神經(jīng)免疫相關(guān)疾病孤獨(dú)癥譜系障礙的藥物治療與免疫療法的研究進(jìn)展

聶祖慶，李斌，曹霞*

（1. 昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，云南 昆明 650101；2. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院/上海市免疫學(xué)研究所，上海 200025）

孤獨(dú)癥譜系障礙（autism spectrum disorder，ASD）又稱孤獨(dú)癥或自閉癥，是兒童最常見的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病之一，主要表現(xiàn)為不同程度的社交障礙、溝通困難、重復(fù)刻板的行為及狹隘的興趣等[1]。ASD 已成為兒童精神類致殘的重要疾病，無論對(duì)患者及其家庭還是對(duì)社會(huì)經(jīng)濟(jì)來說都產(chǎn)生了不小的負(fù)擔(dān)[2]。一些ASD 患者通常會(huì)出現(xiàn)一定程度的神經(jīng)炎癥，包括大腦特異性自身抗體水平增高、小膠質(zhì)細(xì)胞激活以及包括T 細(xì)胞或自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞增加等外周炎癥反應(yīng)[3-6]，例如Hacohen等[7]在ASD 患兒的血液和腦脊液中發(fā)現(xiàn)了自身抗體。此外，DiStasio 等[8]報(bào)道的25 例死亡ASD 患者的大部分腦區(qū)以及白質(zhì)和灰質(zhì)層出現(xiàn)了血管周圍的多灶性淋巴細(xì)胞袖套狀浸潤改變（袖套狀浸潤指血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤：在腦實(shí)質(zhì)內(nèi)，血管充血，內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，周圍有漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞浸潤，圍繞血管呈環(huán)形排列的病理現(xiàn)象），提示ASD 患者中樞內(nèi)存在慢性的炎癥性改變，特別是細(xì)胞毒性T 細(xì)胞的異常。這些研究結(jié)果都提示神經(jīng)免疫異常與ASD 之間存在著一定的聯(lián)系。

截至目前，ASD 的發(fā)病機(jī)制尚不明確，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）僅批準(zhǔn)2 款藥物——利培酮及阿立哌唑用于ASD 治療，但均不是針對(duì)社會(huì)交往缺陷核心癥狀（主要表現(xiàn)為患兒回避目光接觸、對(duì)人的聲音缺乏興趣和反應(yīng)、對(duì)父母不產(chǎn)生依戀感、缺乏與同齡兒童交往或玩耍的興趣、不會(huì)以適當(dāng)?shù)姆绞脚c同齡兒童交往等），這給臨床診治帶來了極大的困難。本文綜述了ASD 藥物與免疫療法相關(guān)研究進(jìn)展，以期為ASD 的相關(guān)研究及臨床治療提供一定的依據(jù)及思路。

1 藥物治療

1.1 神經(jīng)遞質(zhì)類藥物

5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）是大腦發(fā)育過程中非常重要的神經(jīng)遞質(zhì)之一，5-HT 系統(tǒng)紊亂與自閉癥的發(fā)生發(fā)展有密切聯(lián)系[9]，而選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）可阻斷5-HT 轉(zhuǎn)運(yùn)體，增強(qiáng)5-HT的作用，對(duì)焦慮障礙、抑郁癥等精神疾病有重要治療作用。在SSRIs 治療ASD 的研究中，芬氟拉明和西酞普蘭治療ASD 患兒的研究結(jié)果顯示，治療組和安慰劑組之間無顯著差異，且因有嚴(yán)重的副作用，這2 種藥物并不被建議用于治療ASD[10]。另外有研究顯示使用小劑量氟西汀后，患者的耶魯-布朗強(qiáng)迫癥量表（Yale-Brown obsessive compulsive scale，Y-BOCS）評(píng)估的重復(fù)行為有顯著改善。對(duì)6名ASD 患者的小型研究結(jié)果顯示，患者臨床療效總評(píng)量表（clinical global impression，CGI）評(píng)分有所改善[10]。但尚無證據(jù)支持5-HT 能藥物在ASD 兒童患者中的應(yīng)用[11]。

1.2 谷氨酸能藥物

谷氨酸作為氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)，是腦中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，在治療精神疾病中的作用越來越受重視。

1.2.1 代謝型谷氨酸受體5 拮抗劑研究人員在前期的自閉癥動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)代謝型谷氨酸受體5（metabotropic glutamate receptor 5，mGluR5）水平升高[12]，mGluR5 拮抗劑可改善類似ASD 癥狀的動(dòng)物行為[13]?；谶@些發(fā)現(xiàn)，起初mGluR5 拮抗劑應(yīng)用于脆性X 綜合征（fragile X syndrome，F(xiàn)XS）的治療研究。但隨后來自2 項(xiàng)大型研究的結(jié)果未能證明其在主要終點(diǎn)中有任何療效[14]。相關(guān)研究者建議，為了充分驗(yàn)證mGluR5 理論，還需要進(jìn)一步在更年輕、治療時(shí)間更長的人群中進(jìn)行試驗(yàn)，目前針對(duì)mGluR5在ASD中的應(yīng)用價(jià)值的證據(jù)也存在疑問[10]。

1.2.2 美金剛美金剛是非競爭性的N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA）拮抗劑[15]。對(duì)美金剛治療ASD的小規(guī)模研究表明[16]，在使用美金剛后ASD 成年患者的語言功能、社會(huì)行為等有所改善。然而隨后對(duì)ASD 兒童患者的大規(guī)模短期隨機(jī)對(duì)照的研究中，并未證明美金剛在研究的主要或次要終點(diǎn)中有任何效果[17]。但在長期開放標(biāo)簽的研究中發(fā)現(xiàn)美金剛對(duì)兒童患者的社交反應(yīng)量表（social responsiveness scale，SRS）評(píng)分還是有所改善，且藥物安全性也較好[18]?？偟膩碚f，現(xiàn)有的證據(jù)并不支持美金剛的常規(guī)使用。

1.2.3 D-環(huán)絲氨酸D-環(huán)絲氨酸是門冬氨酸受體甘氨酸位點(diǎn)的部分激動(dòng)劑[19]。最近一項(xiàng)針對(duì)ASD 兒童患者的中型研究報(bào)告顯示[19]，在第22 周ASD 兒童患者中D-環(huán)絲氨酸治療組的SRS 量表評(píng)分改善優(yōu)于安慰劑組，但在第11 周時(shí)評(píng)估卻沒有效果。因此，雖然存在治療希望，但目前的證據(jù)并不支持D-環(huán)絲氨酸的常規(guī)使用。

1.3 非典型抗精神病藥

1.3.1 利培酮利培酮是選擇性的單胺能拮抗劑，對(duì)5-HT2受體、D2受體、H1受體、α1及α2受體親和力高。其對(duì)其他受體亦有較弱的拮抗作用：對(duì)5-HT1C，5-HT1D和5-HT1A受體有低到中度的親和力，對(duì)D1受體及氟哌啶醇敏感的σ 受體親和力弱，對(duì)M 受體或β1及β2受體沒有親和作用[20]。美國FDA 于2006年批準(zhǔn)利培酮治療ASD 兒童患者的易怒、自殘及攻擊性行為。目前，利培酮治療ASD 兒童多動(dòng)癥和破壞性行為的療效得到隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的支持，許多研究均認(rèn)為利培酮能很好地控制ASD 兒童患者的多動(dòng)、易怒等問題[21-22]。然而利培酮所導(dǎo)致的食欲增加、體重增加、血清泌乳素增加以及心血管和神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)給臨床治療工作造成很大的困擾[23]。

1.3.2 阿立哌唑阿立哌唑作為新型抗精神病藥，是除利培酮之外由美國FDA 于2009 年批準(zhǔn)用于治療6 ～ 17 歲ASD 兒童患者易怒反應(yīng)的藥物。阿立哌唑通過部分激動(dòng)多巴胺受體D2和5-HT1A受體及拮抗5-HT2A受體來產(chǎn)生作用[24]。2021 年一項(xiàng)通過靈活劑量方案使用阿立哌唑以及另一項(xiàng)使用該藥3 個(gè)固定劑量組治療ASD 的薈萃分析顯示[25]，在阿立哌唑進(jìn)行治療后，通過異常行為量表（aberrant behavior checklist，ABC）的評(píng)估，ASD 兒童患者的刻板、易怒和多動(dòng)癥狀減少。阿立哌唑治療也改善了ASD兒童患者生活質(zhì)量評(píng)分中的情緒和認(rèn)知功能，但對(duì)社交功能和總分沒有任何影響。阿立哌唑具有較好的安全性和耐受性，但有一定的副作用，主要包括嘔吐、嗜睡、體重增加和疲勞。長期研究顯示，阿立哌唑與安慰劑維持治療組在復(fù)發(fā)率方面并無顯著差異，提示在易激惹癥狀緩解并穩(wěn)定一段時(shí)間后，有必要對(duì)阿立哌唑的使用進(jìn)行再次評(píng)估[26]。

1.4 瘦素

瘦素是脂肪組織分泌的最相關(guān)因子之一，其在能量穩(wěn)態(tài)的平衡中具有重要的調(diào)節(jié)作用。瘦素一旦分泌進(jìn)入血液循環(huán)，就會(huì)進(jìn)入中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，通過結(jié)合和激活瘦素長型受體，調(diào)節(jié)食欲、食物攝入量、骨量、基礎(chǔ)代謝和生殖功能，并對(duì)認(rèn)知功能和免疫功能等有調(diào)節(jié)作用[27]。除了大腦發(fā)育異常，ASD 兒童患者在發(fā)育的早期還表現(xiàn)出與脂質(zhì)代謝異常相關(guān)的幾個(gè)特征，其中包括瘦素水平的異常增高[28-29]。Raghavan 等[30]在一項(xiàng)納入822 名新生兒的前瞻性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)那些在嬰兒期體重增長很快的孩子，早期瘦素水平較高，日后被診斷為ASD 的概率更大。隨后在小鼠模型上探索了相關(guān)機(jī)制，實(shí)驗(yàn)分別模擬胎兒生長受限（產(chǎn)前環(huán)境）和早產(chǎn)（產(chǎn)后環(huán)境）的狀態(tài)，前者瘦素水平低于正常值，直接導(dǎo)致大腦發(fā)育缺乏瘦素的調(diào)節(jié)功能；后者則反映出子鼠出生后快速且過度的瘦素水平升高，導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生瘦素抵抗，這種抵抗使得子鼠在大腦發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期失去了瘦素對(duì)大腦發(fā)育的調(diào)節(jié)功能，對(duì)腦結(jié)構(gòu)和回路造成了負(fù)面影響。研究顯示，早期瘦素缺乏可能導(dǎo)致自閉癥行為和注意缺陷多動(dòng)障礙（attention deficit and hyperactive disorder，ADHD）綜合征，產(chǎn)后瘦素的補(bǔ)充則能改善小鼠的自閉癥行為[31]，這可能是因?yàn)槭菟卦黾恿甩?氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）能神經(jīng)元突觸的數(shù)量并提高了突觸信息傳遞效率，從而改善了自閉癥樣行為[32]。提示瘦素未來可能成為ASD 治療的潛在靶點(diǎn)和生物標(biāo)志物。

1.5 褪黑素

褪黑素（melatonin，MLT）是天然合成的激素，主要由松果體分泌，其參與行為和生理的調(diào)節(jié)過程，包括睡眠和覺醒周期以及對(duì)季節(jié)變化的適應(yīng)，正常的MLT 水平對(duì)認(rèn)知和行為功能的發(fā)展至關(guān)重要[33]。有研究發(fā)現(xiàn)褪黑素水平降低與ASD 發(fā)病率升高有關(guān)[34]，也有研究注意到了睡眠障礙與兒童ASD 癥狀的嚴(yán)重程度有關(guān)[35]。因此，褪黑素被研究用于改善ASD 患者的睡眠質(zhì)量。雖然MLT 并不是對(duì)所有存在睡眠障礙的ASD 患者都有效，但對(duì)部分患者的治療效果令人滿意，例如睡眠模式、睡眠時(shí)長及日常行為得到了改善，并且緩釋型褪黑素總體較為安全[36]。盡管褪黑素的長期效應(yīng)、使用劑量標(biāo)準(zhǔn)及副作用還需要更多臨床試驗(yàn)提供證明，但其作為治療ASD 睡眠障礙的藥物仍具有很大潛力。

1.6 催產(chǎn)素

催產(chǎn)素是由9 個(gè)氨基酸組成的神經(jīng)肽，與哺乳動(dòng)物的各種社會(huì)行為，如社會(huì)依戀、擇偶行為等有密切關(guān)系[37]。研究顯示這種神經(jīng)肽的缺乏在與社交障礙相關(guān)的疾病如ASD、社交恐懼癥和精神分裂癥等的發(fā)病機(jī)制中有潛在作用[38]。有幾項(xiàng)短期單劑量催產(chǎn)素治療ASD 的研究結(jié)果顯示，在使用催產(chǎn)素治療后，ASD 患者的重復(fù)行為、注意力、面部識(shí)別表情和眼動(dòng)測試等有所改善，且通過功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，F(xiàn)MRI）檢測大腦區(qū)域活動(dòng)，觀察到催產(chǎn)素治療后的ASD 患者大腦活動(dòng)發(fā)生變化，表明催產(chǎn)素可能通過增強(qiáng)神經(jīng)回路功能從而改善了社交方面的核心癥狀；但也有研究表明在使用催產(chǎn)素后ASD 患者的核心癥狀改善不明顯，原因在于催產(chǎn)素的作用可能還受限于患者的年齡、性別、受體基因型以及用藥方式等[39]。但無論如何，催產(chǎn)素可能是ASD 發(fā)生發(fā)展病理過程中的關(guān)鍵分子，有望作為治療ASD 患者核心癥狀的藥物。

1.7 布美他尼

布美他尼是經(jīng)美國FDA 批準(zhǔn)的髓袢利尿劑，Lemonnier 等[40]的研究結(jié)果初步證明了布美他尼對(duì)ASD 的潛在治療作用，該研究顯示，在為期3 個(gè)月的治療期間，布美他尼對(duì)5 名嬰兒的自閉癥行為治療有效。隨后Grandgeorge 等[41]報(bào)道的布美他尼治療年輕女性阿斯伯格綜合征（屬于ASD）的案例提供了進(jìn)一步的證據(jù)。之后的一項(xiàng)研究提供了布美他尼治療ASD 的概念驗(yàn)證結(jié)果及大腦功能成像數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)提示ASD 患者經(jīng)布美他尼治療后情緒感知能力得到改善[42]。Dai 等[43]在一項(xiàng)納入120 名3 ～6 歲ASD 兒童患者的隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，布美他尼治療組與安慰劑組的兒童孤獨(dú)癥評(píng)定量表（childhood autism rating scale，CARS）評(píng)分總分存在差異且未出現(xiàn)明顯的副作用。該研究還結(jié)合了磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，mRS）測量技術(shù)對(duì)大腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)進(jìn)行測定，提示布美他尼治療對(duì)大腦皮層的GABA 有影響。近年在歐洲開展了2 項(xiàng)布美他尼治療ASD 的Ⅲ期臨床試驗(yàn)[44]，這2 項(xiàng)研究共納入14 個(gè)國家的422 名患者，但隨后負(fù)責(zé)這2 項(xiàng)研究的制藥公司Servier 和Neurochlore宣布試驗(yàn)終止，原因是經(jīng)過6 個(gè)月的臨床試驗(yàn)，2個(gè)項(xiàng)目的實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組無明顯差別，但亦未出現(xiàn)明顯的藥物副作用。研究者推測后續(xù)的研究失敗可能是因?yàn)椴济浪醿H對(duì)某些亞型的ASD 治療有效。

2 免疫治療

2.1 益生菌、益生元與糞菌移植

除了神經(jīng)發(fā)育障礙的癥狀之外，很多ASD 患者還表現(xiàn)出胃腸道癥狀，如腹瀉、便秘，尤其是腹痛，并有越來越多的證據(jù)顯示胃腸道癥狀可能會(huì)加劇ASD 患者的行為問題[45]。近幾年研究的熱點(diǎn)——“微生物-腸-腦”（“microbiota-gut-brain”，MGB）軸也揭示了腸道微生物與ASD 的病理生理關(guān)系。有4 項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)顯示益生菌組與對(duì)照組患者在行為問題與癥狀的嚴(yán)重程度上無顯著性差異[46]。Liu 等[47]在更高質(zhì)量的研究設(shè)計(jì)及適當(dāng)?shù)臉颖玖肯麻_展了一項(xiàng)針對(duì)益生菌PS128 的研究，結(jié)果顯示益生菌組與對(duì)照組的整體行為學(xué)評(píng)估并未出現(xiàn)顯著差異，但進(jìn)一步按年齡分層分析發(fā)現(xiàn)7 ～ 12 歲的ASD 患者在接受益生菌PS128 治療后，焦慮、注意力不集中和多動(dòng)癥等癥狀有所改善。其他的非隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示在益生菌治療后患者的孤獨(dú)癥治療評(píng)估量表（autism treatment evaluation checklist，ATEC）評(píng)分出現(xiàn)了顯著的改善[48]。但相較于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，這些研究提供的證據(jù)質(zhì)量較低。有2 項(xiàng)關(guān)于糞菌移植（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）的研究顯示[49-50]，在治療后癥狀嚴(yán)重程度、社交技能缺陷、易怒、多動(dòng)、嗜睡、刻板印象和異常的言語等獲得改善。但關(guān)于FMT 的廣泛應(yīng)用還存在諸多挑戰(zhàn)與風(fēng)險(xiǎn)，例如糞菌的制備安全性、患者的依從性以及長期使用對(duì)宿主免疫功能影響的不確定性等。目前來看，益生菌、益生元及FMT 對(duì)ASD 的治療效果仍有限，不過利用益生菌等治療改善ASD患者的胃腸道問題，通過緩解共病從而在一定程度上減輕患者的核心癥狀可能也是潛在的輔助治療手段。

2.2 干細(xì)胞療法

干細(xì)胞治療ASD 是基于ASD 患者的免疫功能紊亂及干細(xì)胞在免疫系統(tǒng)中的調(diào)節(jié)作用，例如干細(xì)胞通過抑制免疫炎癥反應(yīng)，保護(hù)或修復(fù)受損的神經(jīng)元等來發(fā)揮作用[51]。目前干細(xì)胞療法中采用的干細(xì)胞主要來自臍帶血、間充質(zhì)干細(xì)胞，也有少數(shù)來自自體骨髓。在2020 年的一項(xiàng)個(gè)案報(bào)道中，ASD 患者接受了鞘內(nèi)自體骨髓單核細(xì)胞移植和神經(jīng)康復(fù)治療，治療后患者的吉列姆自閉癥評(píng)定量表-2（Gilliam autism rating scale-2，GARS-2）中的“刻板行為”“社交互動(dòng)”“語言交流”3 份量表評(píng)估得分及自閉癥指數(shù)都獲得了改善[52]。幾項(xiàng)單臂開放標(biāo)簽的研究結(jié)果顯示，細(xì)胞產(chǎn)品對(duì)受試者相對(duì)安全可靠，但僅有少數(shù)受試者出現(xiàn)部分的癥狀改善[53-54]。在2 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照的研究中，其中一項(xiàng)研究將受試者隨機(jī)分為3組，第1 組14 名受試者，通過靜脈及鞘內(nèi)注射臍帶血單個(gè)核細(xì)胞進(jìn)行治療，第2 組9 名受試者同樣通過靜脈及鞘內(nèi)注射的方式使用臍帶血單個(gè)核細(xì)胞和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行治療。在治療6 個(gè)月后，相較于安慰劑組和其他單一治療組，使用臍帶血單個(gè)核細(xì)胞及骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的聯(lián)合用藥組的CARS和CGI 量表評(píng)分出現(xiàn)了改善[55]。而在另一項(xiàng)近年發(fā)表的研究結(jié)果中[56]，180 名2 ～ 7 歲的ASD 兒童患者被隨機(jī)分為3 組，分別接受異體臍帶干細(xì)胞、自體臍帶干細(xì)胞及安慰劑治療，治療6 個(gè)月后結(jié)果顯示受試者對(duì)注射臍帶干細(xì)胞耐受性良好，但治療組與安慰劑組的主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)并無差異，治療后僅在無智力殘障的受試者中表現(xiàn)出溝通技能的提升、眼動(dòng)測試以及腦電圖（electroencephalogram，EEG）結(jié)果的改善。這些研究都有一定的局限性，例如樣本量小、無對(duì)照、入組患者不均衡等，可能在一定程度上造成了結(jié)果的偏倚和主觀?？偟膩碚f，神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙的細(xì)胞療法還處于起步階段，還有更多的機(jī)制需了解，需要更多的高質(zhì)量臨床試驗(yàn)的證據(jù)來支持。

2.3 靜脈注射免疫球蛋白

靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）是可以調(diào)節(jié)免疫能力的被動(dòng)免疫療法，IVIG 常用于伴隨免疫系統(tǒng)異常激活的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如急性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病、多發(fā)性硬化癥等[57]。IVIG 治療ASD 也是基于ASD患者的免疫功能紊亂，特別是體液免疫異常。在一項(xiàng)前瞻性對(duì)照研究中[58]，78 例有葉酸基因缺陷或免疫功能障礙的ASD 患兒接受了每個(gè)月劑量為2 g · kg-1的IVIG 治療，另外32 名ASD 患兒作為對(duì)照組進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)治療，為期6 個(gè)月。結(jié)果顯示，經(jīng)過IVIG 治療后，“完全消除ASD 的表型”的有21 例（27%），“顯著改善”33 例（42%），另外23 例（29%）有輕度至中度改善?？傮w而言，77 人（99%）的情況有所改善。此外，29 名合并癲癇的患者癲癇發(fā)作得到改善，49 名患者胃腸道癥狀得到改善。在另一項(xiàng)持續(xù)30 周的開放標(biāo)簽試驗(yàn)中，14 名免疫異常的ASD 患兒接受10 次劑量為1 g · kg-1的IVIG 治療。結(jié)果與基線相比，患者的臨床總體印象-嚴(yán)重程度量表（clinical global impressions-severity，CGI-S）總分、臨床總體印象-改善量表（clinical global impressionsimprovement，CGI-I）總分、SRS 總分等有顯著改善。與該項(xiàng)研究類似的另一項(xiàng)研究顯示，31 名腦自身抗體陽性的ASD 患者接受IVIG 治療后，患者在SRS 總分、認(rèn)知和言語行為子量表、ABC 總分、易怒、嗜睡、多動(dòng)和言語不當(dāng)?shù)茸恿勘砩暇酗@著改善[59]。有報(bào)道顯示在使用IVIG 治療后，患者的炎性細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6，IL-12，IL-23 等的表達(dá)量下降，抑炎因子轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）表達(dá)量上升[60]。另幾項(xiàng)研究結(jié)果顯示，在接受IVIG 治療后，患者除量表評(píng)分獲得改善外，其受到機(jī)會(huì)性感染的概率也有所下降，但在停止使用IVIG 一段時(shí)間后，這種改善立即消失[61]。同時(shí)其他個(gè)案報(bào)道，在幾例合并脫髓鞘神經(jīng)病變的ASD 中使用IVIG 治療后，患者神經(jīng)病變減輕但自閉癥的癥狀并未獲得改善[62-63]。總的來說，IVIG 似乎對(duì)許多ASD 患兒有效，尤其是對(duì)那些有明確免疫問題的患兒似乎療效更佳，并且其通常具有良好的耐受性和較少的不良反應(yīng)。然而，這些使用IVIG 作為ASD 常規(guī)治療的證據(jù)質(zhì)量仍然欠佳，原因在于許多研究表現(xiàn)出偏差，包括缺乏隨機(jī)化、缺乏偏倚的檢測以及研究中容易失去患者的隨訪等。因此，需要更多的樣本量及高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證IVIG 的有效性。此外，IVIG 高昂的治療費(fèi)用也是其成為常規(guī)治療手段存在的挑戰(zhàn)。

3 其他新藥或療法

Xu 等[64]通過弓形蟲可溶性速殖子抗原（soluble tachyzoite antigen，STAg）誘導(dǎo)的母體免疫激活（maternal immune activation，MIA）建立了同時(shí)具有免疫功能異常及自閉癥樣行為的小鼠模型，其子代鼠存在外周及中樞神經(jīng)免疫異常，且異常的CD4+T 細(xì)胞譜系與部分自閉癥患者高度一致，同時(shí)子代小鼠具有自閉癥核心癥狀。該研究通過過繼輸注高活性的調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（regulatory T cell，Treg），在趨化因子（C-C 基元）配體22[chemokine(C-C motif)ligand 22，CCL22)]的作用下遷入腦內(nèi)，并通過程序性死亡受體-1（programmed death-1，PD-1），IL-10 等細(xì)胞因子調(diào)節(jié)大腦神經(jīng)功能，從而改善小鼠自閉癥樣行為，這一研究為未來工程化改造Treg治療ASD 奠定了基礎(chǔ)。2018 年美國FDA 授予羅氏公司開發(fā)的后葉加壓素1a（vasopressin 1a，V1a）受體拮抗劑balovaptan 治療ASD 的“突破性藥物資格”[65]。該藥物通過拮抗V1a 受體顯示出其提高ASD 患者社交能力的潛力，但隨后羅氏公司終止了該藥物的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，原因可能是該藥物的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果的有效性不足以支持繼續(xù)開展Ⅲ期臨床試驗(yàn)，但羅氏公司依然有其他針對(duì)ASD 的專利以及在研藥物[66]。此外，諾華公司與基因編輯技術(shù)公司Sangamo Therapeutics 合作開發(fā)出治療ASD 的鋅指蛋白基因編輯療法，Yamo 制藥公司的用于緩解ASD 患者社交障礙和溝通障礙的酪氨酸羥化酶抑制藥L1-79 也已獲得美國FDA 的快速通道認(rèn)定，這些新療法與新藥物未來都可能具有治療ASD 的潛力[67]。

4 結(jié)語

孤獨(dú)癥是終生的發(fā)育障礙，迄今為止沒有有效的治療措施。目前僅有阿立哌唑和利培酮被批準(zhǔn)用于治療孤獨(dú)癥的易怒癥狀，其他的治療藥物仍處于研究階段，雖然孤獨(dú)癥患者表現(xiàn)出相似的核心癥狀，但遺傳、免疫、環(huán)境和代謝等因素可能會(huì)單獨(dú)或共同作用產(chǎn)生不同亞型的孤獨(dú)癥。這些亞型可能存在不同的生物學(xué)表現(xiàn)或不同的治療靶點(diǎn)，例如很多孤獨(dú)癥患者攜帶的突變基因也具有調(diào)控免疫功能的作用，這些基因在神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)中有雙重作用，鑒于孤獨(dú)癥發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，僅從某一方面或某一角度對(duì)孤獨(dú)癥進(jìn)行治療可能是不夠的。因此，準(zhǔn)確鑒別不同亞型的孤獨(dú)癥，并根據(jù)亞型的不同靶點(diǎn)制定相應(yīng)的治療方案應(yīng)該是未來孤獨(dú)癥治療的方向。總而言之，對(duì)于孤獨(dú)癥的治療應(yīng)該是多方面的，甚至是個(gè)體化的，因此除了需要更多高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)提供證據(jù)外還要依賴于對(duì)孤獨(dú)癥發(fā)病機(jī)制和生物標(biāo)志物的進(jìn)一步深入探索。