擴(kuò)散磁共振圖像的大腦微結(jié)構(gòu)成像研究綜述

朱悅敏,王遠(yuǎn)軍

(上海理工大學(xué) 醫(yī)學(xué)影像技術(shù)研究所,上海 200093)

1 引 言

擴(kuò)散磁共振成像(Diffusion Magnetic Resonance Imaging,dMRI)是在磁共振基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一項(xiàng)技術(shù),可以通過水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)的各向異性來顯示大腦組織的微結(jié)構(gòu)圖像.同時(shí),它也是目前唯一對(duì)人腦白質(zhì)微觀組織結(jié)構(gòu)進(jìn)行非侵入性檢測的方法,能夠在活體內(nèi)表征人腦的組織微結(jié)構(gòu)特性.近年來,針對(duì)擴(kuò)散磁共振成像的研究層出不窮[1-7],該技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于神經(jīng)科學(xué)研究和臨床應(yīng)用中.擴(kuò)散張量成像[8](Diffusion Tensor Imaging,DTI)是最早被提出用來估計(jì)纖維方向分布的擴(kuò)散磁共振成像技術(shù),該技術(shù)利用擴(kuò)散張量(Diffusion Tensor,DT)模擬水分子的擴(kuò)散,將DT表示為一個(gè)對(duì)稱正定矩陣,即:

(1)

D的對(duì)角線對(duì)應(yīng)于沿3個(gè)正交軸的表觀擴(kuò)散系數(shù)(Apparent Diffusion Coefficient,ADC),而非對(duì)角線單元表示沿這三個(gè)正交軸的位移之間的相關(guān)性.擴(kuò)散張量的對(duì)角化產(chǎn)生特征值(λ1、λ2、λ3)及其向量(e1、e2、e3),可表示為以下形式來描述沿主擴(kuò)散軸的方向和表觀擴(kuò)散系數(shù),即:

(2)

該模型不僅簡單且所需采樣方向少,已成為臨床診斷中的常用方法.然而,DTI只能描述每個(gè)體素中的單一纖維方向,無法對(duì)圖1所示的交叉、彎曲、分叉等復(fù)雜纖維進(jìn)行描述.此外,它所提供的非特異性參數(shù)例如分?jǐn)?shù)各向異性(Factional Anisotropy,FA)和平均擴(kuò)散系數(shù)(Mean Diffusivity,MD)也不能區(qū)別體素內(nèi)不同組織微結(jié)構(gòu)特征.

圖1 纖維結(jié)構(gòu)取向

針對(duì)DTI的不足,研究者從信號(hào)模型、多隔室模型兩個(gè)分支展開了很多研究,分別用來表征單體素內(nèi)纖維的多方向性以及描述特定類型組織的微結(jié)構(gòu).信號(hào)模型方法的研究基于高角度分辨率擴(kuò)散成像[9](High Angular Resolution Diffusion Imaging,HARDI),包括擴(kuò)散譜成像[10](Diffusion Spectrum Image,DSI)、Q-ball成像[11](Q-ball Imaging,QBI)、球面反卷積[12](Spherical Deconvolution,SD),其主要思想是通過描述擴(kuò)散加權(quán)衰減信號(hào)來獲得多纖維方向信息,然后尋找最優(yōu)纖維路徑以重構(gòu)腦神經(jīng)纖維.在多隔室模型中,每個(gè)隔室對(duì)應(yīng)于特定的細(xì)胞成分,通過將多隔室模型與MR信號(hào)相擬合來獲得相應(yīng)成分的微結(jié)構(gòu)參數(shù).目前已有的多隔室模型包括球棍模型[13]、復(fù)合受阻受限擴(kuò)散模型[14](Composite Hindered and Restricted Model of Diffusion,CHARMED)、AxCaliber[15]模型、ActiveAx[16]模型、軸突取向彌散和密度成像模型[17](Neurite Orientation Dispersion and Density Imaging,NODDI)、擴(kuò)散基譜成像[18](Diffusion Basis Spectrum Image,DBSI)、胞體和軸突密度成像模型[19](Soma and Neurite Density Imaging,SANDI)等,這一類方法通過開發(fā)將MR信號(hào)與生物物理建模相結(jié)合的定量技術(shù)來解碼擴(kuò)散加權(quán)信號(hào)中包含的信息,最終目標(biāo)是從擴(kuò)散磁共振圖像中獲得更精細(xì)的大腦微結(jié)構(gòu)信息.

近幾年來,微結(jié)構(gòu)成像方面的研究取得了一些進(jìn)展,其中包括:估計(jì)單個(gè)體素中多纖維方向、精準(zhǔn)分辨交叉纖維束、提高角度分辨率并減少偽影、獲得神經(jīng)突的形態(tài)學(xué)量化參數(shù)等.但同時(shí)也存在很多局限性:多隔室模型的假設(shè)過于簡單化、理想化,忽略了組織結(jié)構(gòu)的真實(shí)形態(tài)和細(xì)節(jié);擴(kuò)散數(shù)據(jù)采集耗時(shí)過長,難以應(yīng)用于臨床;目前缺乏受到廣泛認(rèn)可的模型能夠?qū)⒍喾N對(duì)比度的組織特征聯(lián)系起來進(jìn)行定性與定量分析.

本文首先介紹擴(kuò)散磁共振成像的基本原理,然后從多隔室模型與信號(hào)模型兩個(gè)角度綜述了經(jīng)典的大腦微結(jié)構(gòu)成像方法和最新研究進(jìn)展,闡明這兩類模型存在的優(yōu)點(diǎn)及其局限性,接著介紹微結(jié)構(gòu)量化分析方法,最后對(duì)微結(jié)構(gòu)成像技術(shù)進(jìn)行總結(jié)和展望,具體框架見圖2.

圖2 大腦微結(jié)構(gòu)成像研究框架

2 微結(jié)構(gòu)成像

隨著MRI掃描技術(shù)的不斷改進(jìn)以及HARDI對(duì)多殼數(shù)據(jù)快速采樣策略的發(fā)展,新的微結(jié)構(gòu)成像方法正不斷涌現(xiàn).本文主要介紹兩類主要的微結(jié)構(gòu)成像方法,即信號(hào)模型與多隔室模型.信號(hào)模型包括表征復(fù)雜纖維結(jié)構(gòu)的先進(jìn)的dMRI技術(shù),通過概率密度函數(shù)或纖維分布函數(shù)來描述衰減信號(hào);多隔室模型則把信號(hào)與腦組織微觀特征直接聯(lián)系起來,通過將這些特征建模為簡單的幾何對(duì)象來提供對(duì)信號(hào)的解析或數(shù)值近似,從而能夠通過數(shù)值擬合估計(jì)特定的微觀特征,并提供與神經(jīng)科學(xué)應(yīng)用相關(guān)的神經(jīng)元特征的估計(jì),例如軸突直徑、纖維密度與方向等.這些模型的創(chuàng)新主要在多纖維方向、復(fù)雜纖維結(jié)構(gòu)、軸突內(nèi)外環(huán)境、神經(jīng)突特征等領(lǐng)域.

2.1 信號(hào)模型

2.1.1 估計(jì)多纖維方向

為了彌補(bǔ)DTI模型在單體素中僅能估計(jì)一個(gè)纖維方向這一不足之處,需要建立新的模型來重建纖維方向分布函數(shù)(Orientation Distribution Function,ODF)以提供更完整的多纖維走向信息.使用SD直接從MRI測量中重建ODF是目前最常見的方法,這種方法的主要思想是假設(shè)整個(gè)大腦具有相同的擴(kuò)散特性,用信號(hào)響應(yīng)函數(shù)來表示單個(gè)纖維上的擴(kuò)散加權(quán)信號(hào)衰減,多根纖維的擴(kuò)散信號(hào)衰減則看作是每個(gè)纖維方向上的信號(hào)響應(yīng)函數(shù)與纖維方向分布函數(shù)在球面上的卷積.然而,基于SD的方法對(duì)噪聲十分敏感,為了減少該技術(shù)對(duì)噪聲的敏感度,一系列正則化技術(shù)被引入到SD方法中[20].其中,Tournier等人[21]引入了Tikhonov正則化對(duì)ODF的負(fù)值施加約束,稱為約束球面反卷積(Constrained Spherical Deconvolution,CSD)模型,該模型克服了擴(kuò)散張量模型固有的交叉纖維限制,在ODF估計(jì)中表現(xiàn)出較高的重建精度.在CSD模型的基礎(chǔ)上,岳晴等人[22]提出了NLCSD模型,利用分?jǐn)?shù)階正則化和鄰域信息來代替CSD模型的整數(shù)階正則化,使得模型解更接近真實(shí)解.在ODF重建中,該方法能夠進(jìn)一步準(zhǔn)確、完整地重建出每個(gè)體素中的多纖維方向;在后續(xù)纖維追蹤的結(jié)果中,NLCSD呈現(xiàn)出較好的視覺效果及較高的準(zhǔn)確率.針對(duì)MRI掃描時(shí)出現(xiàn)的部分容積效應(yīng)會(huì)影響腦區(qū)多纖維區(qū)域走向估計(jì)這一現(xiàn)象,潘映鈺等人[23]結(jié)合DTI、DKI、NODDI多種擴(kuò)散模型提出一種基于多模型響應(yīng)函數(shù)的CSD方法,以衰減大腦白質(zhì)中的各向同性擴(kuò)散信號(hào),克服容積效應(yīng)帶來的影響,提供更加準(zhǔn)確的多纖維方向信息.隨著多殼數(shù)據(jù)逐步應(yīng)用于微結(jié)構(gòu)成像研究中,Jeurissen等人[24]將CSD模型應(yīng)用于多殼數(shù)據(jù)上,提出了多殼多組織約束球形去卷積(Multi-shell Multi-tisse Constrained Spherical Deconvolution,MSMT-CSD),如圖3所示,MSMT-CSD將擴(kuò)散MRI信號(hào)分解為灰質(zhì)(Gray Matter,GM)、白質(zhì)(White Matter,WM)和腦脊液(Cerebrospinal Fluid,CSF)區(qū),利用不同組織類型的擴(kuò)散敏感度相關(guān)性來估計(jì)ODF,與CSD相比,MSMT-CSD可以顯著提高ODF定向的精度,并減少含有GM或CSF的體素中偽峰的存在.除了能夠區(qū)分多種組織類型,提高ODF估計(jì)的精度外,MSMT-CSD獲得的WM、GM、CSF體積分?jǐn)?shù)圖也可以用于改善腦部擴(kuò)散纖維束成像[25]并評(píng)估白質(zhì)纖維束形態(tài)[26],判斷纖維跟蹤終止區(qū)域及纖維結(jié)果是否合理.還有研究[27,28]將MSMT-CSD模型從傳統(tǒng)線性擴(kuò)散編碼數(shù)據(jù)推廣到具有任意b張量形狀(如球面、平面)的張量值擴(kuò)散編碼,采用非常規(guī)梯度波形在多個(gè)方向上進(jìn)行擴(kuò)散編碼,從張量值擴(kuò)散編碼數(shù)據(jù)中估計(jì)纖維ODF和信號(hào)分?jǐn)?shù),這類方法表明,不同形狀的擴(kuò)散編碼數(shù)據(jù)的組合能夠更好地區(qū)分WM和GM.

圖3 MSMT-CSD與CSD模型估計(jì)ODF

一般而言,擴(kuò)散加權(quán)強(qiáng)度越高的數(shù)據(jù)具有更高的角度分辨率,但也通常伴隨著信噪比降低這一特征.為了解決這一問題,阻尼Richardson-Lucy模型(Damped Richardson-Lucy,DRL)[29]將Richardson-Lucy球形反卷積算法與自適應(yīng)正則化技術(shù)相結(jié)合,使用纖維取向的絕對(duì)動(dòng)態(tài)范圍來調(diào)制解的正則化,該方法能夠抑制部分體積效應(yīng)導(dǎo)致的虛假纖維方向分布峰值,并防止對(duì)噪聲的過度擬合.為了進(jìn)一步提高估計(jì)精度,DRL的改進(jìn)框架——廣義Richardson-Lucy模型(Generalized Richardson-Lucy,GRL)[30]通過考慮代表不同組織類型的信號(hào)模型來提高WM ODF的重建精度,并在后續(xù)纖維追蹤成像過程中使用信號(hào)分?jǐn)?shù)圖來代替追蹤過程中定義的纖維方向分布閾值,提供了更高質(zhì)量的纖維終止準(zhǔn)則.

除了對(duì)WM ODF估計(jì)的研究外,近年來越來越多的研究關(guān)注了球面去卷積對(duì)GM組織的適用性.由于GM在擴(kuò)散過程中具有顯著的各向異性特征,Luca[31]引入了多樣纖維方向分布框架(Multiple Fiber Orientation Distributions,mFOD)來實(shí)現(xiàn)多個(gè)各向異性響應(yīng)函數(shù)的球面反卷積,改善了GM中ODF的重建,使得纖維方向估計(jì)能夠同時(shí)在WM和GM中實(shí)現(xiàn).

2.1.2 描述纖維幾何結(jié)構(gòu)

神經(jīng)纖維是大腦傳遞信息的重要媒介,為了滿足各類信息傳遞的需求,纖維往往以復(fù)雜的幾何結(jié)構(gòu)連接不同腦區(qū).然而,對(duì)于彎曲、交叉和分叉等結(jié)構(gòu),DTI無法描述它們的纖維取向.為了描述纖維幾何結(jié)構(gòu)與走向規(guī)律,已在dMRI技術(shù)基礎(chǔ)上研發(fā)了一些新方法.

DSI[10]使用多b值多方向的掃描序列,采集水分子在整個(gè)Q空間的彌散信息,得到每個(gè)體素內(nèi)的分子位移分布,從而提取出組織的微觀結(jié)構(gòu)信息并進(jìn)行幾何特征測量.然而,DSI模型的采樣時(shí)間成本相對(duì)較高,難以應(yīng)用于臨床.因此,相關(guān)研究通過使用徑向?qū)ΨQ的Q空間DSI采樣方法[32]或融入壓縮感知理論[33]來縮短采集時(shí)間,同時(shí)提高了重建方向分布函數(shù)的角分辨率和精度.羅伶俐等人[34]基于徑向基函數(shù)(Radial Basis Function,RBF)方法提出對(duì)信號(hào)進(jìn)行自適應(yīng)衰減建模的方法,并對(duì)擴(kuò)散張量的求解方式進(jìn)行改進(jìn),不僅提高了DSI中擴(kuò)散信號(hào)的重建準(zhǔn)確率,而且大大縮短了重建時(shí)間,減少了計(jì)算負(fù)擔(dān).為了解決采樣時(shí)間長這一問題,QBI[11]提出新的采樣方法,不同于傳統(tǒng)DSI使用矩形網(wǎng)格對(duì)擴(kuò)散編碼空間進(jìn)行采樣,而是在一個(gè)足夠大的球體上遍歷Q空間(如圖4所示),用相比DSI更少的彌散編碼方向獲得神經(jīng)纖維幾何結(jié)構(gòu)與走向信息,減少掃描時(shí)間.

圖4 (a)DSI采樣;(b)QBI采樣

傳統(tǒng)的纖維ODF估計(jì)方法利用對(duì)稱纖維分布函數(shù)假設(shè)體素中的纖維軌跡近似于纖維取向分布的主方向,但在復(fù)雜的纖維結(jié)構(gòu)區(qū)域中,彎曲、交叉的纖維被證明其實(shí)并不全對(duì)稱.為了解決纖維形狀不對(duì)稱問題,研究者們嘗試使用非對(duì)稱纖維取向分布函數(shù)來描述復(fù)雜纖維幾何結(jié)構(gòu).非對(duì)稱ODF估計(jì)的主要思想是在擬合中加入鄰域連續(xù)性分量,將來自相鄰體素的信息合并到纖維估計(jì)中,施加纖維連續(xù)性約束來解析不對(duì)稱的纖維模式[35].Wu等人[36]將不對(duì)稱ODF估計(jì)應(yīng)用DSI,提出了不對(duì)稱光譜成像(Asymmetry Spectrum Imaging,ASI),可以表征復(fù)雜的亞像素纖維結(jié)構(gòu)并得到較準(zhǔn)確的估計(jì)結(jié)果,對(duì)發(fā)育中的大腦進(jìn)行有效的腦纖維束成像.最近的研究發(fā)現(xiàn),在淺表白質(zhì)處實(shí)現(xiàn)纖維跟蹤算法時(shí),估計(jì)的纖維軌跡傾向于終止于腦回冠而不是腦溝壁.這種潛在的回旋偏差可能會(huì)影響創(chuàng)建準(zhǔn)確的大腦連接圖,Wu和Schilling使用不對(duì)稱纖維取向分布函數(shù)來減輕淺表白質(zhì)的腦回偏差影響[37,38],使腦回葉處的纖維流線能夠更平滑地進(jìn)入皮層,改善了皮質(zhì)之間的連接性.

2.2 多隔室模型

在多隔室模型微結(jié)構(gòu)擴(kuò)散成像中,DW信號(hào)被建模為不同隔室的貢獻(xiàn)之和.標(biāo)準(zhǔn)的多隔室模型包括兩個(gè)隔室,用來模擬來自軸突內(nèi)和軸突外水分子的信號(hào),有時(shí)可以以第3個(gè)隔室為特征來描述腦脊液的部分體積效應(yīng),不同模型的區(qū)別在于模型中包括的隔室數(shù)量以及為捕捉每個(gè)隔室的顯著擴(kuò)散特征而做出的假設(shè)(即模型約束).建立擴(kuò)散磁共振多隔室模型的主要目標(biāo)之一是提高病理特異性,如表1列舉的各個(gè)經(jīng)典多隔室模型主要測量參數(shù)所示,一些先進(jìn)的多隔室模型可以對(duì)特定微觀組織提供有用的非侵入性描述.利用先進(jìn)的彌散磁共振成像技術(shù)估計(jì)腦的微結(jié)構(gòu)特征,將為理解腦成像與臨床表現(xiàn)之間的關(guān)系提供新的見解.下文將對(duì)經(jīng)典的多隔室模型及其最新進(jìn)展進(jìn)行詳細(xì)介紹.

表1 多隔室模型主要測量參數(shù)

2.2.1 描述軸突內(nèi)外環(huán)境

2003年,Behrens等人[13]提出球棍模型來描述軸突內(nèi)、外環(huán)境.該模型假設(shè)軸突內(nèi)和軸突外環(huán)境具有相同的擴(kuò)散率,將軸突內(nèi)環(huán)境表示為半徑為零的平行圓柱體,水僅沿柱軸方向擴(kuò)散;而軸突外環(huán)境的擴(kuò)散則表示為遵循各向同性擴(kuò)散的張量模型.隨后,Assaf等[14]在此基礎(chǔ)上提出了CHARMED,它分別用受限擴(kuò)散和受阻兩種擴(kuò)散模式來描述軸突內(nèi)環(huán)境與外環(huán)境,軸突內(nèi)使用沿多個(gè)纖維方向的半徑服從伽馬分布的圓柱體建模,軸突外采用擴(kuò)散張量建模.該模型擬合出的參數(shù)包括受限體積分?jǐn)?shù)、受限纖維取向和受阻隔室的表觀擴(kuò)散系數(shù),但它需要耗時(shí)的擴(kuò)散采集來提供對(duì)隔室組織結(jié)構(gòu)的穩(wěn)健估計(jì).

另一類兩室模型聚焦于平行排列的纖維束組成的WM區(qū)域,提出了白質(zhì)束完整性模型[39](White Matter Tract Integrity,WMTI),該模型提供了軸突內(nèi)外擴(kuò)散張量的解析表達(dá)式并量化軸突含水率,并根據(jù)表觀擴(kuò)散張量和峰度張量解析計(jì)算得到軸突內(nèi)與軸突外的擴(kuò)散系數(shù)和軸突內(nèi)體積分?jǐn)?shù),利用線性最小二乘進(jìn)行估計(jì)避免對(duì)多指數(shù)模型進(jìn)行耗時(shí)的非線性擬合.更新穎的模型如Lemonade[40]采用類似的方法在給定b值擴(kuò)展系數(shù)的情況下分析估計(jì)組織參數(shù),但考慮了更高階的擴(kuò)展.一般來說,WMTI或Lemonade方法能夠在有限的擬合約束下計(jì)算生物組織參數(shù),但由于需要較長的采集時(shí)間實(shí)現(xiàn)高階張量的估計(jì)且容易產(chǎn)生測量誤差,通常難以在臨床環(huán)境中實(shí)施.

2.2.2 量化神經(jīng)突特征

為了更精確地量化神經(jīng)突特征,一部分技術(shù)著重于實(shí)現(xiàn)神經(jīng)突密度和方向變化的估計(jì).AxCaliber[15]在CHARMED模型上進(jìn)行擴(kuò)展,引入軸突直徑分布(Axon Diameter Distribution,ADD)這一概念,將軸突建模為一組具有不同直徑的圓柱體的水分子擴(kuò)散模型,以估計(jì)神經(jīng)束內(nèi)軸突直徑分布[41].然而,后續(xù)的研究表明AxCaliber沒有考慮到軸突取向的分散性,因而可能導(dǎo)致體素內(nèi)的軸突直徑分布量化產(chǎn)生偏差.為了克服這一限制,Alexander等人提出了ActiveAx[16]技術(shù),該方法將擴(kuò)散信號(hào)描述為受限、受阻和各向同性擴(kuò)散隔室的貢獻(xiàn)總和,利用大量高質(zhì)量的DWI數(shù)據(jù)來估計(jì)軸突內(nèi)和軸突外的體積分?jǐn)?shù)和軸突直徑,其估計(jì)效果與梯度強(qiáng)度密切相關(guān),當(dāng)使用超高梯度強(qiáng)度采集時(shí),所獲得的軸突直徑指數(shù)與組織學(xué)成像方法相當(dāng),但采用低梯度強(qiáng)度的PGSE序列成像對(duì)小直徑的軸突成像不敏感.到目前為止,由于數(shù)據(jù)分析的復(fù)雜性,這兩類方法主要應(yīng)用于科學(xué)研究中.

除了早期的二室模型外,部分三室模型用于量化神經(jīng)突特征.2012年,Zhang等人[17]提出了在臨床上更具可行性的NODDI模型,由于可以通過臨床上的成像方法來量化GM與WM的微觀結(jié)構(gòu)變化,NODDI在神經(jīng)影像學(xué)領(lǐng)域得到了迅速發(fā)展,如圖5所示該模型包括包含細(xì)胞內(nèi)、細(xì)胞外和腦脊液3個(gè)隔室,由擴(kuò)散信號(hào)估計(jì)出一系列微觀結(jié)構(gòu)參數(shù)用來反映軸突密度和神經(jīng)方向變化等.與DTI衍生指數(shù)相比,NODDI參數(shù)已被證明是更具體的組織損傷指標(biāo),并與多發(fā)性硬化癥的各種組織病理過程顯著相關(guān).但最近有研究表明,NODDI對(duì)組織微結(jié)構(gòu)做的假設(shè)并不適用于整個(gè)大腦.Kleban等人[42]發(fā)現(xiàn),NODDI將整個(gè)大腦的神經(jīng)擴(kuò)散率的值固定為1.7,并對(duì)軸突外的垂直擴(kuò)散率采用曲折模型,可能會(huì)導(dǎo)致錯(cuò)誤地反映微觀結(jié)構(gòu)變化.針對(duì)這一問題,Veraart等人[43]提出使用回波時(shí)間作為額外的測量參數(shù);Coelho等人[44]使用線性和平面張量編碼的結(jié)合改進(jìn)了模型中的參數(shù)估計(jì).

圖5 NODDI三隔室模型

盡管NODDI有效提高了可臨床性,但有研究發(fā)現(xiàn)NODDI在GM中對(duì)于部分指標(biāo)例如神經(jīng)突密度指數(shù)(Neurite Density Index,NDI)的估計(jì)不可靠,這表明NODDI更適用于用來獲得WM中的微結(jié)構(gòu)特征.同時(shí),最近的研究表明,傳統(tǒng)的二室模型也不能很好地表示GM信號(hào)[45],這可能是由于它們忽略了細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外隔室以及不同細(xì)胞內(nèi)隔室之間發(fā)生的水分子交換過程[46].由此,為了建立能夠描述GM微結(jié)構(gòu)特征的模型,Palombo等人[19]拓展了多隔室模型在GM中的應(yīng)用并提出了SANDI模型,該模型首次將細(xì)胞體大小和密度與軸突密度結(jié)合在一起,從而能夠使用dMRI和基于多隔室模型的方法無創(chuàng)地進(jìn)行GM微結(jié)構(gòu)估計(jì),該方法將體細(xì)胞明確建模為細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的貢獻(xiàn)之一,假設(shè)出一個(gè)用于分離和量化胞體的三室模型:細(xì)胞外空間和軸突隔室都遵循標(biāo)準(zhǔn)模型分別建模為各向同性的高斯分布和細(xì)長圓柱體,胞體內(nèi)隔室建模為封閉的球體,根據(jù)MR測量的球形隔室大小和相對(duì)信號(hào)分?jǐn)?shù)提供胞體大小和密度圖.除了SANDI模型,最新的一項(xiàng)關(guān)于GM的擴(kuò)散MRI多隔室研究提出神經(jīng)突交換成像(Neurite Exchange Imaging,NEXI)[47]作為灰質(zhì)微結(jié)構(gòu)映射的最小模型,該模型沒有像SANDI一樣將胞體作為第3個(gè)隔室,而是在神經(jīng)突和細(xì)胞外空間這兩個(gè)隔室的各向異性模型上描述灰質(zhì)中擴(kuò)散信號(hào)并解釋這些信號(hào)特征,結(jié)果表明NEXI比具有體細(xì)胞的三室模型更適合于在擴(kuò)散時(shí)間t>20ms時(shí)表征皮質(zhì)微觀結(jié)構(gòu).

NODDI的另一個(gè)問題是它使用單一的Watson分布描述軸突的取向分布,從而沒有考慮到纖維交叉帶來的影響.針對(duì)這個(gè)問題,Kaden擴(kuò)展了基于球面平均技術(shù)的微觀擴(kuò)散各向異性成像,引入了多室球面平均法[48](Multiple Compartment Spherical Mean Technology,MC-SMT),目的是繪制不受纖維交叉和取向分散影響的軸突密度和特定隔室的顯微擴(kuò)散系數(shù).這種多室微觀模型克服了現(xiàn)有技術(shù)中的關(guān)鍵限制,不對(duì)軸突取向分布做出任何假設(shè),從數(shù)據(jù)中估計(jì)微觀擴(kuò)散系數(shù),提供了NDI、內(nèi)在神經(jīng)擴(kuò)散系數(shù)和方向彌散熵(Orientation Dispersion Entropy,ODE)信息[49].

2.2.3 表征組織異質(zhì)性分布

除了描述軸突內(nèi)、外環(huán)境以及神經(jīng)突特征,還有一部分模型用于表征組織異質(zhì)性分布.DBSI[18]將軸突外空間建模為各向同性擴(kuò)散張量譜,由擴(kuò)散系數(shù)函數(shù)定義各向同性張量的相對(duì)分?jǐn)?shù),通過多個(gè)各向異性和各向同性擴(kuò)散張量的線性組合來描述擴(kuò)散中體素內(nèi)的組織異質(zhì)性.DBSI模型假設(shè)軸突內(nèi)和軸突外的隔室之間沒有成分交換,并且將各向同性擴(kuò)散模式與其他隔室分開,以區(qū)分細(xì)胞組織內(nèi)的擴(kuò)散、血源性水腫和CSF內(nèi)的非限制性擴(kuò)散.受限光譜成像[50](Restriction Spectrum Imaging,RSI)通過分離受阻擴(kuò)散和受限擴(kuò)散的體積分?jǐn)?shù)和取向分布,獲取傳統(tǒng)DSI重建所不能提供的結(jié)構(gòu)信息.

Ning等人[51]利用擴(kuò)散擾動(dòng)函數(shù)來表示擴(kuò)散率的變化程度,從該擾動(dòng)函數(shù)中推導(dǎo)出短期和長期擾動(dòng)系數(shù),以表征組織異質(zhì)性分布.

Scherrer等人[52]提出三維各向異性微結(jié)構(gòu)分布隔室(Distribution of Anisotropic Microstructural Environments in Diffusion Imaging,DIAMOND)用來表征擴(kuò)散室成像中三維各向異性微結(jié)構(gòu)環(huán)境的分布,該模型通過混合擴(kuò)散張量的連續(xù)分布來分解體素內(nèi)的組織室,獲得亞體素分辨率級(jí)別的微結(jié)構(gòu)特性.DIAMOND改善了DTI具有敏感性但缺乏特異性的特點(diǎn),可以用來表征體素內(nèi)的定向異質(zhì)性以及每個(gè)組織室的三維擴(kuò)散率.之后,在傳統(tǒng)DIAMOND模型基礎(chǔ)上,Magic Diamond[53]采用張量值編碼產(chǎn)生平面或球形編碼新序列代替單一方向的線性編碼,然后從張量值擴(kuò)散編碼產(chǎn)生的互補(bǔ)擴(kuò)散信息中估計(jì)擴(kuò)散張量的空間分布.實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),這種將線性擴(kuò)散編碼和平面或球形擴(kuò)散編碼相結(jié)合的方式能夠使Magic Diamond模型參數(shù)估計(jì)更加穩(wěn)健.

3 微結(jié)構(gòu)量化分析方法

為了進(jìn)一步量化大腦微結(jié)構(gòu)特性,研究者提出了一系列針對(duì)灰質(zhì)和白質(zhì)的量化分析方法,表2列舉了這些方法的分析范圍、特異性以及關(guān)鍵策略,下文將對(duì)這些方法一一介紹.

表2 微結(jié)構(gòu)量化分析方法

3.1 白質(zhì)微結(jié)構(gòu)量化分析方法

白質(zhì)微結(jié)構(gòu)量化分析方法主要可分類為基于體素的分析[54](Voxel-Based Analysis,VBA)、基于區(qū)域的空間統(tǒng)計(jì)分析[55](Tract-Based Spatial Statistics,TBSS)以及基于體素內(nèi)特定交叉纖維群體的分析[26](Fixel-Based Analysis,FBA).

VBA的主要思想是通過將不同對(duì)象的FA圖像配準(zhǔn)到公共空間以進(jìn)行逐體素的統(tǒng)計(jì)分析,由于該方法對(duì)所采用的平滑和配準(zhǔn)技術(shù)較為敏感,因此易導(dǎo)致結(jié)果精度不足;此外,VBA不能提供關(guān)于纖維取向的信息,也不能處理交叉纖維的擴(kuò)散量.為解決VBA在平滑及配準(zhǔn)技術(shù)上的困難,Smith提出了TBSS框架.該方法創(chuàng)建平均FA骨架圖像來表示所有纖維束的中心,將所有受試者配準(zhǔn)后的圖像投影到白質(zhì)纖維束骨架上,然后對(duì)骨骼體素進(jìn)行跨受試者的體素統(tǒng)計(jì)分析.與VBA方法相比,TBSS不需要進(jìn)行空間平滑處理,也減少了對(duì)圖像配準(zhǔn)精度的要求.然而,由于DTI的相關(guān)固有限制,TBSS也不能估計(jì)和解釋纖維交叉區(qū)域的體素統(tǒng)計(jì),并且其分析僅限于骨架體素,忽略了其他WM區(qū)域.Raffelt等人提出的FBA進(jìn)一步解決對(duì)交叉纖維等復(fù)雜纖維結(jié)構(gòu)的描述,該方法依賴于WM纖維取向分布,將受試者纖維取向分布圖像配準(zhǔn)、變形并重新網(wǎng)格化到公共模板空間.FBA是一種用來評(píng)估大腦白質(zhì)纖維束形態(tài)學(xué)的方法,具有比體素層面的測量更具特異性的優(yōu)點(diǎn),能夠在存在交叉纖維群體的情況下分析單個(gè)纖維的特定特性,并且可以比較任何纖維方向上與體素內(nèi)軸突總體積相關(guān)的度量.對(duì)于Fixel的測量參數(shù)指標(biāo)包括白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的表觀纖維密度(Apparent Fiber Density,AFD)、表征宏觀差異的纖維束截面(Fiber-bundle Cross-section,FC)與纖維密度截面(Fiber Density and Cross-section,FDC),這些參數(shù)指標(biāo)可用于在組比較中區(qū)分不同的、特定的纖維束群的變化[56].通過與其他分析方法聯(lián)合使用,可以從宏觀和微觀的角度對(duì)白質(zhì)結(jié)構(gòu)特性進(jìn)行全面的評(píng)估.目前,FBA研究的核心工具已作為MRtrix[57]軟件包的一部分在各類臨床研究中廣泛使用.

3.2 灰質(zhì)微結(jié)構(gòu)量化分析方法

對(duì)于灰質(zhì)的結(jié)構(gòu)量化分析方法除了VBA,還包括基于灰質(zhì)的空間統(tǒng)計(jì)[58](Gray Matter Based Spatial Statistics,GBSS)和基于表面的分析[59](Surface Based Analysis).GBSS是用于分析GM擴(kuò)散指數(shù)的基于區(qū)域的空間統(tǒng)計(jì)方法,在這一方法中,具有最高GM部分體積附近的體素被投影到骨架化的平均GM概率圖上,減輕了部分體積效應(yīng)的影響,進(jìn)一步提高了受試者之間的配準(zhǔn)精度.基于表面的分析通過利用大腦皮層表面的自然幾何形狀和非解剖皮質(zhì)特征進(jìn)行表面配準(zhǔn),基于GM微觀結(jié)構(gòu)特性的層特異性執(zhí)行基于層的分析并評(píng)估擴(kuò)散指標(biāo)相對(duì)于皮層表面法線的方向性[60,61].

4 總結(jié)與展望

大腦微結(jié)構(gòu)成像方法對(duì)腦神經(jīng)科學(xué)研究和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病診斷和治療具有十分重要的意義,為組織微結(jié)構(gòu)的無 創(chuàng)檢測提供了可能,因此近年來該技術(shù)廣受關(guān)注,許多學(xué)者提出了多種不同的算法及優(yōu)化模型,目前已被廣泛應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床應(yīng)用研究中.考慮到微結(jié)構(gòu)成像現(xiàn)有研究的不足,未來該方向的研究以下方面值得重點(diǎn)關(guān)注:

1)盡管多隔室模型提高了擴(kuò)散成像的病理特異性,但目前常用的生物物理模型仍然是對(duì)潛在神經(jīng)組織特性的過度簡化,例如軸突通常被建模為不同半徑的密集圓柱體,但顯微技術(shù)表明軸突真實(shí)形態(tài)實(shí)際上更為復(fù)雜,因此生物物理模型應(yīng)盡可能地精細(xì)化以接近實(shí)際組織微結(jié)構(gòu)的真實(shí)形態(tài),才可能發(fā)揮關(guān)鍵作用將dMRI研究轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐.

2)由于dMRI的數(shù)據(jù)和實(shí)際神經(jīng)元的微米尺度相差過大,所得到的微結(jié)構(gòu)信息只能進(jìn)行定性描述,要使得這一技術(shù)得以推廣,應(yīng)將微結(jié)構(gòu)模型得到的參數(shù)指標(biāo)進(jìn)行可靠的生理學(xué)驗(yàn)證.目前的顯微鏡技術(shù)已經(jīng)能夠很好地表征多隔室模型的各個(gè)構(gòu)建模塊,因此,相關(guān)的顯微鏡技術(shù)可以與dMRI領(lǐng)域相結(jié)合使用,以彌合全腦體內(nèi)微觀結(jié)構(gòu)估計(jì)與離體薄組織切片的電子顯微鏡圖像之間的差距.

3)當(dāng)前存在的各種模型都只適用于特定類型的組織,例如單個(gè)白質(zhì)束、皮層、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等,尚未開發(fā)出一種適用于大腦任何區(qū)域的標(biāo)準(zhǔn)模型,因此研發(fā)一個(gè)具有高b值的多殼多個(gè)擴(kuò)散時(shí)間以及不同擴(kuò)散張量編碼方案的統(tǒng)一大腦微觀結(jié)構(gòu)模型對(duì)于增加臨床實(shí)用性有重要意義.