柴胡桂枝龍牡湯加減聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛治療焦慮性失眠的臨床研究

閆文婷

（北京市通州區(qū)永樂店社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心中醫(yī)內(nèi)科 北京 101105）

失眠是常見的睡眠障礙類型，是睡眠啟動障礙、維持障礙造成睡眠質(zhì)量和（或）睡眠時間無法滿足個體需求的一種主觀體驗。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，超一半的失眠患者會伴有精神神經(jīng)系統(tǒng)性疾病，其中焦慮性失眠最為常見[1～2]?，F(xiàn)代西醫(yī)治療焦慮性失眠多采用抗焦慮藥物聯(lián)合鎮(zhèn)靜催眠類藥物，雖可改善焦慮與睡眠障礙，但長期服藥存在一定不足，如患者依賴性高、成癮性高，且停藥后會出現(xiàn)撤藥反應(yīng)[3]。中醫(yī)學(xué)將焦慮性失眠歸屬于“目不瞑、不寐”等范疇，患者急躁易怒，肝氣郁結(jié)，火熱上擾心神，日久化火傷陰，導(dǎo)致心神失養(yǎng)、陰陽失衡，故治療應(yīng)以解郁清熱、疏肝滋陰等為主[4]。柴胡桂枝龍牡湯源自《傷寒論》，具有鎮(zhèn)靜安神、疏肝解郁等功效，在治療精神與神志疾病方面療效突出[5]。本研究分析柴胡桂枝龍牡湯加減聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛治療焦慮性失眠的效果及對患者睡眠質(zhì)量、焦慮程度、生活質(zhì)量的影響。現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021 年1 月至2022 年10 月就診于北京市通州區(qū)永樂店社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心的68 例焦慮性失眠患者，按隨機數(shù)字表法分為兩組。對照組34 例，男16 例、女18 例；年齡25～73 歲，平均（43.33±4.99）歲；病程7～19 個月，平均（13.54±2.54）個月。治療組34 例，男15 例、女19 例；年齡27～73 歲，平均（44.49±5.22）歲；病程5～21 個月，平均（13.85±2.94）個月。兩組上述一般資料相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 診斷、納入與排除標(biāo)準(zhǔn) （1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：中醫(yī)符合《中醫(yī)診斷學(xué)》[6]中肝郁化火證辨證標(biāo)準(zhǔn)，主癥情志抑郁，失眠多夢，胸悶脅痛，急躁易怒；次癥胃脘脹悶，頭暈頭脹，頭痛面紅，目赤耳鳴，便秘溲赤，口干口苦；苔黃，舌紅，脈弦數(shù)。滿足主癥≥2 項+次癥≥2 項+舌脈即可確診。西醫(yī)符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)（CCMD-3）》[7]中非器質(zhì)性失眠診斷標(biāo)準(zhǔn)，且漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評分≥14 分。（2）納入標(biāo)準(zhǔn)。符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～75 歲；病程＞3 個月；入組前2 周未接受任何精神類藥物治療；自愿參與本研究，并簽署知情同意書。（3）排除標(biāo)準(zhǔn)。入組前4 周內(nèi)出現(xiàn)未解決的心理沖突（除對睡眠的恐懼）或重大生活事件；有躁狂發(fā)作傾向、癲癇病、嚴重自殺傾向、嚴重暴力傾向；伴有重要臟器嚴重原發(fā)性疾病；因明確的環(huán)境變化或使用某藥物引起的失眠；妊娠期或哺乳期。

1.3 治療方法 對照組采用氟哌噻噸美利曲辛治療：氟哌噻噸美利曲辛片（國藥準(zhǔn)字H20153014）口服，1 片/次，2 次/d，早晚各服用1 次，共治療4 周。在對照組用藥基礎(chǔ)上，治療組加用柴胡桂枝龍牡湯加減治療。方劑組成：北柴胡、黃芩、法半夏、桂枝、茯苓各12 g，太子參、合歡花各10 g，生龍骨（先煎）、生牡蠣（先煎）各20 g，首烏藤、浮小麥各30 g，炙甘草6 g。加水煎成300 ml，早晚兩次溫服，共治療4 周。

1.4 觀察指標(biāo) （1）臨床療效。治療4 周后參考《中醫(yī)診斷學(xué)》制定療效標(biāo)準(zhǔn)，治療后患者夜間睡眠時間≥6 h，匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）評分減少率≥75%為治愈；夜間睡眠時間≥6 h，50%≤PSQI 評分減少率＜75%為顯效；夜間睡眠時間增加≥1 h，30%≤PSQI 評分減少率＜50%為有效；夜間睡眠時間增加不明顯，PSQI 評分減少率＜30%為無效。PSQI 評分減少率=（治療前PSQI 評分－治療后PSQI 評分）/治療前PSQI 評分×100%?？傆行?治愈率+顯效率+有效率。（2）睡眠維持時間與潛伏期時間。記錄兩組治療前、治療4 周后睡眠維持時間與睡眠潛伏期時間。（3）中醫(yī)證候積分與生活質(zhì)量。參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]對患者治療前、治療4 周后的中醫(yī)證候進行積分，按無、輕、中、重4級，主癥計分0、2、4、6 分，次癥計分0、1、2、3 分，分值高、癥狀嚴重。采用世界衛(wèi)生組織生活質(zhì)量評定量表簡表（WHOQOL-BREF）中文版評估生活質(zhì)量，共4 個維度（環(huán)境、社會關(guān)系、心理、生理）26 個條目，總分100 分，分值高、生活質(zhì)量好，評估時間為治療前、治療4 周后。（4）睡眠質(zhì)量與焦慮程度。睡眠質(zhì)量采用睡眠量表（SPIEGEL）和PSQI 評估。SPIEGEL 量表共6 項（做夢情況、一夜總睡眠時間、每晚上床入睡時間、睡眠深度、夜醒次數(shù)、醒后感），每項計0、1、3、5、7 分，總分0～42 分，分值高、睡眠質(zhì)量差。PSQI量表共7 項（睡眠質(zhì)量、入睡時間、睡眠障礙、睡眠效率等）18 個條目，每個條目計0、1、2、3 分，分值高、睡眠質(zhì)量差。采用漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評估焦慮程度，量表共14 項（失眠、緊張、焦慮心境、認知功能等），每項計0、1、2、3、4 分，分值高、焦慮程度嚴重。上述量表評估時間為治療前、治療4 周后。（5）不良反應(yīng)發(fā)生情況。記錄兩組治療期間出汗、便秘、頭暈、倦怠等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS25.0 軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料以（）表示，行t檢驗；計數(shù)資料用%表示，行χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效對比 治療組總有效率高于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效對比[例（%）]

2.2 兩組睡眠維持時間與潛伏期時間對比 治療前兩組睡眠維持時間與潛伏期時間相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療組治療4 周后睡眠維持時間長于對照組，睡眠潛伏期時間短于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組睡眠維持時間與潛伏期時間對比（）

表2 兩組睡眠維持時間與潛伏期時間對比（）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

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2.3 兩組中醫(yī)證候積分與生活質(zhì)量評分對比 相比對照組，治療組治療4 周后中醫(yī)證候積分更低，WHOQOL-BREF 評分更高（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組中醫(yī)證候積分與生活質(zhì)量評分對比（分，）

表3 兩組中醫(yī)證候積分與生活質(zhì)量評分對比（分，）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

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2.4 兩組睡眠質(zhì)量與焦慮程度對比 兩組治療前SPIEGEL、PSQI、HAMA 評分相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療組治療4 周后SPIEGEL、PSQI、HAMA 評分均低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組SPIEGEL、PSQI、HAMA 評分對比（分，）

表4 兩組SPIEGEL、PSQI、HAMA 評分對比（分，）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

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2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對比 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對比[例（%）]

3 討論

失眠在西醫(yī)歸屬于睡眠醫(yī)學(xué)，發(fā)病機制復(fù)雜多樣，多認為與3P 假說（維持因素、促發(fā)因素、易感因素）、過度覺醒假說等有關(guān)，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮功能、抑制功能失調(diào)為主要表現(xiàn)。相關(guān)研究報道，失眠是焦慮發(fā)作的預(yù)測因子，而先發(fā)的焦慮障礙會一定程度上增加失眠風(fēng)險，二者相互影響，互為因果[9]。氟哌噻噸美利曲辛是氟哌噻噸與美利曲辛的復(fù)合制劑，前者屬于一種神經(jīng)阻滯劑，可提高突觸間隙5-羥色胺、去甲腎上腺素等諸多神經(jīng)遞質(zhì)的合成與釋放，調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳導(dǎo)功能；后者為一種雙相抗抑郁藥，可通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的M 受體而產(chǎn)生抗抑郁功效[10～11]。但臨床實踐發(fā)現(xiàn)，部分焦慮性失眠患者單獨接受氟哌噻噸美利曲辛治療可能會產(chǎn)生成癮性，停藥后易出現(xiàn)復(fù)發(fā)、撤藥反應(yīng)等[12]。因此，臨床仍需探討一種高效、安全的治療方案。

中醫(yī)治療失眠立足于陰陽學(xué)說與整體觀念，倡導(dǎo)形神共養(yǎng)，重視形神一體觀，在辨證論治基礎(chǔ)上可達到神安寐佳的治療效果。中醫(yī)學(xué)無焦慮性失眠的病名，但根據(jù)其臨床癥狀與體征歸屬于“目不瞑、不寐”等范疇。在《詩·邶風(fēng)·柏舟》中便有“耿耿不寐，如有隱憂”的記載，《遠游》中“……獨郁結(jié)其誰語！夜耿耿而不寐兮，魂營營而至曙。”也是對睡眠與精神、心理問題關(guān)系的論述。中醫(yī)認為，不寐者急躁易怒，情志不遂，氣機不暢，肝氣郁滯，郁而化火，郁火擾動腦神，神不安則夜不寐?！堆C論·臥寐》：“……肝病不寐者，肝藏魂，寤則魂游于目，寐則魂返于肝……”，指出了肝臟對人之寤寐有調(diào)控作用。因此，治療本病的關(guān)鍵在于疏肝解郁、鎮(zhèn)靜寧心、清熱滋陰。

本研究中，治療組總有效率、WHOQOL-BREF評分均高于對照組，治療4 周后睡眠質(zhì)量優(yōu)于對照組，HAMA 評分低于對照組，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相近，可見柴胡桂枝龍牡湯加減聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛改善焦慮性失眠患者睡眠質(zhì)量、減輕焦慮程度與臨床體征癥狀、提高生活質(zhì)量的優(yōu)勢明顯，且安全可行。柴胡桂枝龍牡湯中北柴胡有疏肝解郁、除厥陰邪熱之效；黃芩可清除濕熱，去木郁所生之熱，防柴胡升陽太過而助熱；龍骨、牡蠣具有斂火安神、平肝潛陽、鎮(zhèn)驚安神等功效；法半夏可疏肝和胃，與柴胡二藥合用，一升一降，使氣得舒，火得清；桂枝可通血脈、通陽化氣、平逆沖氣；茯苓可補脾養(yǎng)血、寧心安神；浮小麥可除煩安神、養(yǎng)肝補心；首烏藤可祛風(fēng)通絡(luò)、滋補肝腎；太子參與合歡花可健脾潤肺、疏郁理氣；炙甘草調(diào)和諸藥。諸藥合用共奏和解少陽、疏肝泄熱之效。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，柴胡提取物柴胡皂苷可促進5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)釋放，進而發(fā)揮抗抑郁功效[13～14]；黃芩可維持抑制性氨基酸與興奮性氨基酸的平衡，保護中樞神經(jīng)細胞；桂枝中桂皮醛、總揮發(fā)油可協(xié)同巴比妥類藥的催眠作用，可抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮[15]；茯苓具有改善記憶力、鎮(zhèn)靜催眠、調(diào)節(jié)免疫等功效；合歡花中揮發(fā)油類與黃酮類化學(xué)成分具有鎮(zhèn)靜催眠、清除自由基等作用，可調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)。西醫(yī)學(xué)強調(diào)局部治療，中醫(yī)學(xué)強調(diào)整體觀念，本研究在氟哌噻噸美利曲辛基礎(chǔ)上聯(lián)用柴胡桂枝龍牡湯加減治療，將西醫(yī)的辨病與中醫(yī)的辨證相結(jié)合，標(biāo)本兼治，從多靶點、多藥效達到治療焦慮性失眠的目的。

綜上所述，焦慮性失眠患者采用柴胡桂枝龍牡湯加減聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛治療的效果明顯，可提高睡眠質(zhì)量，延長睡眠時間，減輕焦慮癥狀，改善生活質(zhì)量，且不良反應(yīng)少。