胃小間質(zhì)瘤臨床診斷與治療研究進展

張 欣 曾安祥

1 廣東醫(yī)科大學 （湛江 524000）

2 梅州市人民醫(yī)院 （梅州 514000）

胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）的發(fā)生率較高，臨床中會根據(jù)腫瘤的體積大小、核分裂數(shù)、具體發(fā)生位置等將其分為不同的危險性等級，采取對應的治療方法。其中核分裂數(shù)≤5/50 HPF、發(fā)生在患者胃部且大小為5.1～10 cm的GIST規(guī)定為中等危險度；發(fā)生于患者胃部且體積大于10 cm的GIST規(guī)定為高危險度。小間質(zhì)瘤則概指大小直徑小于2 cm的GIST，與體積較大的間質(zhì)瘤相比，小間質(zhì)瘤的臨床癥狀并不明顯，但整體發(fā)病率卻更高。本文將通過文獻查閱總結胃小間質(zhì)瘤的臨床癥狀、診斷方法以及治療措施，為疾病診療提供參照。

1 胃小間質(zhì)瘤的流行病學、病理形態(tài)與臨床特征

1.1 流行病學

經(jīng)過數(shù)據(jù)調(diào)查與統(tǒng)計可知，目前GIST的發(fā)病率為1/106，出現(xiàn)惡性腫瘤的概率較低，不足胃腸道惡性腫瘤的1%，但卻占胃腸道間葉性腫瘤的80%以上，因此胃小間質(zhì)瘤的臨床治療效果較為顯著，生存率與治愈率都比較高。目前來看，GIST的易發(fā)人群主要為中老年人，尤其是超過60歲的老年人，由于老年人身體機能減退，免疫能力受限，腸胃功能減弱，因此更加容易出現(xiàn)GIST癥狀。從GIST的發(fā)生部位來看，其中最主要的部位為胃部，發(fā)生率達到60%～70%，其次是小腸、結腸與直腸，最后的食管。此外，也有病例的GIST是發(fā)生于胃腸道外部，如腹膜、腸系膜等，但整體發(fā)生率較低。大間質(zhì)瘤在GIST中的發(fā)生率比較低，僅為0.01%～0.02%，而小間質(zhì)瘤的發(fā)生率則能夠達到20%～35%，因此小間質(zhì)瘤的臨床診斷與治療研究具有重要的意義。

1.2 病理形態(tài)

GIST的發(fā)生部位比較廣泛，最常發(fā)生于胃及近端小腸，但在消化道的任何部分均可發(fā)生，偶爾見于網(wǎng)膜、腸系膜及腹膜，經(jīng)過影像技術檢查可觀測到明顯的界限與外觀。間質(zhì)瘤呈現(xiàn)出節(jié)狀或多結節(jié)狀，體積從1 cm到26 cm不等，切面呈現(xiàn)出灰白色或者灰紅色，一般為單發(fā)現(xiàn)象，但也會出現(xiàn)多發(fā)情況。小間質(zhì)瘤的發(fā)生部位與GIST的發(fā)生部位基本相同，大多發(fā)生于固有肌層，胃小間質(zhì)瘤發(fā)生率更高，觀測呈現(xiàn)推擠式邊界或者不規(guī)則邊界，體積較小，平均直徑可從4 mm到11 mm。經(jīng)過對GIST組織形態(tài)的觀測能夠知道，其主要包含三種形態(tài)，分別是梭形細胞、上皮樣細胞及兩者混合。而小間質(zhì)瘤比較常見的形態(tài)為梭形細胞，占所有小間質(zhì)瘤形態(tài)型的71.1%，又以上皮樣細胞亞型最少，僅占10%左右。GIST也存在轉移與擴散的現(xiàn)象，約30%的GIST會出現(xiàn)轉移，主要轉移部位包括腹膜、肝臟等。但小間質(zhì)瘤的轉移概率卻比較小，目前臨床中報道的轉移病例僅有2例，但這樣的實踐病例也提示小間質(zhì)瘤的惡性潛能，在臨床診斷與治療中應引起重視［1］。

1.3 臨床表現(xiàn)

總結可知，間質(zhì)瘤患者大多出現(xiàn)腹部不適、異常出血等癥狀，但癥狀的表現(xiàn)又與間質(zhì)瘤發(fā)生的部位相關，其中發(fā)生在十二指腸的間質(zhì)瘤會出現(xiàn)較為明顯的黏膜潰瘍和異常出血癥狀。大約有20%的病例未出現(xiàn)典型腸胃癥狀，在定期體檢中發(fā)現(xiàn)間質(zhì)瘤。實踐統(tǒng)計結果與上文論述一致，小間質(zhì)瘤基本上沒有明顯癥狀，當其發(fā)生于十二指腸時可能會出現(xiàn)腸道出血癥狀，但其癥狀與十二指腸潰瘍相似，因此在診斷中經(jīng)常出現(xiàn)誤診情況［2］。

2 胃小間質(zhì)瘤臨床診斷研究

由于小間質(zhì)瘤的臨床表現(xiàn)不明顯，因此患者很難在疾病前期發(fā)現(xiàn)異常，整體診斷效率以及診斷準確率較低。對此，醫(yī)學人員應綜合應用影像學診斷技術、內(nèi)鏡檢查、免疫組織化學染色技術、病理組織學觀測技術等開展臨床診斷，提升診斷的準確率。病理組織檢查是臨床中比較常采取的診斷方式，由醫(yī)療人員取細胞樣本進行觀測，根據(jù)細胞形態(tài)輔助判斷病情［3］。GIST的直徑大小不一，小間質(zhì)瘤的直徑小于2 cm，在顯微鏡下能夠直接觀測。如果觀測到排列不規(guī)律、呈編織狀、束線狀、細胞核不明顯的形態(tài)，則可以確定為梭形細胞；如果觀測到奇異形態(tài)與巨核形態(tài)則為混合型細胞［4］。

除了細胞組織學觀測之外，醫(yī)療人員還可通過免疫組織化學檢測技術，通過DOG1、CD34、Ki67標記進行疾病診斷。根據(jù)CD117檢測指標，大多數(shù)GIST與小間質(zhì)瘤都顯示出陽性，且特異度較高，但值得注意的是，發(fā)生于腹腔中的小間質(zhì)瘤則特異性較低，表達不足［5］。

針對以上檢測診斷技術無法辨別的情況，臨床中還可采取分子病理學檢測技術，確定是否存在PDGFRA基因突變（特別是D842V突變）。該技術的適用范圍包括臨床中難以檢測和診斷的疑難雜癥、術前使用分子靶向藥物治療的病例、存在腫瘤轉移的病例、原發(fā)切除但存在高度復發(fā)風險的病例［6］。

內(nèi)鏡超聲（endoscopic ultrasonography，EUS）作為現(xiàn)代影像醫(yī)療技術，能夠清晰展示患者消化管壁的結構，進而發(fā)現(xiàn)和診斷小間質(zhì)瘤，這也是小間質(zhì)瘤臨床診斷的常見方法，可用于術前指導與評價環(huán)節(jié)，體現(xiàn)出較為明顯的應用優(yōu)勢，尤其是通過超聲內(nèi)鏡實施穿刺活檢，能夠達到較好的診斷效果［7］。EUS通過對黏膜下低回聲腫物來源層次的探測展示超聲形態(tài)，進而達到疾病診斷的效果。在EUS下，小GIST圖像大多呈現(xiàn)出均一的低回聲形態(tài)，且具有較為清晰的邊界［8］。與普通內(nèi)鏡技術相比，EUS對于GIST以及小GIST的檢出率均比較高，但其并不適用于所有部位的腫瘤疾病檢測，如脂肪瘤、異位胰腺等就無法作出準確的診斷。學者曾對187例EUS造影檢查的黏膜下腫物患者資料進行調(diào)查，結果發(fā)現(xiàn)EUS造影對GIST診斷的敏感度、特異度和準確度高達89%、82% 以及89%［9］。

空芯針穿刺活檢的檢出率能夠達到90%以上，但該項技術的應用存在一定的風險，可能導致腫瘤破裂，因此僅限于腫瘤轉移病例診斷的應用［10］。

內(nèi)鏡活檢作為常規(guī)的檢測技術，其在小間質(zhì)瘤臨床診斷中的應用效率一般，檢出率和準確率都比較低，且在操作過程中存在腫瘤出血的風險，因此僅限于黏膜受損的病例診斷使用［11］。

3 胃小間質(zhì)瘤臨床治療研究

3.1 手術治療

除了極少數(shù)惡性間質(zhì)瘤之外，原發(fā)局限性GIST的生存率能夠達到60%，疾病進展期患者則需接受靶向藥物治療，這樣才能夠改善患者預后，提升其生存質(zhì)量。對于胃小間質(zhì)瘤的臨床治療，通過超聲內(nèi)鏡的檢測做好風險分級，查看是否存在高危因素，如無高危因素可定期隨診復查（6～12月）。但如果患者除了胃小間質(zhì)瘤之外還存在其他疾病或者不良因素，則應酌情實施手術治療，以免耽誤最佳時機。盡管開腹手術能夠徹底清除病灶，但手術過程中對患者機體造成的損傷較大，操作過程中還有可能導致腹壁組織損傷，影響腹部臟器的正常功能，對患者預后造成不良影響，更別說因開腹手術導致的出血量大、恢復時間久等弊端。臨床中使用的局部切除法包括區(qū)段或楔形切除方法，常規(guī)開腹手術過程中應注意保護腫瘤假性包膜，保持完整度，以免出現(xiàn)破裂問題，降低腫瘤轉移的概率，同時改善患者預后。隨著現(xiàn)代醫(yī)學技術的不斷發(fā)展，腹腔鏡成為輔助開展手術治療的有效手段，與傳統(tǒng)開腹手術相比，腹腔鏡手術的傷口更小，患者恢復速度更快，且適用范圍更加廣泛。醫(yī)療人員在選擇腹腔鏡手術方式之前應對胃小間質(zhì)瘤的部位、體積、生長方式等進行精準診斷，這樣才能夠準確定位間質(zhì)瘤位置，避免手術過程中出現(xiàn)失誤問題。手術創(chuàng)口的縮小能夠減少手術過程中的出血量，消除患者對于手術治療的恐懼心理，在這樣的治療要求下，臨床上使用內(nèi)鏡治療方法不失為另一種選擇。該手術方式與傳統(tǒng)手術方法不同，其不用從人體體表制造創(chuàng)口，而是利用人體的自然通道實現(xiàn)病灶的切除。內(nèi)鏡治療法體現(xiàn)出一定的治療優(yōu)勢，但其應用范圍比較有限，難以解決目前存在的手術切緣陽性問題。再加上部分間質(zhì)瘤與周圍肌層的組織界限不清晰，增加了內(nèi)鏡手術根治的難度，而且有腫瘤播散風險。因此內(nèi)鏡治療方法還需要更多的循證醫(yī)學證據(jù)［12-15］。考慮到內(nèi)鏡技術的微創(chuàng)、精準、檢出率高等優(yōu)勢，醫(yī)療人員可將內(nèi)鏡與腹腔鏡結合起來應用，發(fā)揮兩種治療方式的優(yōu)勢，達到更好的臨床效果。比如體積較大且發(fā)生于固有肌層的GIST就可以使用內(nèi)鏡+腹腔鏡進行手術切除，期間內(nèi)鏡負責定位病灶，腹腔鏡協(xié)助切除；再比如位于幽門管等部位的胃小間質(zhì)瘤，經(jīng)過腹腔鏡切除之后可通過內(nèi)鏡對其進行檢查，了解術后消化道與胃腸道情況，保障治療的效果，提升手術安全性；另外在處理浸潤深度低于黏膜下層的胃小間質(zhì)瘤也可采取聯(lián)合治療方式，通過內(nèi)鏡開展手術，利用腹腔鏡對切除過程進行觀察，以防出現(xiàn)穿孔等情況，并且能夠在內(nèi)鏡無法操作的時候及時轉為腹腔鏡操作［16-18］。

3.2 分子靶向治療

胃小GIST通常無需開展術前治療，但是中高復發(fā)風險的患者建議在術后進行基因檢測并給予靶向治療。手術完成之后，醫(yī)療人員可根據(jù)患者腸胃功能恢復情況選擇性開展后續(xù)靶向藥物治療。據(jù)統(tǒng)計，原發(fā)性GIST的手術切除率達到85%，手術治療后的疾病復發(fā)率低于50%，5年內(nèi)的生存率達到50%。也就是說，在術后介入開展后續(xù)靶向治療具有實踐性意義，能夠改善患者的生存質(zhì)量，延長患者生存時間。尤其是對于復發(fā)風險比較高的患者來說，手術之后可持續(xù)開展伊馬替尼治療［19-20］。但對于基因檢測結果為PDGFRA外顯子18D842V突變的患者來說，其對伊馬替尼具有有著耐藥性，導致藥物無法發(fā)揮效應，因此這樣的患者不建議使用伊馬替尼。但目前針對術后伊馬替尼藥物輔助治療時間的臨床研究較少，暫時并未給出治療規(guī)范和標準。根據(jù)臨床實踐總結，針對中度復發(fā)風險的胃小間質(zhì)瘤患者可在術后持續(xù)治療1年，而對于非胃部腫瘤來源的患者則可適當延長術后治療的時間到3年，對于具有高度復發(fā)風險的患者則一般持續(xù)3年以上。以上分子靶向藥物主要用于術前輔助或術后延續(xù)治療，其中伊馬替尼作為一線治療藥物能夠支持持續(xù)治療，對于部分患者出現(xiàn)的耐藥情況則可適當增加藥物劑量，改善治療效果［21-22］。除此之外，舒尼替尼也是用于間質(zhì)瘤治療的多靶點藥物，屬于二線治療藥物。舒尼替尼可用于治療對伊馬替尼藥物出現(xiàn)嚴重耐藥性的患者，同時進行免疫治療，增強患者的抗腫瘤免疫功能，同時預防耐藥問題的發(fā)生。隨著靶向藥物的不斷研發(fā)，醫(yī)療人員已經(jīng)將多項靶向藥物應用于胃小間質(zhì)瘤的臨床治療中。尼羅替尼屬于新型靶向藥物，其主要靶點為PDGFRA、C-Kit，能夠解決常見的耐藥基因突變問題，降低治療過程中的不良反應，改善患者治療體驗。此外，索拉替尼也是新型多靶點激酶抑制藥物，其能夠作用于間質(zhì)瘤表面細胞的激酶，抑制其表達，阻斷細胞分子信號的傳遞，進而抑制腫瘤細胞的生長與增殖，同時還能夠抑制生長因子受體功能的發(fā)揮，降低腫瘤新生血管的形成率，體現(xiàn)出較廣闊的應用前景［23-26］。

結 語

綜上所述，胃小間質(zhì)瘤是胃腸間質(zhì)瘤的一種類型，其間質(zhì)瘤體積小于2 cm，前期癥狀并不明顯，臨床診斷的難度較大。目前臨床診斷可綜合應用影像學診斷技術、內(nèi)鏡檢查、免疫組織化學染色技術、病理組織學觀測技術等，明確間質(zhì)瘤的位置與形態(tài)，制定個性化治療方案。臨床上目前主要采取手術治療與靶向藥物輔助治療方式，研究人員應依托于微創(chuàng)手術技術提升手術治療的安全性，根據(jù)患者實際情況采用靶向藥物干預術前與術后階段，提升整體治療效率，延長患者的生存時間。