(yī)護(hù)人員應(yīng)在提升療效的同時(shí)確?；純罕３至己玫臓I養(yǎng)狀態(tài)。

2.2 對臨床結(jié)局的影響

微小殘留?。╩inimal residual disease，MRD）是白血病患兒在誘導(dǎo)化療達(dá)到完全緩解后體內(nèi)殘留微量白血病細(xì)胞的狀態(tài)，已被證實(shí)是早期治療反應(yīng)及治療效果的重要指標(biāo)[18]。Sun 等[19]研究后指出，超重或消瘦的患兒在誘導(dǎo)治療期測得早期體內(nèi)MRD 陰性率（<0.01%）低于體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）正常的患兒，尤其是超重白血病患兒的MRD 陰性率更低。Gelelete 等[20]研究后指出，超重或肥胖是白血病復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?；純涸诨熯^程中BMI 下降>5%及消瘦患兒發(fā)生感染的概率更高，且頻繁感染是白血病患兒死亡的危險(xiǎn)因素之一[21]。此外，一項(xiàng)隨訪時(shí)間為5年的研究顯示，超重或肥胖患兒的5 年總生存率遠(yuǎn)低于健康體重患兒生存率[22]。Orgel 等[23]通過對4 690 例白血病患兒進(jìn)行Meta 分析發(fā)現(xiàn)，超重或肥胖患兒在治療過程中的死亡率以及5 年內(nèi)復(fù)發(fā)率分別為正常BMI患兒的1.31 倍和1.71 倍。這可能與骨髓中脂肪細(xì)胞滋養(yǎng)異常白細(xì)胞，促進(jìn)其生長并降低異常白細(xì)胞對化療藥物的敏感性有關(guān)。也有研究指出，白血病患兒治療6 個(gè)月時(shí)，仍存在重度營養(yǎng)不足者的死亡風(fēng)險(xiǎn)為營養(yǎng)正常者的2.4 倍[7]。由此可見，營養(yǎng)不良不僅會嚴(yán)重影響白血病患兒的治療效果，還會導(dǎo)致其發(fā)生感染，導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)，進(jìn)一步影響其生存時(shí)間。應(yīng)在患兒化療過程中選用敏感性和特異性高的工具對其進(jìn)行營養(yǎng)篩查和評估，及時(shí)發(fā)現(xiàn)患兒是否存在營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)，并采取針對性的干預(yù)措施。

3 白血病患兒的營養(yǎng)干預(yù)策略

3.1 營養(yǎng)教育實(shí)施策略

營養(yǎng)教育是通過指導(dǎo)、教育等方法使個(gè)體或群體掌握營養(yǎng)知識、樹立正確營養(yǎng)觀念、摒棄不良飲食行為的一系列活動(dòng)，是進(jìn)行營養(yǎng)不良干預(yù)的首要選擇[24]。Hill 等[25]對白血病維持化療階段的患兒家庭進(jìn)行3 次個(gè)體化營養(yǎng)教育，由營養(yǎng)師、患兒及家庭共同制定營養(yǎng)計(jì)劃與兒童生長發(fā)育目標(biāo)，根據(jù)計(jì)劃對患兒不良生活方式進(jìn)行糾正，干預(yù)后每月對規(guī)劃目標(biāo)的完成情況進(jìn)行隨訪和數(shù)據(jù)收集，持續(xù)12 個(gè)月，結(jié)果顯示，將飲食與運(yùn)動(dòng)相結(jié)合的營養(yǎng)宣教方式能有效控制患兒在維持化療期的體重增長，有益于患兒維持正常的BMI。Li等[26]對接受類固醇誘導(dǎo)化療的患兒提供每月1 次、持續(xù)12 個(gè)月的一對一營養(yǎng)咨詢并制定膳食計(jì)劃，定時(shí)進(jìn)行人體成分分析、氧化應(yīng)激物攝入測定，監(jiān)督計(jì)劃實(shí)施效果，干預(yù)后，患兒更傾向于采取健康的飲食習(xí)慣，在避免高熱量食物的同時(shí)增加微量元素?cái)z入。該營養(yǎng)咨詢模式可用于白血病患兒肥胖的預(yù)防與管理，減少代謝綜合征的發(fā)生。目前，我國尚無統(tǒng)一的針對白血病患兒的營養(yǎng)教育方案，在臨床工作中多為普適性的健康指導(dǎo)，可能導(dǎo)致我國白血病患兒化療期間發(fā)生肥胖的可能性增加。未來可采取個(gè)性化、階段化、有目標(biāo)的營養(yǎng)教育干預(yù)，并在干預(yù)后進(jìn)行定期隨訪，以保證干預(yù)效果。

3.2 胃腸道癥狀改善策略

由于化療導(dǎo)致腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)被破壞、胃腸液pH值改變以及消化道內(nèi)皮細(xì)胞損傷，患兒常出現(xiàn)胃腸功能障礙，影響患兒營養(yǎng)狀況。Reyna‐Figueroa 等[27]連續(xù)7 d 為30 例化療患兒提供鼠李糖乳桿菌，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，化療患兒的惡心、嘔吐、便秘等胃腸道不良癥狀得以改善。孟艷等[28]研究后發(fā)現(xiàn)，雙歧桿菌四聯(lián)活菌片不僅可以減輕腸黏膜炎癥反應(yīng)，還可以提高化療患兒的T淋巴細(xì)胞亞群水平和自然殺傷細(xì)胞水平。這可能是由于益生菌是一種定植于腸道的有益微生物，對腸道微生態(tài)平衡以及免疫功能的調(diào)節(jié)具有一定促進(jìn)作用，但長期額外補(bǔ)充益生菌會導(dǎo)致患兒自身腸道菌群紊亂，因此，白血病患兒化療期額外補(bǔ)充益生菌制劑的時(shí)長需進(jìn)一步探究。

3.3 營養(yǎng)素補(bǔ)充策略

3.3.1 微量元素

微量元素對生長和免疫具有重要的調(diào)節(jié)作用，而白血病患兒在化療過程中總伴隨著微量元素的降低[29]。Consolo 等[30]將38 例患兒隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對照組，試驗(yàn)組持續(xù)60 d 口服鋅補(bǔ)充劑[2 mg/(kg·d)]，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患兒血漿鋅濃度并未顯著增加，但其食欲得到改善，體重增加，感染次數(shù)減少。Dos Santos Vieira 等[31]采用隨機(jī)對照試驗(yàn)探究硒補(bǔ)充劑對白血病患兒生活質(zhì)量的影響，結(jié)果顯示，補(bǔ)充硒元素30 d 后，患兒腎肝功能得以改善，化療相關(guān)的癌因性疲乏、惡心、嘔吐得到緩解；硒元素補(bǔ)充1 年后，患兒身體功能明顯增強(qiáng)。但應(yīng)注意，過量補(bǔ)充微量元素會加重患兒代謝負(fù)擔(dān)、降低患兒機(jī)體免疫功能。在臨床工作中，可參考?xì)W洲臨床營養(yǎng)和代謝協(xié)會（The European Society for Clinical Nutrition and Metabolism，ESPEN）推薦標(biāo)準(zhǔn)每日為患兒攝入安全劑量的微量元素，避免攝入過量[32]，并密切觀察是否因此出現(xiàn)不良反應(yīng)。

3.3.2 維生素

維生素D 具有維持骨骼健康、調(diào)節(jié)免疫等作用，但由于激素的長期使用，白血病患兒普遍存在維生素D缺乏，導(dǎo)致其骨質(zhì)疏松甚至骨骼壞死。一項(xiàng)臨床實(shí)踐指南指出，低水平維生素D 的兒童應(yīng)常規(guī)補(bǔ)充維生素D 以及鈣劑，定期監(jiān)測血清25‐羥基維生素D 水平，并使其水平持續(xù)≥20 ng/mL[33]。保證鈣及維生素D 的每日攝入量是降低白血病患兒發(fā)生骨質(zhì)疏松的重要措施之一，應(yīng)積極做好相關(guān)知識宣教，提高家屬及患兒對骨骼健康的關(guān)注，降低治療過程中的骨骼損害[34]。

3.3.3 藥理營養(yǎng)素

美國腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會（American Society for Parenteral and Enteral Nutrition，ASPEN）和ESPEN均指出，谷氨酰胺可以改善血液系統(tǒng)腫瘤病人的營養(yǎng)狀態(tài)，降低治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率[35]。Han 等[36]采用谷氨酰胺補(bǔ)充劑[0.4 g/（kg·d）]對24 例急性淋巴性白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）患兒進(jìn)行為期4 周的干預(yù)，結(jié)果顯示，谷氨酰胺補(bǔ)充劑能提高血清白蛋白、前白蛋白、視黃醇結(jié)合蛋白水平，改善患兒營養(yǎng)狀態(tài)。Omega‐3 多不飽和脂肪酸（ω‐3）不僅能為機(jī)體提供能量，還可以調(diào)節(jié)機(jī)體的炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答。El Amrousy等[37]對32例化療的ALL 患兒補(bǔ)充ω‐3，經(jīng)過12周的干預(yù)，患兒活化蛋白激酶（mitogen‐activated protein kinase，MAPK）升高，體重有所改善。這可能是由于MAPK 作為細(xì)胞代謝和能量穩(wěn)定的中樞調(diào)節(jié)器，可以促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡，抑制急性期蛋白反應(yīng)所致。Abu Zaid 等[38‐39]研究顯示，口服魚油（主要成分為ω‐3）不僅可改善患兒食欲、增加其肌肉量，還可以改善代謝，減少其治療過程中高脂血癥的發(fā)生?？梢姡黾铀幚頎I養(yǎng)素的攝入不僅可以降低白血病患兒治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率，還可以改善其營養(yǎng)狀態(tài)。然而，中華醫(yī)學(xué)會腸內(nèi)腸外營養(yǎng)協(xié)會在腫瘤病人營養(yǎng)支持指南中明確提出，不推薦為化療病人常規(guī)補(bǔ)充藥理營養(yǎng)素[3]。未來需要更多大樣本、多中心研究對白血病患兒開始攝入藥理營養(yǎng)素的最佳時(shí)間點(diǎn)以及持續(xù)攝入時(shí)間進(jìn)行進(jìn)一步探究。

3.4 腸內(nèi)腸外營養(yǎng)支持策略

口服營養(yǎng)補(bǔ)充（oral nutrition supplement，ONS）是除正常飲食外，經(jīng)口攝入能夠?yàn)闄C(jī)體提供多種宏量及微量元素的特殊醫(yī)學(xué)用途營養(yǎng)配方制劑，是腸內(nèi)營養(yǎng)（enteral nutrition，EN）的一個(gè)重要分支，適用于吞咽及胃腸功能無障礙的病人，ESPEN 指出，當(dāng)營養(yǎng)教育方案無法滿足機(jī)體60%的目標(biāo)能量需求3～5 d 時(shí)，可啟動(dòng)ONS 支持[40]。Fei 等[41]連續(xù)7 d 為門冬酰胺酶誘導(dǎo)化療的患兒提供由水解乳清蛋白、中鏈甘油三酯（MCT）組成的特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該配方食品可以減緩患兒體重及白蛋白水平下降速度。但由于其干預(yù)時(shí)間較短，對患兒臨床結(jié)局的影響還需進(jìn)一步驗(yàn)證。閆艷等[42]根據(jù)患兒病情、年齡、營養(yǎng)狀況等連續(xù)3 個(gè)月為其配置個(gè)體化的混合營養(yǎng)液（維生素、蛋白質(zhì)、脂肪、葡萄糖以及電解質(zhì)等），結(jié)果顯示，混合營養(yǎng)液能有效減輕化療毒副作用，增加體內(nèi)蛋白含量；此外，該混合營養(yǎng)液還可以改善中性粒細(xì)胞缺乏，可見，混合營養(yǎng)液有利于提高患兒免疫力，減少中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱。未來可考慮根據(jù)患兒身體狀況個(gè)體化定制ONS 方案，在補(bǔ)充三大營養(yǎng)物質(zhì)的同時(shí)添加機(jī)體所需的有機(jī)物質(zhì)。此外，ONS 改善營養(yǎng)狀態(tài)的效果與患兒依從性和耐受程度有關(guān)，因此，改善口感和恰當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)教育也不可忽視。

除ONS 外，腸內(nèi)營養(yǎng)還包括經(jīng)管飼（鼻飼、造瘺）為機(jī)體提供代謝所需的營養(yǎng)物質(zhì)及其他營養(yǎng)素。管飼營養(yǎng)適用于不能經(jīng)口攝入充足營養(yǎng)，無胃腸功能的白血病患兒，管飼營養(yǎng)可通過改變營養(yǎng)液濃度、溫度、輸注速度等，減輕患兒胃腸道不耐受。當(dāng)患兒存在腸內(nèi)營養(yǎng)禁忌證或腸內(nèi)營養(yǎng)提供的營養(yǎng)物質(zhì)無法滿足機(jī)體需求時(shí)，可選擇腸外營養(yǎng)（parenteral nutrition, PN）[24]。目前，國內(nèi)外對白血病患兒的營養(yǎng)干預(yù)研究主要集中在營養(yǎng)教育以及經(jīng)胃腸道給予營養(yǎng)支持方面，關(guān)于腸外營養(yǎng)干預(yù)的研究較少，一般出現(xiàn)嚴(yán)重的胃腸道黏膜損傷或胰腺炎時(shí)才會采取短期的腸外營養(yǎng)支持。

4 小結(jié)

營養(yǎng)不良是白血病患兒面臨的重大挑戰(zhàn)，了解白血病患兒化療期營養(yǎng)現(xiàn)狀、營養(yǎng)不良的影響及營養(yǎng)干預(yù)策略對其營養(yǎng)不良的預(yù)防和控制，促進(jìn)良性結(jié)局的發(fā)生具有重要意義。建議醫(yī)務(wù)人員結(jié)合白血病患兒營養(yǎng)不良現(xiàn)狀，關(guān)注患兒不同治療階段的營養(yǎng)狀況，參照腫瘤營養(yǎng)不良治療“五階梯”原則，給予患兒合理的個(gè)體化營養(yǎng)支持。目前，關(guān)于白血病患兒化療期的營養(yǎng)管理仍缺乏高質(zhì)量文獻(xiàn)支持以及較為全面的實(shí)踐方案，未來可探索科學(xué)、全面的營養(yǎng)管理方案以改善白血病患兒疾病預(yù)后，提高患兒生活質(zhì)量。