AMH、Fib 在預(yù)測(cè)孕早期先兆流產(chǎn)與稽留流產(chǎn)中的效能*

彭湛 謝麗娜 徐曉君

（江西省豐城市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科 豐城 331100）

自然流產(chǎn)是常見(jiàn)的妊娠并發(fā)癥，具有較高的發(fā)病率，女性妊娠后發(fā)生1 次及以上流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)約為10%[1]。自然流產(chǎn)中約有70%發(fā)生在妊娠12 周前，稱為早期流產(chǎn)。早期先兆流產(chǎn)主要表現(xiàn)為妊娠12 周陰道出現(xiàn)血性白帶或少量陰道出血，多數(shù)經(jīng)治療后可繼續(xù)妊娠，少數(shù)治療無(wú)效導(dǎo)致最終流產(chǎn)。稽留流產(chǎn)則是胎兒死亡后沒(méi)有及時(shí)排出[2]。對(duì)于先兆流產(chǎn)臨床上多給予孕激素、人絨毛膜促性腺激素（HCG）保胎治療，同時(shí)通過(guò)檢測(cè)HCG、孕酮水平來(lái)評(píng)估療效及預(yù)后，但HCG、孕酮水平常受外源補(bǔ)充激素影響，從而影響療效的判斷，導(dǎo)致過(guò)度保胎治療，增加稽留流產(chǎn)的發(fā)生率。對(duì)于稽留流產(chǎn)則需及時(shí)行清宮術(shù)，降低凝血功能異常、母體宮腔粘連及彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3]。因此，尋找新的療效評(píng)估及預(yù)測(cè)流產(chǎn)的血清學(xué)指標(biāo)是當(dāng)前亟待解決的問(wèn)題。近年來(lái)，相關(guān)研究顯示抗苗勒氏管激素（Anti-Mullerian Hormone,AMH）、纖維蛋白原（Fibrinogen,Fib）與孕早期流產(chǎn)的發(fā)生具有一定相關(guān)性[4]。本研究探討AMH 聯(lián)合Fib 檢測(cè)在預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)、稽留流產(chǎn)中的效能，為臨床先兆流產(chǎn)、稽留流產(chǎn)盡早干預(yù)治療提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2022 年1～12 月在豐城市人民醫(yī)院定期產(chǎn)檢的孕早期孕婦臨床資料進(jìn)行回顧性分析，選擇先兆流產(chǎn)患者30 例為先兆組，稽留流產(chǎn)患者30 例為稽留組，健康妊娠者30 例為對(duì)照組。對(duì)照組：年齡22～38 歲，平均（28.52±5.21）歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）21～25 kg/m2，平均（23.14±3.27）kg/m2；孕周8～12 周，平均（10.24±1.46）周；孕次1～4 次，平均（1.89±0.86）次；產(chǎn)次0～4 次，平均（0.91±0.15）次。先兆組：年齡21～39 歲，平均（28.62±5.34）歲；BMI 21～25 kg/m2，平均（23.21±2.98）kg/m2；孕周8～12 周，平均（10.18±1.38）周；孕次1～4 次，平均（1.91±0.87）次；產(chǎn)次0～4 次，平均（0.90±0.14）次?；艚M：年齡21～40 歲，平均（28.49±5.35）歲；BMI 21～25 kg/m2，平均（23.09±2.58）kg/m2；孕周8～12周，平均（10.19±1.36）周；孕次1～4 次，平均（1.90±0.83）次；產(chǎn)次0～4 次，平均（0.89±0.17）次。三組年齡、孕周、孕次、產(chǎn)次等一般資料比較無(wú)顯著差異（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《早期妊娠稽留流產(chǎn)治療專家共識(shí)》[5]中先兆流產(chǎn)、稽留流產(chǎn)的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）孕周8～12 周，自然受孕，定期產(chǎn)檢；（3）年齡20～40 歲；（4）先兆流產(chǎn)、稽留流產(chǎn)前有AMH、Fib 水平檢測(cè)，臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）多胎妊娠、人工受孕者；（2）異常流產(chǎn)史、胎兒發(fā)育異常史者；（3）入組前半年內(nèi)有影響凝血與纖溶系統(tǒng)的藥物使用史、輸血史者；（4）入組前有激素治療史者；（5）異位妊娠者；（6）合并其他嚴(yán)重妊娠并發(fā)癥者；（7）嚴(yán)重肝、腎功能不全者。本研究已通過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批號(hào)：2022 醫(yī)研倫審第42 號(hào)）。

1.2 檢測(cè)方法 采集所有研究對(duì)象的年齡、孕次、產(chǎn)次、BMI、超聲檢查結(jié)果及臨床癥狀等一般資料。所有受試者在妊娠6～7 周均進(jìn)行AMH、Fib 水平檢測(cè)。AMH、Fib 水平檢測(cè)：采集清晨空腹靜脈血5 ml，離心后分離血漿、血清，采用AMH 試劑盒（法國(guó)Immunotech Beckman Coulter 公司）使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)AMH 水平；Fib 含量則采用全自動(dòng)血凝分析儀（CA-1500 型）進(jìn)行檢測(cè)。均嚴(yán)格按照試劑盒的說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作，按要求進(jìn)行室內(nèi)質(zhì)量控制。

1.3 觀察指標(biāo) （1）觀察對(duì)比先兆組與稽留組病程中臨床癥狀。臨床癥狀：下腹疼痛、少量陰道流血、惡心嘔吐。（2）觀察對(duì)比三組孕早期AMH、Fib 水平差異。（3）AMH 聯(lián)合Fib 檢測(cè)在預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)、稽留流產(chǎn)的效能。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SPSS23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，研究計(jì)量數(shù)據(jù)用（）表示，計(jì)數(shù)資料用%表示，兩組比較符合正態(tài)分布應(yīng)用χ2檢驗(yàn)，多組間比較采用F檢驗(yàn)，受試者工作特征（ROC）曲線分析AMH、Fib對(duì)先兆、稽留流產(chǎn)預(yù)測(cè)效能，曲線下面積（AUC）反映預(yù)測(cè)效能，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 先兆組與稽留組病程中臨床癥狀對(duì)比 兩組病程中下腹疼痛、少量陰道流血、惡心嘔吐的臨床癥狀發(fā)生率比較無(wú)明顯差異（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 先兆組與稽留組病程中臨床癥狀對(duì)比[例（%）]

2.2 三組孕早期AMH、Fib 水平對(duì)比 稽留組AMH 水平低于先兆組與對(duì)照組，且先兆組低于對(duì)照組（P＜0.05）；稽留組Fib 水平高于先兆組與對(duì)照組，且先兆組高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 三組孕早期AMH、Fib 水平對(duì)比（）

表2 三組孕早期AMH、Fib 水平對(duì)比（）

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05；與對(duì)照組、先兆組比較，#P＜0.05。

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2.3 AMH、Fib 水平對(duì)先兆流產(chǎn)的預(yù)測(cè)效能分析單一指標(biāo)預(yù)測(cè)時(shí)，AMH 的AUC 高于Fib（P＜0.05），AMH 聯(lián)合Fib 預(yù)測(cè)時(shí)AUC 顯著高于單一AMH、Fib（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 AMH、Fib 水平對(duì)先兆流產(chǎn)的預(yù)測(cè)效能比較

2.4 AMH、Fib 水平對(duì)稽留流產(chǎn)的預(yù)測(cè)效能分析單一指標(biāo)預(yù)測(cè)時(shí)，AMH 的AUC 值高于Fib（P＜0.05），AMH 聯(lián)合Fib 預(yù)測(cè)時(shí)AUC 值顯著高于單一AMH、Fib（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 AMH、Fib 水平對(duì)稽留流產(chǎn)的預(yù)測(cè)效能比較

3 討論

女性妊娠后發(fā)生1 次及以上流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)約為10%。有效預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)、稽留流產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，盡早進(jìn)行干預(yù)治療，能減少患者并發(fā)癥的發(fā)生[6]。目前常用孕酮、HCG 評(píng)估指標(biāo)容易受激素用藥干擾且特異性不高，因此，尋找新的療效評(píng)估及預(yù)測(cè)流產(chǎn)的血清學(xué)指標(biāo)具有重要意義。孕早期先兆流產(chǎn)造成母體健康及胎盤(pán)發(fā)育不良的風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)得到臨床證實(shí)，不是所有的患者均能在保胎治療中獲益[7～8]。有效的預(yù)測(cè)患者保胎結(jié)局，能為及時(shí)采取有效的治療干預(yù)提供依據(jù)，減少過(guò)度醫(yī)療引發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)?；袅鳟a(chǎn)則是一種特殊類型的自然流產(chǎn)，是因胚胎停止發(fā)育稽留宮內(nèi)，導(dǎo)致胚胎與子宮內(nèi)壁粘連，會(huì)增加清宮的難度，增加患者的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)[9]。因此對(duì)稽留流產(chǎn)的早期診斷及預(yù)測(cè)，對(duì)改善患者預(yù)后具有積極意義。本研究對(duì)比健康妊娠者、先兆流產(chǎn)患者、稽留流產(chǎn)患者的AMH 與Fib 水平，分析孕早期AMH、Fib 水平與先兆流產(chǎn)、稽留流產(chǎn)發(fā)生的相關(guān)性，評(píng)價(jià)AMH 聯(lián)合Fib 檢測(cè)在預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)、稽留流產(chǎn)中的效能。

AMH 是一種二聚體糖蛋白，由小竇卵泡及卵泡中的顆粒細(xì)胞分泌，在卵巢功能減退、多囊卵巢綜合征、絕經(jīng)綜合征、婦科腫瘤及輔助生殖技術(shù)的診療評(píng)估中應(yīng)用廣泛[10]。相關(guān)研究顯示，AMH 水平可以反映卵泡池的大小，對(duì)預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局具有一定作用[11]。陳圓輝等[12]探究AMH 水平對(duì)胚胎移植術(shù)后早期妊娠丟失的影響，結(jié)果顯示隨著AMH 水平的上升，早期妊娠丟失率逐漸下降后趨于平穩(wěn)，提示AMH 水平與早期流產(chǎn)具有一定的相關(guān)性。田敬茹等[13]的相關(guān)研究也顯示，AMH 早期自然流產(chǎn)的預(yù)測(cè)具有一定價(jià)值，其AUC 值為0.753，敏感性為44.7%，特異性為94.6%，認(rèn)為低AMH 水平可能是發(fā)生早期流產(chǎn)的危險(xiǎn)因素。何翌晨等[14]探究AMH 與生殖結(jié)局關(guān)系，研究結(jié)果顯示AMH 與妊娠期高血壓、早產(chǎn)、流產(chǎn)等妊娠結(jié)局具有顯著的相關(guān)性。有一項(xiàng)孕早期AMH 預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)保胎治療結(jié)局效能相關(guān)研究，結(jié)果顯示成功保胎者AMH 高于保胎失敗者，AMH 可以作為預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)保胎預(yù)后的有效觀測(cè)指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，稽留組AMH 水平低于先兆組與對(duì)照組，且先兆組低于對(duì)照組；AMH 單獨(dú)預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)、稽留流產(chǎn)的AUC 值分別為0.924、0.867，AMH單獨(dú)預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)、稽留流產(chǎn)的靈敏度為73.33%、66.67%，特異度為80.00%、83.33%。提示AMH 預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)、稽留流產(chǎn)具有一定效能，這與其他相關(guān)研究結(jié)果相同。

Fib 是一種內(nèi)凝血蛋白，由肝臟合成和分泌產(chǎn)生。Fib 通過(guò)參與凝血、紅細(xì)胞聚集、纖溶等反應(yīng)使血液黏滯度增加，引起纖溶、凝血功能失衡[15]。人體正常的凝血功能處于凝血與抗凝血的平衡狀態(tài)。妊娠會(huì)使婦女凝血因子水平升高，增強(qiáng)凝血功能，以達(dá)到產(chǎn)后快速止血的效果。流產(chǎn)早期絨毛壞死、滋養(yǎng)細(xì)胞壞死、胎盤(pán)局部缺血會(huì)引起凝血活酶水平升高，導(dǎo)致血液凝血功能增強(qiáng)，觸發(fā)啟動(dòng)纖溶系統(tǒng)，使Fib 水平上升[16]。程麗琴等[17]對(duì)自然流產(chǎn)史女性Fib 水平分析顯示自然流產(chǎn)女性Fib 水平高于正常妊娠女性，F(xiàn)ib 水平升高是導(dǎo)致自然流產(chǎn)高危因素。李蘭等[10]探究Fib 預(yù)測(cè)早期流產(chǎn)預(yù)后效能的相關(guān)研究，結(jié)果顯示，難免流產(chǎn)者Fib 水平高于繼續(xù)妊娠者及健康者，F(xiàn)ib 預(yù)測(cè)難免流產(chǎn)的效能高。胡立娜等[18]預(yù)測(cè)稽留流產(chǎn)觀測(cè)指標(biāo)的相關(guān)研究，結(jié)果顯示稽留流產(chǎn)患者Fib 水平與健康妊娠者存在顯著差異，F(xiàn)ib 水平預(yù)測(cè)稽留流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)效能較高。本研究結(jié)果顯示，稽留組Fib 水平高于先兆組與對(duì)照組，且先兆組高于對(duì)照組；Fib 單獨(dú)預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)、稽留流產(chǎn)的AUC 值分別為0.816、0.718，F(xiàn)ib 單獨(dú)檢測(cè)在預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)、稽留流產(chǎn)的效能較AMH 低。AMH 聯(lián)合Fib 則大大提升了預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)、稽留流產(chǎn)效能，靈敏度及特異度均較高。

綜上所述，血清AMH、Fib 對(duì)孕早期先兆流產(chǎn)與稽留流產(chǎn)的預(yù)測(cè)效能良好，兩者聯(lián)合檢測(cè)能提高先兆流產(chǎn)、稽留流產(chǎn)的早期診斷率，為臨床先兆流產(chǎn)、稽留流產(chǎn)盡早干預(yù)治療提供參考。由此可見(jiàn)，血清學(xué)指標(biāo)在流產(chǎn)的診斷及預(yù)后評(píng)估中有著廣闊的應(yīng)用空間，后期可探究AMH、Fib 在不同孕周的孕早期先兆流產(chǎn)預(yù)測(cè)效能，以更好地完善AMH、Fib 對(duì)孕早期先兆流產(chǎn)保胎結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值。同時(shí)本研究存在樣本量少、均來(lái)自同一醫(yī)院等不足，并且未對(duì)AMH、Fib 在稽留流產(chǎn)中的作用是否存在相關(guān)性進(jìn)行探究。