徐萌 邢紹強 祝興旺 張學(xué)峰 王世鵬
1威海市中心醫(yī)院泌尿外科,威海 264400;2中國醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院泌尿外科,沈陽 110031;3吉林省人民醫(yī)院泌尿外科,長春 130012
上尿路尿路上皮癌(upper tract urothelial carcinoma,UTUC)的標準手術(shù)方式仍是根治性腎輸尿管切除+膀胱袖口狀切除術(shù)(radical nephroureterectomy,RNU)。在過去的10 余年間國內(nèi)外UTUC 的手術(shù)方式逐漸由單一開放手術(shù)演變?yōu)楦骨荤R手術(shù)、機器人輔助腹腔鏡手術(shù)、開放手術(shù)共存的狀態(tài),然而UTUC的預(yù)后并無很大改善[1]。因此,UTUC的輔助治療成為了近幾年的研究熱點。本文就膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)(intravesical recurrence,IVR)的危險因素及膀胱灌注方案的問題進行綜述。
關(guān)于RNU 術(shù)后IVR 的危險因素的研究較多,但隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)很少,許多因素具有爭議性。本文綜合各家研究,列出以下因素。⑴患者因素:男性(我國人群有爭議)、年齡[2-4]、慢性腎病[3]、糖尿病[5]、術(shù)前膿尿[6]。⑵腫瘤因素:術(shù)前尿細胞學(xué)陽性、膀胱癌病史/合并膀胱癌、腫瘤長徑、腫瘤分期、腫瘤多灶性、病理分級、低位腫瘤(輸尿管或輸尿管下段腫瘤)、腫瘤壞死、術(shù)前腎積水[2-5,7-11],術(shù)前血尿[12]。⑶治療因素:RNU 前輸尿管鏡檢查(是否取活檢沒有差異)[13-15]、腹腔鏡手術(shù)、手術(shù)切緣陽性[3,15]、輸尿管遠端處理方式(經(jīng)尿道膀胱袖狀切除,有爭議)[3,15-16]、腹膜后氣腹時間(≥210 min)[17]、輔助化療(有爭議)[3,8]。吸煙、服用含馬兜鈴酸的中藥不是IVR 危險因素[5,11]。未查詢到免疫治療、放療對IVR 影響的文獻。今后期待有RCT進一步驗證這些危險因素。
整合危險因素、進行危險度分層、設(shè)計簡單快速的預(yù)測模型或評分量表,對預(yù)后、治療及隨訪將有很大幫助。依此設(shè)計個性化的膀胱灌注方案有利于提高灌注的效益[18]。國內(nèi)外多個團隊均設(shè)計了預(yù)測模型(諾模圖)[19-21],關(guān)于危險分層一般分為低危、中危、高危3組[21-22]。但是,該模型和分層都還不成熟,未常規(guī)應(yīng)用于臨床。
1983 年青島醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院報道了對UTUC 未合并膀胱癌的術(shù)后膀胱灌注相關(guān)經(jīng)驗[23]。直到2001 年,Sakamoto等[24]進行了絲裂霉素C(mitomycin C,MMC)、阿糖胞苷的首個RCT。2011 年,O'Brien 等[25]進行了單劑量MMC 術(shù)后膀胱灌注的RCT,認為MMC 可以降低術(shù)后1 年內(nèi)膀胱腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險。2013年,Ito等[26]進行了吡柔比星RNU術(shù)后單次灌注的Ⅱ期RCT。2016 年,Miyamoto 等[27]開啟了Ⅲ期隨機臨床試驗,但具體結(jié)果尚未發(fā)表。國內(nèi)外的多個團隊均進行了回顧性研究,在此基礎(chǔ)上又發(fā)表了多篇meta 分析和系統(tǒng)回顧[4,19,28-31]。這些研究均證明:RNU 術(shù)后膀胱灌注化療藥可以減少術(shù)后IVR,并且是安全的。根據(jù)上述證據(jù),國內(nèi)外指南均推薦UTUC 術(shù)后行膀胱灌注化療以預(yù)防IVR。目前,研究正向更細化方向推進。有研究認為,對G3級UTUC術(shù)后膀胱灌注化療效果不佳[32];而meta分析表明,病理分級為G1~G3 的患者術(shù)后行膀胱灌注化療均可獲得顯著療效[31]。因此,不同病理級別的腫瘤是否需采用不同的灌注方案仍然需要探討。
有研究發(fā)現(xiàn),IVR 行手術(shù)治療無顯著生存獲益,與原發(fā)膀胱癌相比預(yù)后更差[33]。UTUC 術(shù)后IVR 是否影響預(yù)后本身仍有爭議性,這與腫瘤分期、級別、發(fā)生早晚、位置、術(shù)后治療及隨訪可能有關(guān)[7,19,22,34]。膀胱灌注預(yù)防UTUC 術(shù)后IVR 對患者的獲益有多大?曾有研究表明,膀胱灌注與總生存率、無復(fù)發(fā)生存率有關(guān)[35],無復(fù)發(fā)生存率可提高62%[36]。近幾年有研究報道,灌注組與未灌注組平均無瘤生存時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)[4,28]。我們未發(fā)現(xiàn)膀胱灌注對總生存時間、腫瘤特異性生存時間、生活質(zhì)量、膀胱腫瘤相關(guān)癥狀(如血尿、疼痛、尿頻、尿急等)、住院時間、醫(yī)療費用等獲益的相關(guān)研究。
1.膀胱灌注最早或許應(yīng)該在RNU術(shù)中或術(shù)前
有研究報道,RNU 術(shù)中行MMC 或者阿霉素膀胱灌注是安全的,且未發(fā)現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥[37]。Nadler 等[38]術(shù)中先行分離輸尿管及膀胱袖狀切除,手術(shù)護士用生理鹽水測試膀胱密閉性后再灌注MMC,術(shù)者則繼續(xù)行近端RNU 手術(shù),結(jié)果表明術(shù)中灌注MMC 安全可行。 Yamamoto 等[39]在術(shù)中應(yīng)用生理鹽水、蒸餾水進行膀胱灌洗,發(fā)現(xiàn)術(shù)中膀胱灌注可降低術(shù)后膀胱復(fù)發(fā)率。Freifeld 等[40]對137 例患者灌注MMC 或吉西他濱,結(jié)果術(shù)中膀胱灌注組12 個月無膀胱復(fù)發(fā)生存率為82%,術(shù)后膀胱灌注組為72%,RNU 期間行膀胱灌注可降低膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)率,與術(shù)后滴注的研究報道相當。也有研究表明,與術(shù)后第1天或之后灌注MMC的患者相比,術(shù)中灌注MMC 的患者術(shù)后第1 年IVR 風(fēng)險顯著降低[41]。Packiam等[42]進行了一項Ⅱ期RCT,用以評估術(shù)中灌注吉西他濱的安全性及有效性,灌注程序為先灌注吉西他濱,分離腎及輸尿管,膀胱袖狀切除前放凈膀胱內(nèi)藥物再行袖狀切除術(shù)。meta 分析表明,術(shù)中灌注比術(shù)后灌注更有效[43]。就目前的研究結(jié)果來看,術(shù)中灌注是安全有效的,但研究仍然較少,且缺乏RCT結(jié)果。有RCT術(shù)前3 h內(nèi)先行MMC膀胱灌注一次,再入手術(shù)室行RNU 或者輸尿管節(jié)段性切除,發(fā)現(xiàn)術(shù)前灌注MMC 可降低術(shù)后IVR 的風(fēng)險[44],但術(shù)前灌注的研究較少。如果對術(shù)后早期膀胱灌注存在膀胱滲漏的顧慮,術(shù)前或術(shù)中行膀胱灌注不失為一種替代方案。術(shù)中可以行袖狀切除前膀胱灌注,也可先行袖狀切除,測試密閉性后再灌注,這兩種方法有待進一步比較研究。術(shù)前、術(shù)中膀胱灌注療效還有待進一步評估,尚無法確定是否可替代術(shù)后早期灌注。
2.RNU術(shù)后行膀胱灌注應(yīng)盡早
有研究顯示,術(shù)后當日行膀胱灌注化療復(fù)發(fā)率小于術(shù)后2 周行膀胱灌注化療,但二者差異無統(tǒng)計學(xué)意義[32]。也有研究表明,術(shù)后當日及術(shù)后序貫膀胱灌注化療可有效降低IVR 發(fā)生率[45]。3 個RCT 中,Ito 等[26]的是術(shù)后48 h 內(nèi)灌注,Sakamoto 等[24]的是術(shù)后1~2 周,O'Brien 等[25]的是在拔管前灌注。這些研究時間均較早,未搜索到近幾年的相關(guān)比較研究。meta分析顯示,術(shù)后24 h內(nèi)膀胱灌注比術(shù)后48 h或2 周再開始灌注預(yù)防效果更好[29]。術(shù)后早期灌注是安全可行的,為防止藥物滲漏,可于術(shù)中行密閉性檢查[46]。
目前,推薦方案多為術(shù)后單劑膀胱灌注,特別是歐美國家更為認可術(shù)后單劑灌注,雖然術(shù)后膀胱灌注寫入了指南,但使用率仍較低[47-48]。國內(nèi)多項研究均認為,多次灌注較單次灌注更能降低膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)率[22,49-50]。多次灌注方案可引起更嚴重的消化道反應(yīng)和血液學(xué)毒性反應(yīng)[49]。有人引入了風(fēng)險分層的概念,認為低、中等風(fēng)險患者中二者在膀胱復(fù)發(fā)率上差異無統(tǒng)計學(xué)意義[18]。但是,這些皆為回顧性研究。吳鵬杰[22]、黎桂源等[31]進行meta分析發(fā)現(xiàn):在預(yù)防IVR療效上,多次灌注與單次灌注相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。更近的一篇meta分析則認為:多次灌注較單次灌注預(yù)防效果更佳,且不增加不良反應(yīng)風(fēng)險[51]。Harraz 等[52]進行了RCT,將74例患者隨機分為兩組,一組于術(shù)后48 h內(nèi)灌注表柔比星,另一組則每周1次共6次,然后每月1次,直到完成1年的膀胱灌注,隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后多次膀胱灌注相較于單次灌注只是推遲了IVR,未改變術(shù)后膀胱腫瘤的自然病程,也未改變疾病特異性生存率:多次灌注并不優(yōu)于單次灌注。因此,多次灌注存在爭議,無充分證據(jù)證明應(yīng)該進行多次灌注,這需要進一步的RCT驗證。國內(nèi)許多醫(yī)學(xué)中心均進行術(shù)后多次膀胱灌注,但是隨著灌注次數(shù)的增多,下尿路癥狀的發(fā)生也增加。因此,在存在爭議的情況下應(yīng)避免過度醫(yī)療。如果多次灌注優(yōu)于單次,那么灌注次數(shù)、間隔時間、針對不同風(fēng)險分層患者的具體方案也有待進一步探索。
1.卡介苗(Bacillus Calmette-Guérin,BCG)術(shù)后灌注的療效存在爭議
國內(nèi)早期研究認為,BCG 術(shù)后膀胱灌注可減少IVR[53]。但是Bree等[54]對541例接受BCG 治療的非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle-invasive bladder cancer,NMIBC)患者分析發(fā)現(xiàn),在NMIBC 之前有UTUC 史的患者與非UTUC 組相比,復(fù)發(fā)率更高(55.9%比34.0%,P=0.010),任何分期/級別的進展患者比例較高(23.5%比9.8%,P=0.012),進展為肌層浸潤性或轉(zhuǎn)移性疾病的患者比例較高(17.6% 比6.4%,P=0.011)。Miyake 等[55]將患者分為UTUC 術(shù)后NMIBC 組與原發(fā)NMIBC 組,均灌注BCG 治療,發(fā)現(xiàn)UTUC 術(shù)后組IVR 及進展的預(yù)后較差。這表明UTUC 術(shù)后膀胱復(fù)發(fā)腫瘤對BCG 的反應(yīng)差。原因可能為UTUC 與原發(fā)膀胱癌在基因突變及頻率不同,具有獨特的分子表達亞型[56-57]。從UTUC 轉(zhuǎn)變?yōu)镮VR 其分子表達有所繼承,但也發(fā)生改變[58]。但是,根據(jù)上述研究的方法設(shè)計,并不能得出UTUC 術(shù)后BCG 膀胱灌注無效的結(jié)論。如上所述,IVR 與原發(fā)膀胱癌具有差異性,不論是手術(shù)還是灌注BCG 療效均更差。因此,單純照搬膀胱癌的治療模式是不可取的,既要借鑒又要差別對待。那么IVR 行手術(shù)治療后的灌注方案如何?對于術(shù)后行放療、化療、免疫治療的患者,膀胱灌注是否可減少?這些需要進一步研究。
2.在灌注藥物選擇上可用的藥物較多
目前,完成了前瞻性RCT 的藥物有MMC、吡柔比星和阿糖胞苷。曾有meta 分析認為,絲裂霉素和吡柔比星比其他方案更有效[36]。也有meta 分析表明,吡柔比星或羥喜樹堿優(yōu)于絲裂霉素或表柔比星[31]。近期的meta 分析表明,吡柔比星是最有效的[30,43],其他依次為BCG、MMC、表柔比星、羥喜樹堿[43]。在中藥方面曾有冬凌草熱療可預(yù)防IVR 的報道[59],此外熱灌注本身也可能有效。
中國UTUC 的發(fā)病率高于歐美國家且有許多不同之處[60]。膀胱灌注可減少RNU 術(shù)后膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)是目前公認的,但灌注次數(shù)、時機、藥物等方面存在爭議。術(shù)后IVR 的危險分層、預(yù)測模型或量表需要進一步探索,還沒有以此為指導(dǎo)的針對不同患者的個性化的方案。目前的研究多為回顧性,RCT 的樣本量較小,且均未進行亞組分級,缺乏更深入的、多中心大樣本RCT。RNU 術(shù)后IVR 的預(yù)測、膀胱灌注、手術(shù)及隨訪等一套獨立的、規(guī)范化的方案尚未形成,是目前亟待解決的問題。此外,UTUC術(shù)后治療及隨訪在國內(nèi)外權(quán)威指南及書籍中也未給出統(tǒng)一的標準化方案[61]。雖然UTUC與膀胱癌有很大的相似性,但是無論是在分子生物學(xué)上還是臨床上都有很大差異。UTUC、UTUC 術(shù)后膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)的腫瘤、原發(fā)性膀胱癌這三者之間的分子水平的差異需要進一步揭示。目前,UTUC術(shù)后治療很大程度上借鑒了膀胱癌的治療方式,UTUC術(shù)后治療及隨訪尚未形成一套獨立的公認的標準化方案,需要研究的還有很多。
作者貢獻聲明徐萌:選題,設(shè)計,檢索文獻,分析研究,起草并修改論文;邢紹強:參與設(shè)計,分析研究,起草并修改論文;祝興旺:參與檢索文獻,分析研究,對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱,對文章內(nèi)容進行補充、修改;張學(xué)峰:參與選題,分析研究,修改論文,對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱,行政支持;王世鵬:參與分析研究、修改論文,對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱,支持性貢獻