膽囊結(jié)石病理生理進(jìn)展分期和個(gè)性化診治

鄭亞民，顧利國，許 臣

（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院普通外科，北京 100053）

膽囊結(jié)石（gallbladder stone, GS）是常見病、多發(fā)病，世界各地發(fā)病率差異較大（10%～40%）。我國GS 發(fā)病率不低于10%，病例數(shù)1 億以上，并逐年增長[1]。GS 引起的急性膽囊炎、梗阻性膽管炎和膽源性胰腺炎，是常見的高危外科急腹癥。GS繼發(fā)的膽囊癌預(yù)后差，隨著社會的老齡化，發(fā)病率持續(xù)走高，50歲后膽囊癌變率增加近10倍。世界各地、不同專業(yè)組織發(fā)布多個(gè)相關(guān)指南和共識，促進(jìn)GS的規(guī)范化診治[2-12]。但不同指南和共識對很多問題的處理存在爭議和矛盾，并缺乏GS預(yù)防、早診早治等個(gè)性化處理的指導(dǎo)。任何疾病的病理生理進(jìn)展是分析病人病情、指導(dǎo)臨床診治的基礎(chǔ)。本文依據(jù)GS全病程病理生理基礎(chǔ)研究的成果和臨床診療實(shí)踐，進(jìn)行GS病理生理進(jìn)展分期和個(gè)性化診治的探索。

1 臨床診治規(guī)范化的爭議和個(gè)性化的需求

1.1 臨床診治規(guī)范化的實(shí)踐和爭議

當(dāng)前GS 相關(guān)的諸多指南和共識，基本遵循微創(chuàng)、精準(zhǔn)、加速康復(fù)、損傷控制的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理念，從不同角度指導(dǎo)臨床診療工作。但臨床實(shí)踐過程中，對很多問題存在爭議，不利于規(guī)范化診療的推廣。對于急性膽囊炎的處理，東京指南2018 推薦的以膽囊炎癥嚴(yán)重程度分級選擇治療方法，并未得到世界急診外科協(xié)會指南的認(rèn)可，后者更關(guān)注病人年齡和手術(shù)耐受性[13]。對于急性結(jié)石性膽囊炎病人，如膽囊管結(jié)石嵌頓，膽囊張力增高，癥狀明顯，特別是高齡難以耐受手術(shù)，部分學(xué)者還是建議先行膽囊穿刺引流減壓。他們認(rèn)為，即使未達(dá)到急性膽囊炎東京指南2018 重癥膽囊炎的標(biāo)準(zhǔn)，通過早期穿刺引流控制病情，待全身情況恢復(fù)后再行腹腔鏡膽囊切除術(shù)，病人也獲益更多[14]。

對于無癥狀GS 的處理，傳統(tǒng)觀念認(rèn)為觀察即可。越來越多研究發(fā)現(xiàn)，很多情況下，切除膽囊的病人獲益更多。既往研究推薦無癥狀GS手術(shù)指征包括以下情況[15-17]：①膽囊功能障礙或無功能；②GS 過大；③瓷化膽囊；④糖尿?。虎堇夏耆?，特別是有心、肺功能障礙者；⑥GS 合并膽囊息肉樣病變；⑦有膽道系統(tǒng)腫瘤家族史；⑧年齡≥50 歲、病程≥5年的女性病人等?！赌懩伊夹约膊⊥饪浦委煹膶＜夜沧R(2021 版)》提出，GS“有無臨床癥狀”都是手術(shù)切除適應(yīng)證[12]?！吨袊阅懩已?、膽囊結(jié)石內(nèi)科診療共識意見(2018年)》仍對部分病人推薦溶石、排石治療[6]，但鑒于藥物治療的后續(xù)風(fēng)險(xiǎn)，更多醫(yī)師持否定態(tài)度。中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)鏡醫(yī)師分會內(nèi)鏡微創(chuàng)保膽專業(yè)委員會的《內(nèi)鏡保膽手術(shù)指南(2021版)》認(rèn)為，無癥狀GS 病人可選擇保膽取石手術(shù)[11]，但此觀點(diǎn)爭議極大。

病人不同狀態(tài)、不同需求和不同地區(qū)衛(wèi)生條件的差異，阻礙了GS 規(guī)范性治療的推廣。在發(fā)病率達(dá)40%的智利等GS高發(fā)地區(qū)，為了預(yù)防膽囊癌，篩查更普及，手術(shù)切除也更積極[18]?？紤]到我國龐大的病人基數(shù)和治療成本，應(yīng)研究適合國情的處理方案。日間膽囊切除術(shù)節(jié)省醫(yī)療資源，對于急性炎癥和老年病人是否合適，建議采取謹(jǐn)慎態(tài)度[19]。老年GS 病人癌變率明顯增高，同時(shí)手術(shù)耐受性逐年下降，臨床最關(guān)心何時(shí)是最佳手術(shù)時(shí)機(jī)。膽囊切除術(shù)中，如肝外膽管損傷，后果非常嚴(yán)重，增加CT、MRI等檢查有效減少相關(guān)并發(fā)癥，綜合考慮成本和平均住院日進(jìn)行取舍[9]。這些都要求根據(jù)臨床具體情況，重視GS的個(gè)性化處理。

1.2 臨床診治個(gè)性化的需求和實(shí)現(xiàn)

每個(gè)GS病人自身健康狀況、病因、病程和訴求不同，個(gè)性化診治的需求也不一樣。另外任何疾病都應(yīng)貫徹三級預(yù)防策略，以預(yù)防為重點(diǎn)，但實(shí)踐中預(yù)防GS 往往被忽視。有效預(yù)防需去除病因，但目前對于GS形成機(jī)制仍不清楚，且個(gè)體差異很大，造成個(gè)性化預(yù)防措施缺乏。一般認(rèn)為，GS 是基因、膽囊、膽汁、肝臟、腸道等多因素作用的結(jié)果。GS 形成機(jī)制有多種假說，如膽汁成分異常學(xué)說、溫床學(xué)說、細(xì)菌作用學(xué)說等。隨著GS 形成機(jī)制相關(guān)研究的進(jìn)展，以及GS 形成風(fēng)險(xiǎn)因素分析和高危人群篩查的開展，個(gè)性化GS預(yù)防將逐步得到實(shí)現(xiàn)。

GS 繼發(fā)病變相關(guān)發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展，使臨床診療個(gè)體化成為可能。結(jié)石性膽囊炎的病理生理變化可能主要表現(xiàn)在2 個(gè)方面。①膽囊管結(jié)石梗阻和膽囊動脈血運(yùn)障礙[20]： 膽囊管被結(jié)石阻塞，造成膽囊壁結(jié)構(gòu)、張力和血運(yùn)等一系列病理變化。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，結(jié)扎家兔膽囊管1～3 d，出現(xiàn)膽囊增大、黏膜下炎癥水腫；5～7 d，膽囊急劇增大、黏膜潰瘍壞死，GS 形成，炎癥感染加重，出現(xiàn)血運(yùn)障礙、組織壞死。②膽囊管結(jié)石梗阻和膽汁細(xì)菌感染[21]：結(jié)石阻塞膽囊管，膽囊膽汁內(nèi)的細(xì)菌快速增殖，破壞黏膜，致病菌進(jìn)入黏膜下和肌層，造成組織壞死和穿孔；膿性膽汁進(jìn)入腹腔形成彌漫性腹膜炎或被局限在膽囊周圍形成膿腫，細(xì)菌入血則導(dǎo)致全身感染表現(xiàn)。

依據(jù)GS 不同階段不同病理狀態(tài)，可實(shí)現(xiàn)個(gè)性化治療措施。如早期膽囊管結(jié)石梗阻，穿刺引流膽汁可降低膽囊內(nèi)壓，阻斷炎癥進(jìn)展的惡性循環(huán)。膽囊出現(xiàn)囊內(nèi)積膿或周圍壞死膿腫，穿刺引流膿液則可減輕細(xì)菌負(fù)荷。如GS 被排入膽總管，造成梗阻性膽管炎或急性胰腺炎，治療首要目標(biāo)則是搶救生命和治療繼發(fā)損害。膽囊癌與GS 的關(guān)系密切，80%的膽囊癌伴發(fā)GS。一般認(rèn)為反復(fù)的炎癥-修復(fù)過程造成基因癌變的概率大幅增加[22]。早期切除膽囊可有效預(yù)防GS 癌變，早期發(fā)現(xiàn)則可有效提高膽囊癌治療效果。如何做好篩查和術(shù)前檢查，以減少“意外膽囊癌”出現(xiàn)，值得重視。根據(jù)GS 的發(fā)生、發(fā)展和繼發(fā)損害的病理生理變化，開展全病程個(gè)性化的診治是臨床診治研究發(fā)展的方向。

2 GS疾病進(jìn)展的病理生理分期和個(gè)性化診治

為了更好地判斷預(yù)后、選擇診治方法、開展預(yù)防和全程管理，筆者根據(jù)疾病發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸的病理生理特點(diǎn)，將GS的病程發(fā)展分為4期。

2.1 成石期

成石期指未形成GS，但有膽囊形態(tài)、結(jié)構(gòu)或功能異常表現(xiàn)，或病人有GS 形成的高危因素，處于GS 形成的過程中。此期病理生理基礎(chǔ)是多種風(fēng)險(xiǎn)因素導(dǎo)致GS 形成，應(yīng)分析每個(gè)病人成石的高危因素，進(jìn)行個(gè)體化隨訪、預(yù)防和處理。

1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：①表現(xiàn)為膽絞痛或不典型腹痛、膽源性消化不良癥狀。也可無明顯臨床癥狀。②影像學(xué)檢查（B 超、增強(qiáng)CT 和磁共振胰膽管成像）顯示膽囊形態(tài)、結(jié)構(gòu)或功能異常，如膽囊變異或畸形、膽囊管迂曲，膽囊內(nèi)壁毛糙、膽固醇沉積，空腹膽囊體積小、餐后膽囊體積大，膽汁淤積、渾濁、分層，膽囊可疑泥沙樣結(jié)石或膽囊積氣等。③有GS形成高風(fēng)險(xiǎn)因素。如超重[23]、快速減重或減重術(shù)后[23-24]、高脂飲食和高膽固醇血癥[25-26]、胃大部切除術(shù)后[27]、服用頭孢曲松等藥物[28]、絕經(jīng)后女性雌激素替代治療[29]，伴有肝內(nèi)膽管結(jié)石、膽管囊腫、膽胰管合流異常、十二指腸憩室，或多發(fā)GS、膽囊癌家族史。

2）處理策略：預(yù)防為主，恢復(fù)膽囊正常功能，密切隨訪高危人群，控制高危風(fēng)險(xiǎn)因素。調(diào)整生活方式、規(guī)律飲食、均衡營養(yǎng)、控制體重、控制血脂，可應(yīng)用膽酸和利膽類藥物。對快速減重人群，口服熊去氧膽酸預(yù)防GS 形成。服用頭孢曲松等藥物者，及時(shí)停藥或換藥，并給予利膽治療。膽源性消化不良病人通過補(bǔ)充消化酶和膽酸類藥物改善癥狀。處理肝內(nèi)膽管結(jié)石、膽管囊腫、膽胰管合流異常、十二指腸憩室等促進(jìn)GS 形成的相關(guān)病變。密切隨訪GS或膽囊癌多發(fā)的家族成員。

2.2 無癥狀無梗阻期

無癥狀無梗阻期是指明確診斷GS，病人無明顯癥狀，膽囊管無梗阻，膽囊壁無明顯炎癥，膽囊收縮功能基本正常，GS 呈靜息狀態(tài)。此期病理生理基礎(chǔ)是GS 未阻塞膽囊管，病人無膽絞痛等膽道痙攣癥狀，膽囊壁無明顯炎癥反應(yīng)，膽囊形態(tài)、功能保持相對正常。

1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：①影像學(xué)檢查（B 超、CT、磁共振胰膽管成像）顯示膽囊大小、形態(tài)正常，明確GS，膽囊（收縮試驗(yàn)）功能正常；②無明顯膽絞痛癥狀，可有上腹不適、噯氣、隱痛、消化不良等不典型非膽源性癥狀。

2）處理策略：目前對此期處理爭議較大，需進(jìn)一步深入研究達(dá)成共識。①傳統(tǒng)理念認(rèn)為定期復(fù)查、觀察即可，有病情進(jìn)展再處理。②部分內(nèi)科、中醫(yī)指南給出了溶石、碎石、排石治療的建議，但鑒于療效有限、復(fù)發(fā)多、形成膽總管結(jié)石梗阻風(fēng)險(xiǎn)大等原因，一般不推薦。③多個(gè)指南共識建議，伴有GS過大、病程過長以及糖尿病、老年病人等情況的無癥狀GS，建議手術(shù)切除治療。④鑒于GS 惡變的高發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，越來越多專家傾向于此期施行膽囊切除術(shù)。中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會膽道外科學(xué)組《膽囊良性疾病外科治療的專家共識（2021版）》指出，GS無論有無癥狀均是手術(shù)適應(yīng)證[12]。⑤有學(xué)者及相關(guān)指南共識認(rèn)為此期膽囊具有功能，可行保膽取石手術(shù)。此觀點(diǎn)存在巨大爭議，應(yīng)慎重，因?yàn)槟壳氨Ｄ懯中g(shù)難以解決GS復(fù)發(fā)和膽囊癌變的問題。

2.3 炎癥感染期

炎癥感染期是指膽囊管結(jié)石梗阻，導(dǎo)致膽囊內(nèi)高壓，膽汁淤積；繼發(fā)細(xì)菌增殖，膽囊積膿；膽囊壁炎癥水腫、血運(yùn)障礙，化膿和壞疽，甚至穿孔形成腹膜炎或膿腫。此期的病理生理基礎(chǔ)是結(jié)石嵌頓在膽囊頸管，膽囊排空受阻，引起一系列惡性后果。一方面，膽汁滯留，膽囊內(nèi)壓力升高，囊壁血管受壓、血供障礙、組織壞死；另一方面，膽汁細(xì)菌增殖，侵襲囊壁，引發(fā)急性感染、炎癥、水腫、壞疽，甚至穿孔[15]。此期可分為梗阻炎癥、化膿壞疽、穿孔膿腫3個(gè)階段。各個(gè)階段轉(zhuǎn)歸有2 個(gè)方向：惡性循環(huán)被阻斷，病情得到控制；或進(jìn)一步加重，出現(xiàn)繼發(fā)損害，甚至危及生命。

2.3.1 梗阻炎癥階段

GS 阻塞膽囊管，膽囊收縮痙攣引起膽絞痛。如梗阻緩解，膽囊功能將逐步恢復(fù)。如進(jìn)一步發(fā)展，膽囊積液、內(nèi)壓增高，膽囊體積增大，囊壁炎癥水腫，此時(shí)再解除梗阻，膽囊壁多有炎癥慢性化和纖維組織增生。

1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：①影像學(xué)檢查顯示膽囊頸部結(jié)石嵌頓，膽囊張力增高或伴體積增大。囊壁水腫，可出現(xiàn)“雙邊征”。②明顯上腹或右上腹疼痛，向右肩背放射。③血液炎癥指標(biāo)升高。

2）治療策略：①建議行腹腔鏡膽囊切除術(shù)。②老年或難以耐受全身麻醉手術(shù)的病人，選擇經(jīng)皮經(jīng)肝膽囊穿刺引流，降低膽囊內(nèi)壓。解除梗阻、病情緩解后再行膽囊切除。③對癥解痙止痛、抗感染治療。

2.3.2 化膿壞疽階段

GS 梗阻持續(xù)，囊壁水腫加重，局部血運(yùn)障礙，組織細(xì)胞壞死；膽汁細(xì)菌增殖化膿，并侵犯囊壁，導(dǎo)致急性炎性細(xì)胞浸潤；黏膜壞死不再分泌，肌層感染引起收縮功能障礙，甚至局部全層組織壞疽，漿膜炎性滲出。進(jìn)一步發(fā)展，細(xì)菌入血，出現(xiàn)全身感染癥狀。此階段病情控制后，也會有膽囊形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能的明顯異常。

1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：①影像學(xué)檢查顯示膽囊內(nèi)膽汁化膿表現(xiàn)，出現(xiàn)絮狀物、氣體等，膽囊體積正?；蛟龃螅诤袼[；②除局部壓痛等表現(xiàn)外，出現(xiàn)全身感染癥狀，如發(fā)熱、血白細(xì)胞升高，甚至黃疸、轉(zhuǎn)氨酶升高等。

2）治療策略：①盡快給予聯(lián)合治療，如有效抗菌藥物抗感染、對癥處理和支持治療。②行腹腔鏡或開腹膽囊切除術(shù)、膽囊大部分切除術(shù)?；蜻x擇經(jīng)皮膽囊穿刺引流或膽囊造瘺引流化膿膽汁，降低細(xì)菌負(fù)荷，二期膽囊切除行病因治療。

2.3.3 穿孔膿腫階段

GS 梗阻和囊壁壞疽，會造成膽囊穿孔。穿孔后膽汁進(jìn)入腹膜腔形成彌漫性腹膜炎；流出的膿性膽汁被局限，在膽囊周圍形成膿腫；部分穿孔導(dǎo)致膽囊腸（十二指腸、結(jié)腸）漏。此期膽汁、膿液或GS溢出到膽囊腔外，導(dǎo)致復(fù)雜腹腔感染[30]。

1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：①影像學(xué)檢查顯示膽囊穿孔征象，囊壁連續(xù)性中斷。膽汁外漏形成腹腔積液，或形成膽囊周圍膿腫，或形成膽囊腸漏，腸內(nèi)氣體大量進(jìn)入膽囊。②出現(xiàn)彌漫性腹膜炎和全身嚴(yán)重感染，甚至休克和神志異常。

2）治療策略：①抗休克、抗感染的同時(shí)，予全身支持治療。②開腹探查，行腹腔清創(chuàng)、膿腫引流等處理。挽救生命為主，病因治療為輔。

2.4 繼發(fā)病變期

繼發(fā)病變期是指GS 造成的繼發(fā)性損傷，包括膽囊形態(tài)、結(jié)構(gòu)、功能異常；結(jié)石通過膽囊管排入肝外膽管，導(dǎo)致梗阻性膽管炎或膽源性胰腺炎；形成膽腸瘺，結(jié)石通過瘺管排入腸道，形成腸結(jié)石、腸梗阻；長期結(jié)石刺激下的膽囊壁發(fā)生癌變。此期的病理生理基礎(chǔ)是GS 和膽囊炎的繼發(fā)損害，造成不可逆的損傷，出現(xiàn)膽囊形態(tài)、結(jié)構(gòu)、功能異常，結(jié)石移位導(dǎo)致的膽總管/胰管/腸管梗阻或囊壁癌變。此期包括膽囊形態(tài)、功能、異常階段，結(jié)石移位階段，繼發(fā)膽囊癌階段。此期與急性炎癥感染期會有交錯(cuò)，出現(xiàn)在之前、期間或之后，有時(shí)病人也可能無急性炎癥感染期病史。

2.4.1 膽囊形態(tài)及功能異常階段

此階段GS伴有膽囊形態(tài)、結(jié)構(gòu)異常，膽囊失去正常功能或收縮功能不全。明確急性膽囊炎反復(fù)發(fā)作病人的間歇期也屬于本階段。因?yàn)槟懩已装Y感染的損傷未修復(fù)到正常，造成膽囊炎反復(fù)發(fā)作。

1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：有或無明顯臨床癥狀。有或無明確的急性炎癥感染發(fā)作史。影像學(xué)檢查顯示GS，伴明顯膽囊形態(tài)、結(jié)構(gòu)或功能異常，包括畸形、萎縮、擴(kuò)張、厚壁、瓷（鈣）化、壁增生占位、膽囊管結(jié)石、收縮功能異常等。

2）治療策略：首選擇期行腹腔鏡膽囊切除術(shù)。微創(chuàng)手術(shù)符合治療需求，病人滿意度高。對頻繁發(fā)作和反復(fù)發(fā)作膽囊炎的病人，建議盡早手術(shù)。

2.4.2 結(jié)石移位階段

繼發(fā)膽總管結(jié)石、膽源性胰腺炎或膽腸瘺/腸結(jié)石/腸梗阻。此階段為GS 從膽囊內(nèi)被排入肝外膽管、腸管，如阻塞膽總管、胰管或腸管，可伴發(fā)急性膽管炎、急性胰腺炎或腸梗阻[31-32]。

1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：在明確GS 的基礎(chǔ)上，臨床癥狀、體征、影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查顯示肝外膽管結(jié)石或腸結(jié)石，有急性梗阻性膽管炎、膽源性胰腺炎或結(jié)石性腸梗阻表現(xiàn)。

2）治療策略：如有結(jié)石導(dǎo)致的膽總管、胰管或腸管梗阻，需解除梗阻，去除結(jié)石，選擇相應(yīng)手術(shù)治療。如有急性梗阻性化膿性膽管炎、急性重癥膽源性胰腺炎或絞窄性腸梗阻，需急診手術(shù)，搶救生命。根據(jù)情況，選擇合適時(shí)機(jī)行病因治療，盡早手術(shù)切除膽囊。

2.4.3 繼發(fā)膽囊癌階段

此階段為GS 的基礎(chǔ)上，黏膜上皮細(xì)胞惡變形成膽囊癌。反復(fù)炎癥導(dǎo)致膽囊上皮細(xì)胞不斷的損傷修復(fù)，基因突變，繼而出現(xiàn)上皮化生、不典型增生、原位癌，再進(jìn)展為浸潤性癌，甚至轉(zhuǎn)移[33]。

1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：影像學(xué)檢查顯示GS 基礎(chǔ)上出現(xiàn)膽囊壁占位表現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)室檢查可有腫瘤標(biāo)志物異常。早期腫瘤無明顯癥狀，或僅有GS 導(dǎo)致的相應(yīng)癥狀。晚期病人會出現(xiàn)上腹痛、包塊、黃疸、乏力、體重減輕等。

2）治療策略：早發(fā)現(xiàn)，早治療，行膽囊癌根治術(shù)和淋巴結(jié)清掃。如術(shù)前懷疑而術(shù)中發(fā)現(xiàn)異常，冷凍病理檢查有利于減少漏診。根據(jù)病情，結(jié)合化療、免疫治療、靶向藥物等，實(shí)施多學(xué)科綜合治療[34-35]。

3 結(jié)語

GS 的發(fā)生、發(fā)展和惡化，是連續(xù)動態(tài)的過程，有時(shí)界限并不是非常清晰。依據(jù)病理生理的分期，有利于在規(guī)范性診療的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步加強(qiáng)個(gè)體化處理，使病人獲益。了解GS的形成機(jī)制、急性炎癥感染的演進(jìn)和繼發(fā)病變的危害，有利于開展全程診療，制定預(yù)防策略和早診、早治預(yù)案，使病人在不同時(shí)期都能得到最佳處理。本文僅是GS的病理生理分期和個(gè)性化診治的初步探索，隨著相關(guān)發(fā)病機(jī)制和診療證據(jù)的研究進(jìn)展，還需在臨床實(shí)踐中不斷完善。