沙庫巴曲纈沙坦治療高血壓療效及對心室重構(gòu)的影響

程川江

（河南省洛寧縣人民醫(yī)院心血管病內(nèi)科 洛寧 471700）

高血壓是一種以動(dòng)脈壓升高為特征并伴隨器質(zhì)性或器官功能性改變的全身性疾病，多發(fā)于中老年群體，且常伴有左心室重構(gòu)、左心室肥厚等心臟病變，增加心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1～2]。因此，有效控制高血壓患者血壓水平、逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)過程對減少心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。替米沙坦屬于一種血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑，可降低血壓水平，一定程度上改善心室肥厚狀態(tài)，但逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)的效果不甚理想[3]。沙庫巴曲纈沙坦是一種具有腦啡肽酶及血管緊張素受體雙重抑制作用的藥物，國際高血壓學(xué)會(huì)發(fā)布的《全球高血壓實(shí)踐指南》中已明確提出該藥適用于高血壓的治療[4]。本研究采取隨機(jī)對照試驗(yàn)，分析沙庫巴曲纈沙坦治療高血壓的療效及對心室重構(gòu)的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2019 年7 月至2022 年12 月就診于洛寧縣人民醫(yī)院的102 例原發(fā)性高血壓患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。對照組51 例，男28 例、女23 例；年齡43～78 歲，平均（59.45±11.13）歲；體質(zhì)量指數(shù)（25.23±2.15）kg/m2；高血壓病程（5.47±2.27）年；高血壓分級：2 級31 例、3 級20 例。研究組51 例，男30 例、女21 例；年齡41～77 歲，平均（57.71±11.04）歲；體質(zhì)量指數(shù)（25.09±2.27）kg/m2；高血壓病程（5.84±2.63）年；高血壓分級：2 級28例、3 級23 例。兩組上述資料均衡性良好（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)編號：洛寧縣人民醫(yī)院倫理字201900199 號）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；高血壓分級為2～3 級；無認(rèn)知功能障礙；對本研究內(nèi)容知情，自愿參與并簽署知情同意書。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有凝血功能障礙；入組前6 個(gè)月內(nèi)發(fā)生急性心腦血管事件；惡性腫瘤；既往有血管性水腫史；因中毒、炎癥、腫瘤等其他病理改變而造成的白質(zhì)病變；入組前4 周內(nèi)服用降壓相關(guān)藥物治療；合并嚴(yán)重肝腎功能障礙；繼發(fā)性高血壓；伴有嚴(yán)重心肌病等心血管系統(tǒng)疾病；存在溝通障礙；既往有顱腦外傷、腦炎史；合并肺動(dòng)脈高壓；妊娠期或哺乳期；合并先天性心臟??；合并心瓣膜病、心動(dòng)過緩等心臟疾病。

1.3 治療方法 兩組均采用苯磺酸左氨氯地平片治療，苯磺酸左氨氯地平片（國藥準(zhǔn)字H20083531）口服，2.5 mg/次，1 次/d。在此基礎(chǔ)上，對照組采用替米沙坦治療，替米沙坦片（國藥準(zhǔn)字H20041741）口服，1 片/次，1 次/d。連續(xù)服藥4 周后門診隨訪，血壓不達(dá)標(biāo)者將替米沙坦劑量調(diào)整為2 片/次，共服藥8 周。研究組在苯磺酸左氨氯地平片治療基礎(chǔ)上采用沙庫巴曲纈沙坦治療。沙庫巴曲纈沙坦片（注冊證號H20181248）口服，100 mg/次，1 次/d。連續(xù)服藥4 周后門診隨訪，血壓不達(dá)標(biāo)者將沙庫巴曲纈沙坦劑量調(diào)整為2 片/次，共服藥8 周。

1.4 觀察指標(biāo) （1）臨床療效。參考《高血壓基層診療指南（2019 年）》標(biāo)準(zhǔn)于服藥8 周后評估療效。治療后患者舒張壓（DBP）降低≥10 mm Hg，收縮壓（SBP）降低≥20 mm Hg，且DBP、SBP 均在正常范圍內(nèi)為顯效；治療后患者DBP 降低但不足10 mm Hg，SBP 降低但不足20 mm Hg，未達(dá)到正常范圍內(nèi)為有效；治療后患者DBP、SBP 未見明顯降低或上升為無效。總有效率=顯效率+有效率。（2）血壓與血壓變異性（BPV） 水平。采用美國太空（Spaces Healthcare 90217A）無創(chuàng)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測儀測定患者血壓指標(biāo)及BPV，監(jiān)測時(shí)間為日間（9:00～21:00）、夜間（21:00～次日9:00）2 個(gè)時(shí)間段，監(jiān)測頻率為夜間1 次/60 min，日間1 次/30 min。監(jiān)測指標(biāo)包括24 h平均舒張壓（24 h DBP）、24 h 平均收縮壓（24 h SBP）、24 h 舒張壓變異性（24 h DBPV）、24 h 收縮壓變異性（24 h SBPV）。（3）血清致炎因子水平。采集患者治療前、治療8 周后血清，要求患者隔夜禁食＞10 h，于次日清晨取3 ml 肘靜脈血，室溫下靜置10 min，離心5 min（轉(zhuǎn)速3 000 r/min，溫度＜4℃，半徑6 cm），取上層血清，置于-80℃冰箱中待測。通過酶聯(lián)免疫吸附法測定血清白細(xì)胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，利用化學(xué)發(fā)光法測定血清C反應(yīng)蛋白（CRP）水平。（4）心室重構(gòu)指標(biāo)。借助EPIQ 7C 四維彩色心臟超聲診斷儀對兩組治療前、治療8 周后心室重構(gòu)指標(biāo)進(jìn)行測定，包括左心室后壁厚度（LVPWT）、室間隔厚度（IVST）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）。（5）不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括咳嗽、直立性低血壓等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)處理采用SPSS25.0 軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料（血壓、致炎因子水平、心室重構(gòu)指標(biāo)等）以（）描述，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以%表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血壓水平對比 兩組治療前24 h DBP、24 h SBP、24 h DBPV、24 h SBPV 水平對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組治療后24 h DBP、24 h SBP、24 h DBPV、24 h SBPV 水平比對照組低（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組血壓水平對比（mm Hg，）

表1 兩組血壓水平對比（mm Hg，）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

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2.2 兩組致炎因子水平對比 兩組治療前CRP、IL-6、TNF-α 水平對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組治療后CRP、IL-6、TNF-α 水平比對照組低（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組致炎因子水平對比（）

表2 兩組致炎因子水平對比（）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

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2.3 兩組心室重構(gòu)指標(biāo)對比 兩組治療前LVPWT、IVST、LVEDd 水平對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組治療后LVPWT、IVST、LVEDd水平比對照組低（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組心室重構(gòu)指標(biāo)對比（mm，）

表3 兩組心室重構(gòu)指標(biāo)對比（mm，）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

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2.4 兩組臨床療效對比 研究組治療總有效率比對照組高（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組臨床療效對比[例（%）]

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對比 對照組治療期間2 例出現(xiàn)直立性低血壓（3.92%），研究組1 例出現(xiàn)咳嗽（1.96%），兩組不良反應(yīng)較輕，未經(jīng)處理后癥狀緩解。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.000，P=1.000）。

3 討論

流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國成人高血壓患者數(shù)量近3 億，發(fā)病率為27.9%，且近5 次全國范圍內(nèi)高血壓抽樣調(diào)查表明高血壓患病率呈總體上升趨勢[6～7]。長期慢性高血壓可引起血管內(nèi)皮功能紊亂、心臟病理性肥大與心肌纖維化，造成左心室重構(gòu)、左心室肥厚等心臟病變，甚至增加心肌梗死、猝死、卒中等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8]。因此，如何降低血壓水平、預(yù)防心室重構(gòu)是臨床亟待解決的問題。

沙庫巴曲纈沙坦是由沙庫巴曲（腦啡肽酶抑制劑）及纈沙坦（血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑）共同組成的復(fù)合物，是首個(gè)具有口服活性的血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑[9～10]。Zheng 等[11]在一項(xiàng)Meta 試驗(yàn)中納入8 篇隨機(jī)對照試驗(yàn)共4 313 例高血壓患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比血管緊張素受體阻滯劑，沙庫巴曲纈沙坦更有利于降低患者24 h DBP、24 h SBP 水平，且不良反應(yīng)少。Huo 等[12]對比沙庫巴曲纈沙坦、奧美沙坦的療效與安全性發(fā)現(xiàn)，沙庫巴曲纈沙坦可明顯降低患者平均坐位收縮壓、主動(dòng)脈中心脈壓、主動(dòng)脈中心收縮壓等，患者耐受性良好，可見沙庫巴曲纈沙坦對收縮期高血壓與動(dòng)脈硬化的效果更好。本研究中，研究組治療后24 h DBP、24 h SBP、24 h DBPV、24 h SBPV、CRP、IL-6、TNF-α 水平均比對照組低，不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明原發(fā)性高血壓患者接受沙庫巴曲纈沙坦治療的效果明顯且安全性高，可控制血壓水平，改善血壓變異性，推測原因可能與沙庫巴曲纈沙坦以下幾點(diǎn)作用機(jī)制相關(guān)：（1）腦啡肽酶屬于中性肽鏈內(nèi)切酶，可降解利鈉肽。而沙庫巴曲纈沙坦可通過抑制腦啡肽酶而增加利鈉肽水平，降低腦啡肽酶對利鈉肽的破壞，從而起到利尿、舒張血壓等作用，進(jìn)一步降低心臟負(fù)荷與血壓水平[13]。（2）腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）通路激活可通過誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)與氧化激活、內(nèi)皮功能異常、收縮血管等作用機(jī)制而參與高血壓的發(fā)生、發(fā)展。沙庫巴曲纈沙坦可通過抑制血管緊張素Ⅰ型受體與血管緊張素Ⅱ水平來阻止RAAS 系統(tǒng)激活，從而降低血壓水平，減輕炎癥反應(yīng)。

心室重構(gòu)是左心室的結(jié)構(gòu)、形態(tài)、大小及功能上的漸進(jìn)性改變，多為心肌受損所致，可導(dǎo)致患者心功能降低、心室腔擴(kuò)大，甚至引發(fā)心衰。高血壓患者左心室工作負(fù)荷長期增加可增加外周阻力與血容量，導(dǎo)致左心房擴(kuò)大、左心室松弛受損、左心室肥厚與心律失常等，會(huì)對心臟靶器官造成器質(zhì)性結(jié)構(gòu)損害。姜紅峰等[14]基于超聲心動(dòng)圖檢測發(fā)現(xiàn)，沙庫巴曲纈沙坦可逆轉(zhuǎn)老年心力衰竭患者左心室重構(gòu)?？卓〗艿萚15]同樣證實(shí)，相比傳統(tǒng)抗心衰藥物，沙庫巴曲纈沙坦可進(jìn)一步改善缺血性心肌病患者的心功能與心室重構(gòu)。本研究中，研究組治療后LVPWT、IVST、LVEDd 水平均比對照組低，表明沙庫巴曲纈沙坦可延緩并逆轉(zhuǎn)高血壓患者的心室重構(gòu)過程，與上述報(bào)道相似。

綜上所述，采用沙庫巴曲纈沙坦治療原發(fā)性高血壓患者的效果明顯，可控制血壓水平，改善血壓變異性，減輕炎癥反應(yīng)，延緩并逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)過程，且用藥安全性較高。