加味黃芩湯對晚期乳腺癌患者化療所致遲發(fā)性腹瀉的預(yù)防效果

周莊 王建榮 王麗虹

（福建省福州市第二醫(yī)院設(shè)備科 福州 350009）

乳腺癌在我國女性惡性腫瘤中的發(fā)病率高居首位，是乳腺上皮細(xì)胞在多種致癌因子的作用下，發(fā)生增殖失控的現(xiàn)象。乳腺癌早期多無明顯臨床表現(xiàn)，可伴有乳頭溢液、乳房腫塊、乳頭或乳暈異常等局部癥狀，難以引起患者重視[1]。而病情發(fā)展至中晚期則會發(fā)生乳腺癌細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，伴有多器官功能病變，嚴(yán)重威脅患者的生命健康。目前，放化療治療是臨床晚期乳腺癌患者的主要治療方式，其中伊立替康是臨床常用的化療藥物之一，在結(jié)直腸癌、乳腺癌、食管癌、肺癌等多種惡性腫瘤中應(yīng)用廣泛，但該藥物呈劑量限制性毒性，用藥后遲發(fā)型腹瀉的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，不僅降低患者生存質(zhì)量，還會對治療的進(jìn)程造成影響[2～3]。因此，選擇有效的藥物對化療所致遲發(fā)性腹瀉進(jìn)行防治對改善預(yù)后具有重要意義。加味黃芩湯是臨床中醫(yī)常用方劑，具有清熱止痢、和胃止瀉之效[4]。鑒于此，本探究探討加味黃芩湯對晚期乳腺癌患者化療所致遲發(fā)性腹瀉的預(yù)防效果。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年8 月至2021 年8 月福州市第二醫(yī)院收治的82 例晚期乳腺癌化療患者，按簡單隨機(jī)化法分為對照組與研究組，各41 例。對照組年齡45～65 歲，平均年齡（53.75±4.72）歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）20.8～26.5 kg/m2，平均（23.48±1.27）kg/m2；病程3～6 年，平均病程（4.28±0.65）年；病理TNM 分期：Ⅲ期12 例，Ⅳ期29 例。研究組年齡44～66 歲，平均年齡（53.83±1.72）歲；BMI 21.4～27.1 kg/m2，平均（23.60±1.53）kg/m2；病程3～6 年，平均病程（4.34±0.64）年；病理TNM 分期：Ⅲ期10 例，Ⅳ期31 例。兩組一般資料均衡性良好（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（審批號：福建省福州市第二醫(yī)院倫理字2019031 號）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)符合《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2019 年版）》[5]中的乳腺癌相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)病理結(jié)果證實(shí)為晚期；中醫(yī)符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，證型為氣滯血瘀型，主癥為乳房腫塊疼痛，質(zhì)地堅(jiān)硬，經(jīng)色黯黑，有血塊或痛經(jīng)；次癥為面色晦暗，胸悶；舌脈癥為舌有瘀點(diǎn)瘀斑，苔微膩，脈澀或弦滑。

1.3 入組標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；均簽署知情同意書。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：預(yù)計(jì)生存期＜3 個(gè)月；合并其他惡性腫瘤；對本研究藥物過敏；伴有精神或認(rèn)知功能障礙無法配合治療；近期接受過相關(guān)化療治療。

1.4 治療方法 對照組接受常規(guī)化療治療。FOLFIRI 化療方案如下：注射用鹽酸伊立替康（國藥準(zhǔn)字H20020687）180 mg/m2靜脈滴注，30～90 min；亞葉酸鈣注射液（注冊證號X20000332）400 mg/m2靜脈滴注1 d；氟尿嘧啶注射液（國藥準(zhǔn)字H12020959）400 mg/m2靜脈滴注1 d；氟尿嘧啶 2 400 mg/m2靜脈微量泵注持續(xù)46 h。14 d 為1 個(gè)周期，共治療2 個(gè)周期。研究組在上述基礎(chǔ)上給予加味黃芩湯治療。組方：黃芩、黨參、白芍各20 g，生麥芽15 g，姜半夏、炙甘草各10 g，加水煎制300 ml，分早晚兩次服用，1 劑/d，于化療周期后服用，每次服用1周。

1.5 觀察指標(biāo) （1）化療所致遲發(fā)性腹瀉發(fā)生率。參照相關(guān)文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)[7]，評估化療所致遲發(fā)性腹瀉的發(fā)生情況，1 級表示排便次數(shù)與治療前相比增加＜4次，排出物量輕度增加；2 級表示日排便量4～6 次，排出物量中度增加，但未對日常生活造成影響；3 級為日排便量≥7 次，或伴有腹部疼痛劇烈或大便失禁，需靜脈補(bǔ)液治療，排出物量重度增加；4 級表示危及生命安全；5 級為死亡。（2）免疫功能。于治療前及治療后收集兩組空腹靜脈血10 ml，以3 000 r/min離心處理（時(shí)間為10 min），分離血清置于冷凍環(huán)境中待檢。采用流式細(xì)胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+水平，并計(jì)算CD4+/CD8+。（3）炎癥因子。將剩余空腹靜脈血取出后采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）水平，所有操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書完成。（4）功能狀態(tài)評分。于治療前后采用功能狀態(tài)評分（KPS）評估健康狀況，量表總分為0～100分，得分越高則表示健康狀況越好。（5）不良反應(yīng)。統(tǒng)計(jì)兩組骨髓抑制、惡心嘔吐、食欲減退等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0 軟件處理數(shù)據(jù)。免疫功能、炎癥因子指標(biāo)及KPS 評分等計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)；化療所致遲發(fā)性腹瀉及不良反應(yīng)發(fā)生率等計(jì)數(shù)資料用%表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組化療所致遲發(fā)性腹瀉發(fā)生率對比 研究組患者化療所致遲發(fā)性腹瀉發(fā)生率（21.95%）低于對照組（48.78%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組化療所致遲發(fā)性腹瀉發(fā)生率對比[例（%）]

2.2 兩組免疫功能對比 治療后，研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對照組，CD8+低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后免疫功能相關(guān)指標(biāo)對比（）

表2 兩組治療前后免疫功能相關(guān)指標(biāo)對比（）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

?

2.3 兩組炎癥因子對比 治療后，研究組TNF-α、IL-6、IL-1β 水平均低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后炎癥因子水平對比（ng/L，）

表3 兩組治療前后炎癥因子水平對比（ng/L，）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

?

2.4 兩組功能狀態(tài)評分對比 治療后，研究組KPS評分高于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后KPS 評分對比（分，）

表4 兩組治療前后KPS 評分對比（分，）

?

2.5 兩組不良反應(yīng)對比 研究組不良反應(yīng)發(fā)生率（4.88%）低于對照組（19.51%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)對比[例（%）]

3 討論

伊立替康是臨床治療多種癌癥的一線藥物，該藥物易引發(fā)遲發(fā)性腹瀉，發(fā)生率可高達(dá)90%，其原因被認(rèn)為與腸黏膜功能損傷、基因多態(tài)性及酶代謝異常等因素密切相關(guān)[8]。目前，臨床針對化療所致遲發(fā)性腹瀉的治療主要以控制癥狀發(fā)展、加速腸黏膜修復(fù)等為主，但由于常規(guī)西醫(yī)治療多無法預(yù)防性給藥，且部分藥物長期使用會引起腹瀉、厭食、惡心等不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用受限[9～10]。因此，選擇中醫(yī)藥辨證治療對減輕西藥毒性、預(yù)防化療所致遲發(fā)性腹瀉具有重要意義。

中醫(yī)學(xué)將遲發(fā)性腹瀉歸屬為“泄瀉”范疇，認(rèn)為脾虛濕盛是引起該病的重要因素，故治療應(yīng)以運(yùn)脾化濕為主要原則[11]。本研究結(jié)果顯示，研究組化療所致遲發(fā)性腹瀉發(fā)生率（21.95%） 低于對照組（48.78%），不良反應(yīng)發(fā)生率（4.88%）低于對照組（19.51%），提示加味黃芩湯對晚期乳腺癌患者化療所致遲發(fā)性腹瀉的預(yù)防效果明顯，且安全性較高。分析原因可能是加味黃芩湯是《證治準(zhǔn)繩·幼科》中經(jīng)典名方，由黃芩、黨參、白芍、生麥芽、姜半夏、炙甘草組成，其中黃芩性味苦寒，主行清熱燥濕、瀉火解毒之效；白芍性苦酸，主行養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、平抑肝陽之效，兩者共為君藥。姜半夏性辛溫，主行溫中化痰、降逆止嘔之效；黨參性平，可行健脾益肺，養(yǎng)血生津之效，兩者共為臣藥，增君藥之效。生麥芽性甘平，主行消食健胃、疏肝行氣之效；炙甘草味甘，主行補(bǔ)脾和胃、益氣復(fù)脈之效，兩者共為佐使，調(diào)和諸藥之效。諸藥合用共奏調(diào)腸胃、化水濕之功效。

相關(guān)文獻(xiàn)表明[12～13]，化療藥物可對胃腸道黏膜造成損傷，可引起炎癥因子的異常表達(dá)，因此化療后炎癥因子水平均有異常上升，但研究組治療后的炎癥因子水平較對照組低。CD3+、CD4+、CD8+均是人體中重要的免疫細(xì)胞，其中CD3+為成熟T 淋巴細(xì)胞，可反映人體細(xì)胞免疫的功能狀態(tài)；CD4+為輔助性T 細(xì)胞，對人體免疫反應(yīng)起到重要調(diào)節(jié)作用；CD8+為細(xì)胞毒性T 細(xì)胞，與CD4+起到相互制約作用，兩者比值高低可反映機(jī)體平衡狀態(tài)[4]。本研究結(jié)果亦顯示研究組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對照組，CD8+低于對照組，TNF-α、IL-6、IL-1β 水平均低于對照組，KPS 評分高于對照組。提示加味黃芩湯可降低晚期乳腺癌化療患者炎癥因子表達(dá)，改善免疫功能，提高健康狀態(tài)。分析原因，現(xiàn)代藥理學(xué)表明黃芩含有黃酮類化合物，具有抗菌與抗病毒作用，可促進(jìn)細(xì)胞免疫與抗腫瘤。白芍主含單萜類、甾醇類成分，具有抗菌、調(diào)節(jié)免疫力作用；半夏含有生物堿、氨基酸類物質(zhì)，能夠抑制胃液分泌、嘔吐中樞，且還有抗癌作用；黨參含甾醇類物質(zhì)及多種氨基酸及無機(jī)元素，可調(diào)節(jié)胃腸道，增加抵抗力；生麥芽含淀粉酶、轉(zhuǎn)化糖酶等成分，可促進(jìn)消化；炙甘草含有甘草苷、甘草酸等成分，可調(diào)節(jié)胃酸分泌，并對胃黏膜起到保護(hù)作用，增強(qiáng)免疫功能[14]。

綜上所述，加味黃芩湯對晚期乳腺癌患者化療所致遲發(fā)性腹瀉的預(yù)防效果明顯，可改善免疫功能，降低炎癥因子表達(dá)，且安全性較高。