圍產(chǎn)期抑郁對子代神經(jīng)發(fā)育影響的研究進(jìn)展

王予,劉含,吳琰婷

圍產(chǎn)期抑郁(perinatal depression,PND)是指從妊娠開始到產(chǎn)后1年內(nèi)發(fā)生的心理疾病,包括產(chǎn)前抑郁和產(chǎn)后抑郁,癥狀以情緒低落為主,伴有興趣減退、注意力下降、疲倦等。PND的全球總體患病率為11.9%左右,發(fā)展中國家的患病率(13.1%)高于發(fā)達(dá)國家(11.4%)[1]。在我國,PND的患病率為16.3%,且呈上升趨勢[2]。隨著社會不斷發(fā)展進(jìn)步,PND越來越受到公眾關(guān)注與重視。PND的發(fā)生期是子代大腦及中樞神經(jīng)發(fā)育的關(guān)鍵時期,此時大腦具有強(qiáng)大的可塑性,容易受不良環(huán)境的影響。隨著健康與疾病發(fā)育起源理論的提出,越來越多研究表明PND會對子代的神經(jīng)發(fā)育和認(rèn)知功能產(chǎn)生不良影響。已有研究顯示PND不僅會影響母親的身心健康和妊娠結(jié)局,也會影響子代的神經(jīng)發(fā)育和認(rèn)知功能,其中代際遺傳、表觀遺傳、腸道菌群改變、母嬰關(guān)系和藥物作用等均可能參與PND對子代的影響。本文就PND與子代認(rèn)知功能等神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的關(guān)系及其可能機(jī)制進(jìn)行闡述。

1 PND影響子代神經(jīng)發(fā)育的臨床流行病學(xué)研究

研究表明PND與子代各年齡段的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育具有相關(guān)性。Dean等[3]在101對母子隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前抑郁的母親,其1月齡嬰兒的大腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)發(fā)生了改變,且這種改變具有性別差異,提示大腦早期微觀結(jié)構(gòu)的形成對PND敏感。Sethna等[4]發(fā)現(xiàn)與正常母親的嬰兒(3～6月齡)相比,產(chǎn)前抑郁母親的嬰兒皮質(zhì)下灰質(zhì)體積明顯更大,而中腦的體積更小,且這種改變與患有抑郁癥的成人神經(jīng)系統(tǒng)的改變相一致,提示PND可能影響子代早期大腦的結(jié)構(gòu)從而增加其成年后患抑郁癥的風(fēng)險。此外,也有研究表明PND通過改變子代生命早期大腦的發(fā)育軌跡[5],從而對其神經(jīng)行為發(fā)育、認(rèn)知功能發(fā)展等造成一定影響。

有大量的研究結(jié)果證實(shí),PND與子代的認(rèn)知功能直接相關(guān)。一項(xiàng)薈萃分析的結(jié)果顯示母親圍產(chǎn)期的抑郁焦慮情緒與子代不良的人際情感(產(chǎn)前r=0.21,95%CI0.16-0.27;產(chǎn)后r=0.24,95%CI0.19-0.28)、認(rèn)知功能評分(產(chǎn)前r=-0.12,95%CI-0.19--0.05;產(chǎn)后r=-0.25,95%CI-0.39--0.09)和適應(yīng)性行為得分(產(chǎn)前r=-0.26,95%CI-0.39--0.12)有相關(guān)性[6]。

神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育與認(rèn)知行為是密切相關(guān)的。最近的一項(xiàng)研究顯示,圍產(chǎn)期的抑郁癥狀可能會影響1.5歲兒童胼胝體的發(fā)育,進(jìn)而影響其社交能力和行為問題[7]。在另一項(xiàng)大型人群隊(duì)列中,研究人員對1 070例6～9歲的兒童進(jìn)行了神經(jīng)系統(tǒng)成像的檢查,并對其母親在妊娠期間(約20.6周)的抑郁癥狀進(jìn)行了評估,研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前抑郁癥狀與鉤狀束和扣帶束區(qū)域較高的平均擴(kuò)散率相關(guān),而這些結(jié)構(gòu)區(qū)域是邊緣系統(tǒng)的一部分,參與了人的動機(jī)、情感、學(xué)習(xí)和記憶[8]。由此推測,PND可通過改變子代神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育影響其未來的認(rèn)知行為。

2 PND影響子代神經(jīng)發(fā)育的機(jī)制研究

2.1 代際遺傳機(jī)制研究

一項(xiàng)來自瑞典的大型隊(duì)列研究顯示,在雙胞胎樣本中,PND的遺傳率為54%(95%CI35%-70%),其余46%的差異歸因于環(huán)境作用(95%CI31%-65%),這意味著有約一半的PND可以由遺傳因素解釋。在同胞樣本中,PND的遺傳率為44%(95%CI35%-52%),而非PND的遺傳率為32%(95%CI24%-41%)[9],這表明遺傳因素對PND的影響更大。此外,在一項(xiàng)使用全基因組數(shù)據(jù)探究產(chǎn)后情緒障礙遺傳學(xué)病因的研究中發(fā)現(xiàn),1q21.3-q32.1和9p24.3-p22.3染色體上的遺傳變異可能會增加對產(chǎn)后情緒癥狀的易感性[10]。這些證據(jù)均表明遺傳因素在PND的發(fā)病機(jī)制中所發(fā)揮的作用。而這些PND的遺傳機(jī)制也有可能影響子代的精神發(fā)育。在最近一項(xiàng)來自挪威的大型母子隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn),孕期母親的抑郁癥狀可通過遺傳效應(yīng)解釋子代在1.5歲和3歲的情緒問題。而子代在5歲時,與其精神心理狀態(tài)關(guān)聯(lián)更多的則是外界環(huán)境[11]。由此可見,代際遺傳參與了PND對子代早期精神健康的影響。此外,越來越多證據(jù)表明,PND可能通過表觀遺傳的方式,包括DNA甲基化、非編碼小RNA、組蛋白修飾等介導(dǎo)PND的代際遺傳,從而影響子代的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育[12]。

2.2 下丘腦-垂體-腎上腺軸

有動物研究表明,PND可引起母體皮質(zhì)醇升高,過多的皮質(zhì)醇通過胎盤進(jìn)入子代體內(nèi),會對子代的神經(jīng)發(fā)育造成不良的影響。有研究表明母親皮質(zhì)醇水平的升高與子代杏仁核的功能連接有關(guān),且存在性別特異性。在女性子代中,杏仁核與大腦中涉及感覺加工和整合的區(qū)域以及默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的連接更強(qiáng),而在男性子代中,杏仁核與這些大腦區(qū)域的連接更弱[13]。另一研究同樣報道了母體高水平的皮質(zhì)醇濃度與新生兒杏仁核的微結(jié)構(gòu)和結(jié)構(gòu)連接性有關(guān),而這一區(qū)域?qū)θ祟愒缙谏鐣l(fā)展和情緒調(diào)節(jié)具有重要的功能[14]。由此可見PND影響子代神經(jīng)發(fā)育的機(jī)制可能是母體高水平的皮質(zhì)醇通過胎盤引起子代皮質(zhì)醇水平的升高,從而影響子代的神經(jīng)發(fā)育。

2.3 神經(jīng)信號通路

產(chǎn)前應(yīng)激(prenatal stress,PS)通常是引起PND的重要危險因素,而PS與子代的多種神經(jīng)信號通路相關(guān)。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor B,BDNF)是人體內(nèi)含量最多的神經(jīng)營養(yǎng)因子,參與神經(jīng)元的生長、分化、突觸形成、神經(jīng)元可塑性、學(xué)習(xí)和記憶等過程。BDNF主要通過結(jié)合酪氨酸激酶受體B(tyrosine kinase receptor B,TrkB),誘導(dǎo)受體的二聚化和自磷酸化,導(dǎo)致TrkB受體內(nèi)源化并引發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號傳遞的級聯(lián)反應(yīng)包括PLC/PKC、PI3K/Akt、Ras/Erk、AMPK/ACC和NFκB通路,從而調(diào)節(jié)各種神經(jīng)結(jié)構(gòu)和突觸的可塑性[15]。Jia等[16]發(fā)現(xiàn)經(jīng)歷PS的大鼠子代中海馬和前額葉皮層中的BDNF mRNA水平降低,提示PND可能抑制子代BDNF的表達(dá)而影響神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育。

此外,有研究結(jié)果表明谷氨酸信號和凋亡信號通路也參與了PS對子代神經(jīng)行為的影響[17-18]。由于應(yīng)激是目前研究抑郁最常用的動物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?因此PND可能通過各種神經(jīng)信號通路影響子代的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。

2.4 免疫炎癥

PND可引起一系列免疫炎癥因子的改變,如白細(xì)胞介素6(interleukin 6,IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)的升高。有研究表明在妊娠晚期,母親血漿中的炎性細(xì)胞因子(IL-6、TNF-α和單核細(xì)胞趨化蛋白1)水平介導(dǎo)了母親抑郁癥狀對嬰兒氣質(zhì)的負(fù)面影響,具體表現(xiàn)為母親抑郁的嚴(yán)重程度與炎癥因子的水平呈正相關(guān),并通過增多的炎癥因子造成子代的不良情緒[19]。Rasmussen等[20]也發(fā)現(xiàn)妊娠期間母體IL-6濃度與新生兒額葉邊緣系統(tǒng)的神經(jīng)通路變化相關(guān),而這一變化又與嬰兒12個月時的認(rèn)知相關(guān)。該研究表明妊娠期間母體升高的IL-6可通過改變子代在生命早期大腦白質(zhì)的生長軌跡,從而造成其未來的認(rèn)知功能障礙。此外,有研究發(fā)現(xiàn)抑郁母親及其子代(10歲)的s-IgA水平均升高,且升高的s-IgA水平與子代兒童期的內(nèi)化和外化問題行為相關(guān)[21]。這些研究均提示PND可通過母體炎癥免疫的改變影響子代的神經(jīng)認(rèn)知發(fā)育。

2.5 腸道菌群

有研究表明PND可引起母親腸道菌群的失調(diào)[22],而在近期一項(xiàng)試驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn),宮內(nèi)發(fā)育中的胎兒大腦神經(jīng)元會接受來自母體腸道微生物組的代謝產(chǎn)物發(fā)出的信號,從而促進(jìn)胎兒丘腦皮層的軸突生長[23]。另有研究顯示PND也可引起子代腸道菌群的多態(tài)性發(fā)生改變,而這一改變與子代下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)軸的功能失調(diào)相關(guān)[24]。因此PND可能通過影響腸道菌群而對子代的神經(jīng)發(fā)育造成不良影響。目前針對腸道菌群已有臨床研究提示孕期服用益生菌等有望降低孕期心理疾病的風(fēng)險[25],也有基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)孕期服用益生菌可促進(jìn)子代的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育[26],這間接表明腸道菌群在PND對子代神經(jīng)發(fā)育的影響中發(fā)揮作用。

2.6 母嬰關(guān)系

目前有大量研究表明,患有PND的母親對胎兒表現(xiàn)出較低的依戀程度。圍產(chǎn)期通常是女性成為母親、為養(yǎng)育后代做好心理準(zhǔn)備的重要時期,在此期間孕婦因抑郁產(chǎn)生的低落、內(nèi)疚或自我價值的否定會減弱其作為準(zhǔn)媽媽的信心,增強(qiáng)其對母性角色的抗拒,從而影響其對胎兒的關(guān)愛與護(hù)理。PND也預(yù)示了其未來對嬰幼兒的養(yǎng)育態(tài)度和行為,導(dǎo)致母嬰關(guān)系受損和母嬰護(hù)理不足。對于嬰兒來說,生命早期是大腦發(fā)育的敏感時期,不良的母嬰關(guān)系和養(yǎng)育方式將影響其神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和行為認(rèn)知的發(fā)展[27]。目前已有研究表明母嬰護(hù)理可通過改變神經(jīng)內(nèi)分泌和神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)影響子代神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育,從而對子代的后期行為表現(xiàn)帶來深遠(yuǎn)的影響[28]。這些改變包括HPA軸、催產(chǎn)素能系統(tǒng)和多巴胺能系統(tǒng)。這些系統(tǒng)可單獨(dú)或相互作用來調(diào)節(jié)諸多行為反應(yīng),包括壓力反應(yīng)、社交、學(xué)習(xí)和記憶。

利用大鼠模型,Weaver[29]及其同事探究了母性行為對子代GR基因的影響機(jī)制。在該研究中,與接受低水平母性護(hù)理(舔毛/梳理等行為)的后代相比,接受高水平母性護(hù)理的后代在生理和行為上對壓力的反應(yīng)較小。這種壓力反應(yīng)性的降低與海馬中GR基因的較高表達(dá)有關(guān),也與HPA軸系統(tǒng)對壓力源較迅速的負(fù)反饋調(diào)節(jié)有關(guān)。換而言之,接受高水平母性護(hù)理的大鼠后代比接受低水平母性護(hù)理的大鼠后代能更早地從壓力源中恢復(fù)到穩(wěn)態(tài)[29]。因此,由于PND引起的異常母性護(hù)理可影響子代HPA軸的發(fā)育從而影響其成年后應(yīng)對壓力的反應(yīng)。

催產(chǎn)素(oxytocin,OXT)是一種由下丘腦室旁核和視上核產(chǎn)生的神經(jīng)肽,主要作用于在大腦中普遍表達(dá)的催產(chǎn)素受體(oxytocin receptor,OXTR)。催產(chǎn)素能系統(tǒng)涉及多種復(fù)雜行為,包括壓力、社交行為和母性行為。最近有研究發(fā)現(xiàn)OXTR的表觀遺傳改變與產(chǎn)后抑郁癥的發(fā)生存在關(guān)聯(lián),如OXTR的DNA甲基化水平改變與產(chǎn)后抑郁癥的易感基因型(rs53576)相關(guān)[30]。而產(chǎn)后抑郁的OXT信號可使母親對子代的護(hù)理需求反應(yīng)降低,導(dǎo)致母嬰護(hù)理不足,也可影響子代OXT信號的表達(dá)。有研究表明大鼠在接受母性護(hù)理時感受到的觸覺刺激和溫度刺激可導(dǎo)致OXT的產(chǎn)生和釋放[31]。由此可知,催產(chǎn)素能系統(tǒng)在PND母親和子代中都發(fā)揮重要作用,其具體的影響機(jī)制還有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。

多巴胺是一種在中腦合成的神經(jīng)遞質(zhì),在整個大腦中有多個投射區(qū)域。多巴胺作用于多種受體(DRD1、DRD2、DRD3、DRD4、DRD5),以增強(qiáng)注意力、行為靈活性以及對獎勵刺激的敏感性。有研究發(fā)現(xiàn),接受高水平母性護(hù)理的雌性大鼠后代在斷奶時腹側(cè)被蓋區(qū)的多巴胺合成神經(jīng)元數(shù)量增加,多巴胺受體(DRD1、DRD2、DRD3)的表達(dá)增加[32]。此外,有研究報道生命早期因人工飼養(yǎng)而被剝奪母性護(hù)理的大鼠后代對獎勵刺激的敏感性增加,更容易沖動,在認(rèn)知任務(wù)中轉(zhuǎn)換策略的速度較慢,而這些變化均可能是由多巴胺能系統(tǒng)的改變所致[33]。

另外,近年來有研究表明PND母親母乳喂養(yǎng)的質(zhì)量和持續(xù)時間都低于正常母親[34],而母乳喂養(yǎng)與子代長期的神經(jīng)發(fā)育明顯相關(guān)。有研究表明母乳喂養(yǎng)的時間較短,其子代發(fā)生自閉癥的風(fēng)險增加[35],智力水平也較低[36]。也有研究表明生命早期全母乳喂養(yǎng)對于兒童的社會認(rèn)知發(fā)育,尤其是在溝通能力、肌肉運(yùn)動和解決問題方面都有顯著的正相關(guān)關(guān)系[37]。目前普遍認(rèn)為母乳喂養(yǎng)是增進(jìn)母嬰關(guān)系的有效方式,而PND引起的母嬰關(guān)系減弱可導(dǎo)致母乳喂養(yǎng)的意愿下降,更進(jìn)一步影響了子代的神經(jīng)認(rèn)知發(fā)育。

2.7 藥物不良反應(yīng)

PND對母嬰健康可造成嚴(yán)重的影響,因此許多患有PND的婦女為是否服用抗抑郁藥而苦惱。在過去10年間,全球圍產(chǎn)期抗抑郁藥的處方量一直在持續(xù)增加,而選擇性血清素再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor,SSRI)被作為一線抗抑郁藥物使用。由于SSRI可通過胎盤,它對宮內(nèi)胎兒的神經(jīng)認(rèn)知發(fā)育可能造成一定的影響。SSRI在體內(nèi)通過阻斷血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,抑制突觸對血清素的重攝取,從而延長血清素在突觸間隙發(fā)揮作用的時間。血清素是胎兒發(fā)育過程中重要的調(diào)節(jié)肽,幾乎在整個大腦中發(fā)揮作用,參與重要的神經(jīng)發(fā)育過程,包括神經(jīng)細(xì)胞的分裂、分化、遷移、凋亡和突觸的可塑性。有研究報道編碼血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體的基因SLC6A4在患PND的子代中甲基化水平顯著下降,從而使血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)上調(diào),增加血清素的再攝取,使突觸間隙中血清素的濃度顯著下降[38]。目前已有研究證實(shí)血清素在自閉癥的神經(jīng)發(fā)育機(jī)理中起到核心作用[39],由此推及PND及SSRI暴露可同時作用于胎兒的血清素系統(tǒng)而對其神經(jīng)發(fā)育產(chǎn)生影響。Rotem-Kohavi等[40]研究了僅暴露于PND和PND期間服用SSRI對新生兒腦組織功能的影響,來自僅抑郁組的新生兒在左前扣帶回、島葉、尾狀核和杏仁核中顯示出更高的核心腦區(qū)(核心腦區(qū)是高度連接的大腦區(qū)域)。而這些區(qū)域在抑郁母親服用SSRI的新生兒與健康母親的新生兒中沒有區(qū)別。這一發(fā)現(xiàn)表明SSRI可逆轉(zhuǎn)PND對子代大腦發(fā)育過程中引起的改變,但該結(jié)論還需更多證據(jù)加以證實(shí)。

3 結(jié)語

隨著現(xiàn)代社會對精神心理健康的不斷重視,PND已成為全球的公共衛(wèi)生問題。PND不僅損害母親的身心健康,也會對子代的神經(jīng)發(fā)育和認(rèn)知功能造成不良影響,其中涉及的機(jī)制有代際遺傳、HPA軸功能失調(diào)、信號通路改變、免疫炎癥和腸道菌群失調(diào)等。此外,PND導(dǎo)致的母嬰關(guān)系減弱和抗抑郁藥物的使用也可能影響子代的神經(jīng)發(fā)育。目前具體的機(jī)制尚未完全明確,仍需進(jìn)一步研究探索,從生命早期制定有效可行的干預(yù)措施,為保障婦女兒童的身心健康提供科學(xué)依據(jù)。