肝門部膽管癌根治性切除術中的血管重建技術

李相成，陳妍安瀾，李長賢

（南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院肝膽中心，江蘇南京 210029）

肝門部膽管癌占所有惡性膽管腫瘤的50%～60%，是一種難治性惡性腫瘤[1-2]。由于腫瘤的解剖位置較深，極易侵襲周圍淋巴管、微血管及神經，預后較差，是當前肝膽外科界的一大難題[3-5]。根治性切除作為肝門部膽管癌病人唯一有治愈可能的治療手段，已成為共識。一項涵蓋全球24 家中心、共1 829 例病人的多中心研究發(fā)現(xiàn)，根治性切除術后病人的5年生存率可達39.7%[6]。日本名古屋大學最新的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，肝門部膽管癌根治性切除病人的中位生存期為44 個月，5年生存率達40.9%，而無法手術切除的病人中位生存期僅10 個月[7]。這一系列研究進一步證實了根治性切除的臨床價值。能否獲得鏡下手術切緣陰性（R0 切除）是獲得根治的關鍵，對于進一步提高肝門部膽管癌病人長期生存率至關重要[8-10]。由于膽管分叉與流入肝臟的血管解剖結構毗鄰，因此肝門部膽管癌常侵犯重要血管，達到R0 切除相對困難[11]。血管侵犯曾是手術的絕對禁忌證。隨著外科技術的進步，病人接受肝門部膽管癌聯(lián)合血管切除重建的手術獲益顯著提升[12-13]。當前肝門部膽管癌的手術切除率為32%～80%，其中手術切緣陽性率為20%～30%[14]。在肝功能儲備良好的情況下，聯(lián)合血管重建可提高肝門部膽管癌R0 切除率，達到60%～80%[15-16]。如今，血管侵犯已非肝門部膽管癌手術絕對禁忌證，聯(lián)合受侵血管切除重建被公認為對提高肝門部膽管癌病人的預后有重要價值。

1 聯(lián)合血管切除重建的臨床價值

1.1 門靜脈切除重建的臨床價值

肝葉切除聯(lián)合門靜脈切除重建最早于1965年由Kajitani 等[17]報道。在我國20 世紀七八十年代，受限于血管侵犯及外科學技術，肝門部膽管癌手術切除率僅10.4%，住院死亡率達20%[18]。如今隨著外科技術的發(fā)展，肝葉切除聯(lián)合門靜脈切除重建已成為常規(guī)治療模式，大大增加了肝門部膽管癌可切除病人的數量。當前研究顯示，門靜脈切除重建是最常見的聯(lián)合血管切除重建的方式，是提高根治性切除的重要手段，切除重建率達35%[19-20]。

De Jong 等[21]對多中心305 例肝門部膽管癌病人的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合門靜脈切除重建顯著提高R0 切除率(66.7%比54.3%)。生存分析顯示，接受肝切除的病人不論是否聯(lián)合門靜脈切除重建，其長期預后相近。Matsuyama 等[22]回顧性分析日本橫濱大學172 例手術切除病人的臨床數據，聯(lián)合門靜脈切除重建與無門靜脈侵犯病人相比，5年生存率差異無統(tǒng)計學意義（51.2%比45.7%）。該結果在全球多家中心得到進一步驗證[12,23-24]。日本名古屋大學回顧性分析2001年至2018年收治的787 例手術切除的肝門部膽管癌病人，其中合并門靜脈切除術303 例（38.5%）。生存分析顯示，相較于晚期無法行手術切除的病人，肝葉切除聯(lián)合門靜脈切除顯著改善病人預后，雖仍未取得與無血管侵犯病人相當的長期生存（29.5%比50.1%），但明顯好于無法行根治性手術切除的病人（29.5%比2.7%）?？紤]到合并門靜脈侵犯的病人病程相對較晚，因此研究者也認為，在肝門部流入血管可重建的情況下，門靜脈切除可提高晚期肝門部膽管癌的切除率，帶來可觀的手術預后及生存獲益[7]。

1.2 肝動脈切除重建的臨床價值

肝動脈重建手術難度較大，常需在顯微鏡下放大10～12 倍進行吻合，早期僅在較少的經驗豐富的中心開展，多為小樣本回顧性研究。受限于外科技術及樣本量，早期肝動脈重建臨床價值具有較大爭議。Ota 等[25]報道32 例晚期膽管癌根治性切除病人的較差手術結果，其中12例接受肝動脈切除，5年生存率僅為3%。Miyazaki 等[26]回顧性分析204 例肝門部膽管癌病人的臨床信息，9 例聯(lián)合肝動脈重建的病人生存均未超過3年。隨著外科學技術的進步及輔助治療的興起，聯(lián)合肝動脈切除重建病人的預后得到進一步改善。近年來，多項大樣本研究肯定了肝動脈切除重建的臨床價值。Matsuyama等[22]研究認為，接受肝動脈重建的病人可取得與無血管侵犯病人相當的R0 切除率，5年生存率為22.3%，相較于后者（45.7%）有所降低，但差異無統(tǒng)計學意義，顯著優(yōu)于無法行手術切除的病人（4.2%）。Noji 等[27]在傾向評分匹配后分析發(fā)現(xiàn)，接受肝動脈切除重建的病人與無血管侵犯的病人在術后發(fā)病率及長期生存率方面差異無統(tǒng)計學意義。四川大學華西醫(yī)院多項研究同樣證實聯(lián)合肝動脈切除在肝門部膽管癌根治術遠期生存中的重要價值[28-29]。

此外，肝動脈侵襲，因其常合并門靜脈浸潤，需同時行門靜脈和肝動脈切除術，難度較大，現(xiàn)已成為晚期肝門部膽管癌病人獲得根治性切除的最大障礙[30]。Nagino 等[30]匯總50 例肝動脈聯(lián)合門靜脈切除重建的病例報告。盡管大多數病人為T4期腫瘤且合并淋巴結轉移，但仍有66%獲得R0切除，術后5年生存率達30.3%。生存率雖不及同期無血管侵犯病人，卻顯著優(yōu)于僅行姑息性治療的病人。這是肝動脈聯(lián)合門靜脈切除重建的最早研究報道。Sugiura 等[31]回顧性分析日本靜岡醫(yī)學中心238 例手術切除肝門部膽管癌病人的臨床數據，其中單純肝動脈切除重建31 例，肝動脈聯(lián)合門靜脈重建17 例。生存分析顯示，單純肝動脈重建病人5年生存率達34%，與肝動脈聯(lián)合門靜脈重建病人（20%）相比差異無統(tǒng)計學意義，顯著優(yōu)于僅行姑息性治療病人(0)。2022年，日本名古屋大學報道，146例肝動脈重建的病人5年生存率達29.5%，顯著優(yōu)于僅行姑息性治療的病人（2.7%），其中100 例同時接受門靜脈切除重建[7]。由此可見，肝動脈聯(lián)合門靜脈重建在技術上具有挑戰(zhàn)性，但其為選定的病人提供了更好的長期生存機會，在技術條件允許時應積極嘗試。

結合本中心的經驗，筆者認為，對于合并肝動脈和（或）門靜脈侵犯的肝門部膽管癌病人，聯(lián)合血管切除重建可顯著提高病人R0 切除率，改善長期生存，具有重要臨床價值。在技術條件允許時，應作為首選。

2 聯(lián)合血管切除重建術后并發(fā)癥

肝門部膽管癌術后常見并發(fā)癥包括胸腔積液、腹腔膿腫、肝衰竭、菌血癥、殘端膽漏、出血以及切口感染和肺炎等感染。在加行血管重建后，則需警惕血管狹窄、血栓、假性動脈瘤和吻合口出血的可能。其中感染并發(fā)癥最常見，占50%～80%，擴大半肝切除所導致的肝衰竭是術后死亡的主要因素[32]。

Mizuno 等[7]發(fā)現(xiàn)，相較無血管侵犯者，合并門靜脈重建病人術后門靜脈栓塞的發(fā)生率更高，但兩組并發(fā)癥的總體發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。Chen等[33]回顧性分析多中心732 例手術切除肝門部膽管癌病人的臨床數據，也證實聯(lián)合門靜脈切除重建并未增加術后死亡率以及總體并發(fā)癥發(fā)生率。目前合并門靜脈切除重建的肝門部膽管癌根治術的安全性已在多家中心得到驗證[24，34]，且已成為合并門靜脈侵犯的局部進展期肝門部膽管癌常規(guī)術式。

肝動脈切除重建早期受制于手術難度，研究者普遍認為肝動脈切除重建顯著提高病人住院期間病死率及并發(fā)癥發(fā)生率，因此不推薦肝動脈切除重建作為常規(guī)術式應用。Gerhards等[34]研究報道聯(lián)合肝動脈重建病人的死亡率高達55.6%（5/9）。一項回顧11 篇相關研究的薈萃分析同樣指出，與未聯(lián)合門靜脈重建組相比，門靜脈切除聯(lián)合肝動脈切除組病人術后死亡率及吻合口漏發(fā)生率顯著增高。亞組分析顯示，聯(lián)合肝動脈切除重建是造成術后并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率增高的主要原因[35]。精細化圍術期管理使肝動脈聯(lián)合重建的安全性得到很大改善。Peng等[28]研究發(fā)現(xiàn)，半肝切除聯(lián)合肝動脈切除重建與單純半肝切除相比，術后并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。日本橫濱大學一項包含172 例病人的報道也指出，門靜脈切除重建、肝動脈切除重建與未行血管切除重建病人的住院死亡率差異無統(tǒng)計學意義[22]。日本名古屋大學研究顯示，146例合并肝動脈切除重建病人的并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率與無血管侵犯病人相比，差異無統(tǒng)計學意義[7]，這是迄今為止評估肝動脈切除重建安全性最大樣本的報道。作者指出，術前對血管解剖的仔細評估及精細的術后管理是短期生存結果較優(yōu)的關鍵。

為此，筆者認為聯(lián)合門靜脈切除重建顯著提高局部進展期肝門部膽管癌R0 切除率及長期生存率，不增加術后并發(fā)癥發(fā)生率。聯(lián)合肝動脈重建術后并發(fā)癥發(fā)生率、死亡率有所增高，但精細的術前評估及術后管理和嫻熟的血管吻合技術可改善短期生存結果。

3 術前影像學評估

影像學檢查可確定惡性疾病的可切除性，并對潛在可切除的病人術前分期。在不可切除病人中，血管受累被認為是最重要的因素。因此，需通過術前影像學手段仔細評估血管受累情況，同時明確血管走行及變異，從而明確切除范圍，提高手術成功率。傳統(tǒng)的影像學技術包括超聲、MRI及CT等。

超聲診斷因無創(chuàng)傷、方便、經濟而作為肝門部膽管癌病人初步篩查的手段。超聲具有較強的軟組織分辨能力，可明確腫瘤位置及膽道擴張情況，同時顯示腫瘤對肝動脈及門靜脈侵犯情況，評估進展程度。然而，由于肝動脈較門靜脈細小，走行迂曲，超聲對于肝動脈診斷特異性不及門靜脈[36]。超聲檢查操作易受肥胖、腸道積氣、肋骨遮蓋及操作者經驗等影響。另外，超聲對肝動脈浸潤診斷的特異性較低。因此，超聲檢查對腫瘤可切除性評估的準確性較低，一般不作為血管侵犯評估方法。

相較于超聲，MRI可提高診斷準確率。常用于肝門部膽管癌診斷的MRI檢查主要有兩種：腫瘤特異性磁共振，明確腫瘤性質；磁共振胰膽管成像(magnetic resonance cholangiopancreatography, MRCP),評估膽管受侵范圍。然而研究報道MRI 不利于對血管侵犯的診斷。Masselli 等[37]研究發(fā)現(xiàn)，術前MRI 檢查對肝門部膽管癌血管侵犯的準確性僅為73%。相較于MRI，CT檢查在血管侵犯判斷的靈敏度及準確性方面更具優(yōu)勢。多排螺旋CT良好的空間分辨率有助于評估脈管及其相鄰結構的毗鄰關系，是術前評估肝門部膽管癌的標準影像學手段[38]。一項涉及16 個中心448 例病人的薈萃分析顯示，多排螺旋CT 對肝門部膽管癌侵犯門靜脈診斷的特異度為92%，靈敏度為89%。而對肝動脈受累診斷的特異度為93%，靈敏度為84%[39]。

傳統(tǒng)的二維影像模式無法立體顯示腫瘤與脈管及其相互關系，對于根治性切除術的術前評估和手術規(guī)劃存在較大的局限性[40]。三維可視化技術的出現(xiàn)改變了傳統(tǒng)的二維診治模式。其將計算機技術與醫(yī)學相結合，清晰顯示腫瘤大小和位置以及脈管的走行和變異情況；同時可精確判斷腫瘤與脈管的位置關系，避免術中誤傷，減少術后并發(fā)癥發(fā)生，確定最佳手術方案[41]。三維可視化技術有助于直觀而準確的術前評估，提高R0 切除率[42]。因此，三維可視化技術對于復雜肝門部膽管癌術前評估及手術規(guī)劃有舉足輕重的作用。

4 血管切除重建技術

是否行血管切除術，除術前仔細的影像學評估外，術中探查才是確定血管是否受侵的關鍵。術中常規(guī)肝十二指腸韌帶骨骼化解剖若發(fā)現(xiàn)局部血管表面呈灰白色，且與腫瘤組織無法分離，并伴有血管壁增厚，可能血管受侵。但僅靠術前影像和術中探查，并不能完全確定血管是否受累。研究顯示，9例術前影像學和術中探查未見明顯肝動脈侵犯的病例中，5 例有鏡下的動脈壁侵犯[26]。術中快速冷凍切片病理檢查有助于對血管浸潤的精確診斷，確定切除范圍，從而提高R0 切除率[43]。Nagino 等[30]指出，術中腫瘤若能順利剝離血管，即使術前懷疑合并血管侵犯也無需切除。同樣，若腫瘤無法從血管剝離，即使術前影像學評估無血管侵犯，也應切除。對于無血管侵犯的病人不建議行預防性血管切除重建，預防性血管切除的生存獲益尚未被證實。

合并門靜脈受侵的病人，根據腫瘤侵犯的不同部位及范圍，采取不同的手術方式。門靜脈的重建方式如下。①血管壁部分切除修補：僅適用于門靜脈管壁局部受累；②端端吻合：門靜脈長度受累在2～4 cm，可行血管切除后端端吻合重建；③若浸潤段長度＞5 cm,則考慮自體血管或人工血管重建。人工血管可采用直徑10 mm 的Cortex 人造血管架橋，自體血管可用大隱靜脈、左腎靜脈、髂外靜脈或頸內靜脈制備[44]。門靜脈最大切除范圍應在胰腺上緣及門靜脈二級分支之間，術中遵循En bloc（整體）切除原則，同時常規(guī)聯(lián)合局部淋巴結清掃。門靜脈吻合重建需在肝實質完全離斷、肝管切斷后實行。采用5-0 Prolene 線，以1 mm 為邊距行血管內膜外翻縫合。術中肝素鈉溶液沖洗吻合口，保證吻合口無張力，無扭曲，避免管腔狹窄。吻合結束后，開放門靜脈血流，觀察出血情況。出血較少，則僅需壓迫止血；若出血較明顯，確認出血點后再行間斷縫合。

與門靜脈重建相比，肝動脈切除重建難度更大。受益于顯微外科技術及肝移植的經驗，肝動脈切除重建在各大中心已成為可選的治療方式。腫瘤浸潤動脈長度＜3 cm，可考慮顯微鏡下行端端吻合重建；若動脈受累長度≥3 cm，則考慮采用自體血管重建。大隱靜脈、橈動脈及胃十二指腸動脈可用于移植嫁接。肝動脈切除應在肝切除和門靜脈手術之后進行。肝側切除極限點位于其二級分支，部分超出極限點的病人可考慮行門靜脈動脈化，即將肝動脈與門靜脈的側壁相吻合，成功率約為60%[45]。保羅布魯斯醫(yī)院的研究顯示，16 例門靜脈動脈化的病人，4 例院內死亡，10 例在2～30 個月的隨訪期間死亡[46]。術后常見并發(fā)癥為高膽紅素血癥、門靜脈高壓癥。門靜脈動脈化常作為一種搶救性手術方式，其臨床價值有待商榷。

動脈血栓形成是動脈吻合的嚴重并發(fā)癥，為避免動脈吻合后血栓形成，動脈重建時應注意以下幾點。①避免對動脈反復鉗夾、牽拉而損傷動脈壁，導致動脈內膜剝離。②在顯微鏡下仔細修整動脈斷端，確保動脈壁完整及兩端吻合口一致。若兩端吻合口不一致，可將較細的動脈端剪成魚口或斜面狀，使兩端口徑一致，再行吻合，確保吻合口無張力。若切除后缺損大，也可考慮于胰腺上緣離斷并翻轉胃十二指腸動脈，與肝動脈遠端吻合重建。③術中采用7-0 Prolene 線連續(xù)縫合。前壁吻合前，需開放近端肝動脈以檢查是否有血栓形成。吻合過程中需肝素鈉溶液反復沖洗吻合口，同時注意檢查動脈管腔內是否存在損傷剝離的內膜片及微小血栓等。④術后常規(guī)抗凝治療，定期超聲檢查肝動脈血流情況。若出現(xiàn)血流阻滯，應立即溶栓治療。

5 結語

近年來肝門部膽管癌的治療模式及治療理念發(fā)生重大轉變。目前在常規(guī)聯(lián)合肝葉切除的背景下，肝流入血管結構受累是手術無法切除及切緣陽性的關鍵。血管重建顯著提高此類肝門部膽管癌病人的R0切除率。門靜脈切除重建與未行血管重建相比，并未提高術后并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率，且對病人遠期生存方面有較大益處。現(xiàn)已成為局部進展期肝門部膽管癌治療的常規(guī)術式。早期受制于外科技術，肝動脈侵犯被認為是肝門部膽管癌病人的手術禁忌證。受益于血管重建技術的進步及精細化的術后管理，近年來數項高質量大樣本研究肯定了聯(lián)合肝動脈重建的安全性及遠期療效。筆者認為，若術者具備嫻熟的血管吻合技術，綜合評估術前及術中情況，肝動脈侵犯成為病人獲得R0切除的唯一阻礙時，應首先考慮肝動脈切除重建，以增加病人長期生存的可能。同時應加強術后管理，進一步降低并發(fā)癥發(fā)生率及死亡風險。