新型冠狀病毒感染后綜合征的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)研究進(jìn)展

鄭春輝，劉飛，房晶，唐高鈺，林靜

1 濟(jì)南護(hù)理職業(yè)學(xué)院，濟(jì)南 250102；2 山東省衛(wèi)生健康委員會(huì)醫(yī)療管理服務(wù)中心

自2019年末新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）暴發(fā)以來(lái)，疫情持續(xù)蔓延，截至2023年3月12日，WHO報(bào)告全球確診病例7.6億例，死亡病例680萬(wàn)例。2023年1月5日國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)在《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》中，將疾病名稱改為新型冠狀病毒（新冠）感染［1］。隨著治愈人數(shù)的增加，康復(fù)過(guò)程中部分患者出現(xiàn)了以呼吸功能障礙、軀體功能障礙及心理障礙為主要表現(xiàn)的癥候群，并持續(xù)存在數(shù)周或數(shù)月，嚴(yán)重影響患者的正常生活和工作。2022年4月WHO將其命名為新型冠狀病毒感染后綜合征（PCS），又稱長(zhǎng)新冠。診斷標(biāo)準(zhǔn)：確診新冠感染后3個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間出現(xiàn)一系列癥狀，持續(xù)時(shí)間至少2個(gè)月，不能用其他疾病來(lái)解釋?zhuān)瑢?duì)日常生活造成不利影響，且可能隨著時(shí)間的推移而波動(dòng)或復(fù)發(fā)［2-4］。PAVLI等［5］報(bào)道住院新冠患者PCS患病率可達(dá)85%，而門(mén)診和居家治療的患者患病率僅為10%~35%。PCS表現(xiàn)為多種癥狀的組合，主要表現(xiàn)為乏力、睡眠障礙等不適。另外，還會(huì)出現(xiàn)呼吸困難、情緒低落及焦慮、胸痛、關(guān)節(jié)痛、認(rèn)知障礙和慢性腎病等。這些癥狀的出現(xiàn)與病毒直接損傷組織器官、免疫紊亂、持續(xù)炎癥反應(yīng)有關(guān)［6］。WULF HANSON等［7］評(píng)估120萬(wàn)例有癥狀新冠患者資料，發(fā)現(xiàn)至少有三分之一的患者在患病3個(gè)月后出現(xiàn)疲勞伴身體疼痛或情緒波動(dòng)、認(rèn)知問(wèn)題或呼吸道癥狀，女性比男性更易出現(xiàn)。住院患者中這些癥狀可持續(xù)9個(gè)月，非住院患者可持續(xù)4個(gè)月。15.1%的PCS患者在12個(gè)月時(shí)仍有癥狀存在。WILLI等［8］研究發(fā)現(xiàn)，PCS癥狀表現(xiàn)可涉及全身，主要有疲勞（39%~73%）、呼吸困難（39%~74%）、生活質(zhì)量下降（44%~69%）、肺功能損害及肺纖維化（39%~83%）、心肌炎或心肌周?chē)祝?%~26%）、嗅覺(jué)和味覺(jué)功能障礙等。PCS的特征是營(yíng)養(yǎng)不良、瘦體組織丟失和持續(xù)輕度炎癥。新冠感染會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的分解代謝、肌肉蛋白合成減少、骨骼肌質(zhì)量和功能喪失，同時(shí)機(jī)體能量和營(yíng)養(yǎng)需求增加，但由于新冠感染引起的食欲下降、味覺(jué)和嗅覺(jué)喪失、情緒低落和腸道菌群紊亂等問(wèn)題，患者營(yíng)養(yǎng)素?cái)z入不足，易發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良［9］。PIRONI等［10］調(diào)查發(fā)現(xiàn)，新冠感染患者營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)和營(yíng)養(yǎng)不良患病率分別達(dá)77%和50%；國(guó)內(nèi)學(xué)者報(bào)道，65歲以上新冠感染患者中營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)和營(yíng)養(yǎng)不良患病率分別為27.5%和52.7%［11］。患者的營(yíng)養(yǎng)狀況在很大程度上決定了新冠感染的演變。營(yíng)養(yǎng)不良會(huì)加重炎癥反應(yīng)，損害免疫功能，導(dǎo)致患者預(yù)后不良。合并基礎(chǔ)疾病的人群，可因營(yíng)養(yǎng)不良（如蛋白質(zhì)、維生素D、微量元素缺乏等）導(dǎo)致免疫功能降低，增加新冠患病風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)更易發(fā)生PCS［12］。因此，恰當(dāng)?shù)臓I(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)估（評(píng)估飲食攝入量、人體測(cè)量學(xué)和身體組成）及合理的營(yíng)養(yǎng)飲食干預(yù)是確保患者盡早康復(fù)的核心策略?，F(xiàn)就PCS的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)研究進(jìn)展綜述如下。

1 營(yíng)養(yǎng)干預(yù)對(duì)PCS患者的價(jià)值

1.1 有利于肌肉質(zhì)量的恢復(fù)和肌肉減少癥的改善 肌肉減少癥是一種進(jìn)行性的全身性疾病，會(huì)導(dǎo)致肌肉量和功能的喪失。急性肌少癥可在新冠感染期間發(fā)生，特別是在老年患者中，這對(duì)新冠后的功能恢復(fù)有直接影響［13］。重癥新冠患者中激素的應(yīng)用會(huì)增加肌肉蛋白分解。因此，營(yíng)養(yǎng)干預(yù)以恢復(fù)肌肉量是新冠后綜合征管理的一個(gè)重要方面。一項(xiàng)薈萃分析評(píng)估了營(yíng)養(yǎng)干預(yù)對(duì)老年人肌肉質(zhì)量、肌肉力量和身體表現(xiàn)的改善作用，結(jié)論是在抗阻訓(xùn)練的基礎(chǔ)上補(bǔ)充蛋白質(zhì)可用于增加肌肉質(zhì)量和肌肉力量［14］，建議健康老年人每日最低蛋白質(zhì)需要量為0.83 g/kg體質(zhì)量。此外，補(bǔ)充亮氨酸、β-羥基-β-甲基丁酸或肌酸也能促進(jìn)PCS患者的肌肉量恢復(fù)，從而有利于更快的全身康復(fù)。

1.2 調(diào)節(jié)腸道菌群 病毒直接侵犯腸黏膜及抗病毒抗感染等治療藥物的影響，可導(dǎo)致新冠患者的腸道菌群構(gòu)成發(fā)生改變，表現(xiàn)為腸道的乳酸桿菌、雙歧桿菌等有益菌減少。腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致腸道細(xì)菌異位，導(dǎo)致繼發(fā)感染。ZUO等［15］研究發(fā)現(xiàn)，“長(zhǎng)新冠”患者消化道癥狀很可能與腸道菌群失調(diào)有關(guān)。因此要重視微生態(tài)制劑和營(yíng)養(yǎng)干預(yù)在維持腸道微生態(tài)平衡中的作用。

1.3 減輕新冠后疲勞綜合征 新冠患者治愈后，部分患者可出現(xiàn)慢性疲勞綜合征（CFS），且持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，對(duì)生活質(zhì)量影響很大。有研究發(fā)現(xiàn)，某些營(yíng)養(yǎng)素（如B族維生素、維生素C、鈉、鎂、鋅、葉酸、左色氨酸、必需脂肪酸和輔酶Q10）的缺乏可能通過(guò)增加氧化應(yīng)激在CFS癥狀的嚴(yán)重程度和進(jìn)展中發(fā)揮重要作用［16］。補(bǔ)充糖磷脂、抗氧化劑及維生素可改善CSF患者的整體疲勞評(píng)分。因此，適當(dāng)?shù)臓I(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充，包括必需脂肪酸和抗氧化劑，或以平衡飲食形式給予這些營(yíng)養(yǎng)素，有助于控制或緩解新冠后疲勞綜合征。

1.4 改善心理健康 PCS對(duì)心理健康的影響常見(jiàn)，如焦慮、抑郁、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）和認(rèn)知障礙等。近年來(lái)，營(yíng)養(yǎng)和心理健康的關(guān)系受到極大關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，健康志愿者食用高升糖指數(shù)食物會(huì)增加抑郁癥的發(fā)生率［17］。過(guò)量攝入飽和脂肪酸、反式脂肪酸和精制碳水化合物會(huì)引起認(rèn)知能力和海馬功能障礙，致使心理健康受損。富含ω-3脂肪酸的飲食上調(diào)了參與維持動(dòng)物突觸功能的可塑性基因，并增強(qiáng)了人類(lèi)的認(rèn)知功能。因此，富含水果和蔬菜以及魚(yú)油等生物活性物質(zhì)成分、低反式脂肪酸和精制碳水化合物的整體健康飲食，可增強(qiáng)心理健康，在新冠后綜合征的康復(fù)中發(fā)揮重要作用。

2 PCS的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)策略

2.1 積極進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)篩查與評(píng)估 對(duì)新冠感染及PCS患者應(yīng)積極進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)篩查，以便盡早發(fā)現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)問(wèn)題，這是進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)干預(yù)的基礎(chǔ)。國(guó)內(nèi)新冠感染營(yíng)養(yǎng)方案中推薦采用NRS2002或NUTRIC評(píng)分來(lái)進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)篩查。NRS2002≥3分或NUTRIC評(píng)分≥5分表明患者存在營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)［18-19］。對(duì)有營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的患者要進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)評(píng)定。營(yíng)養(yǎng)評(píng)定應(yīng)當(dāng)從基礎(chǔ)疾病狀況、應(yīng)激程度、炎癥反應(yīng)、能量消耗、消化道功能、器官代謝狀況等多維度進(jìn)行。傳統(tǒng)的營(yíng)養(yǎng)評(píng)定手段如病史和查體、人體測(cè)量、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)是基礎(chǔ)，部分新技術(shù)也可選擇，如生物電阻抗人體成分分析、CT、MRI、超聲測(cè)量骨骼肌含量等。這些技術(shù)在臨床已得到較廣泛應(yīng)用，并取得較好效果，如人體成分分析可測(cè)定瘦體組織、脂肪含量和體液分布情況，較傳統(tǒng)的體質(zhì)量和BMI測(cè)定更具價(jià)值。PCS患者發(fā)生肌肉減少癥的風(fēng)險(xiǎn)較高［13，20］。通過(guò)對(duì)助行、力量、爬樓梯和跌倒這些特征進(jìn)行評(píng)分，確定是否存在肌肉減少癥。SARC-F問(wèn)卷可準(zhǔn)確識(shí)別老年人肌肉減少癥，該工具被證明具有中高特異性。另一個(gè)被廣泛使用的指標(biāo)是握力，握力較低表明活動(dòng)能力較差，可較好地預(yù)測(cè)患者的臨床結(jié)局。

2.2 合理進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)干預(yù) PCS的特征是營(yíng)養(yǎng)不良、去脂體質(zhì)量減少和低級(jí)別炎癥。因此，PCS營(yíng)養(yǎng)干預(yù)目標(biāo)應(yīng)側(cè)重于糾正營(yíng)養(yǎng)不足，以支持身體和功能狀況以及心理健康的充分恢復(fù)。

2.2.1 合理選擇膳食模式 中國(guó)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)建議，對(duì)于普通型或康復(fù)期患者，要補(bǔ)充足夠的能量和優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)，并適當(dāng)增加優(yōu)質(zhì)脂肪攝入，脂肪供能比達(dá)到總能量的25%~30%，多吃新鮮蔬菜和水果，保證充足飲水量。進(jìn)食不足者、老年人及慢性病患者，可以通過(guò)營(yíng)養(yǎng)強(qiáng)化食品、特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品或營(yíng)養(yǎng)素補(bǔ)充劑補(bǔ)充［21］。研究表明，飲食模式可調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥反應(yīng)和免疫系統(tǒng)功能。將特性不同食物組合在一個(gè)完整的膳食模式中，可作為PCS患者一種有價(jià)值的營(yíng)養(yǎng)方式。地中海飲食的特點(diǎn)是含有許多具有抗炎和抗氧化活性的生物活性物質(zhì)（如單不飽和脂肪酸和ω-3脂肪酸以及維生素、礦物質(zhì)和植物化學(xué)物質(zhì)等）。研究證實(shí)，地中海飲食對(duì)慢性低度炎癥相關(guān)的疾病具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，堅(jiān)持地中海飲食者患新冠后有更好臨床結(jié)局［22］。因此，建議飲食中攝入更多植物性食物（如水果、蔬菜、全谷物和豆類(lèi)）、優(yōu)質(zhì)動(dòng)物蛋白（如魚(yú)、瘦肉、家禽、雞蛋和低脂奶酪）和以橄欖油為主要來(lái)源的脂肪。

2.2.2 適當(dāng)供給能量 對(duì)于新冠感染患者，依據(jù)病情程度應(yīng)給予20~30 kCal/（kg?d）能量，并盡快達(dá)到目標(biāo)量［23］。多數(shù)患者在新冠感染期間有體質(zhì)量下降，原因是由于味覺(jué)/嗅覺(jué)障礙、食欲不振、消化系統(tǒng)癥狀、炎癥反應(yīng)、發(fā)熱等所致的攝入減少和消耗增加，因此恢復(fù)能量消耗和能量攝入之間的不平衡很重要。個(gè)體能量需求要依據(jù)年齡、性別、體質(zhì)量、疾病狀態(tài)來(lái)評(píng)估。增加能量供給可通過(guò)多種策略來(lái)實(shí)現(xiàn)，如增加每餐攝入量、少食多餐及口服營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑等。能量供給時(shí)要注意碳水化合物和脂肪的比例。碳水化合物是機(jī)體主要的供能物質(zhì)，但攝入過(guò)量會(huì)增加呼吸系統(tǒng)負(fù)擔(dān)，還可引起高碳酸血癥。對(duì)于感染新冠前超重或肥胖者，以及新冠后體質(zhì)量增加的PCS患者，應(yīng)控制能量攝入，進(jìn)行有效減重干預(yù)。研究表明，超重/肥胖患者更易發(fā)生病毒感染，且感染后出現(xiàn)不良臨床結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)更大［24］。

2.2.3 補(bǔ)充蛋白質(zhì) 新冠病毒感染期間，可發(fā)生全身炎癥反應(yīng)綜合征，從而影響肌肉蛋白合成，導(dǎo)致肌肉減少、功能減弱，重癥患者使用激素也會(huì)增加肌肉蛋白分解。PCS患者應(yīng)提高蛋白質(zhì)供給量［建議1.0~1.5 g/（kg?d）］，以避免肌肉質(zhì)量減少，以改善肌肉減少癥。GIELEN等［25］薈萃分析發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充蛋白質(zhì)有助于改善患者的肌肉質(zhì)量、肌肉力量和身體機(jī)能。建議患者攝入植物和動(dòng)物來(lái)源的優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)。進(jìn)食不足時(shí)可通過(guò)口服營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑（蛋白粉等）增加補(bǔ)充。優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)是抗炎飲食的重要成分，足夠的優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)攝入有利于機(jī)體抗體產(chǎn)生。此外，某些氨基酸，如支鏈氨基酸、精氨酸和谷氨酰胺等，具有免疫調(diào)節(jié)作用，應(yīng)充分補(bǔ)充。另有研究表明，白天攝入蛋白質(zhì)可阻止機(jī)體自噬現(xiàn)象發(fā)生［26］。

2.2.4 補(bǔ)充脂肪酸 增加不飽和脂肪酸、ω-3脂肪酸攝入、減少反式脂肪酸的攝入量 研究發(fā)現(xiàn)，缺乏不飽和脂肪酸會(huì)增加機(jī)體對(duì)新冠病毒的易感性［27］。每天攝入1.5~3.0 g的ω-3脂肪酸，可以改善炎癥。ω-3脂肪酸可抑制包膜病毒（如COVID-19）的病毒復(fù)制，從而可能降低新發(fā)感染的風(fēng)險(xiǎn)。含ω-3脂肪酸的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑能顯著縮短患者ICU住院時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間，并降低死亡率。此外，應(yīng)增加壓榨橄欖油的食用，以提供足夠的單不飽和脂肪酸、生育酚和多酚，這些脂肪酸已被證明具有抗炎和抗氧化特性［28］。LASSLE等［29］研究發(fā)現(xiàn)，高升糖指數(shù)飲食會(huì)增加抑郁發(fā)生率，攝入過(guò)量飽和脂肪酸、反式脂肪酸以及精制碳水化合物可引起認(rèn)知能力降低和海馬功能障礙。因此，減少反式脂肪酸的攝入量，有利于改善PCS患者心理健康狀況。

2.2.5 供給適量微量元素和維生素 微量元素和維生素在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)中起重要作用，缺乏微量元素和維生素會(huì)影響疾病的進(jìn)程。新冠患者可發(fā)生多種微量營(yíng)養(yǎng)素和維生素缺乏，如硒、銅、鋅、維生素A、維生素C、維生素D、維生素E、葉酸等。這些微量營(yíng)養(yǎng)素具有免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、減輕炎癥反應(yīng)等作用，缺乏時(shí)對(duì)新冠的治療和康復(fù)不利［30］。有研究調(diào)查了新冠住院患者的微量營(yíng)養(yǎng)素狀況，結(jié)果顯示多種微量營(yíng)養(yǎng)素缺乏，特別是維生素D和硒缺乏較為明顯，發(fā)生率分別為76%和42%［31］。硒具有抗氧化、調(diào)節(jié)氧自由基平衡的作用。低硒含量的人群，新冠死亡率增加。維生素D可減少病毒的存活和復(fù)制，保持上皮細(xì)胞不受損傷，減輕新冠患者促炎因子的釋放、增加ACE2水平。SEAL等［32］在隊(duì)列研究中觀察到，血液25（OH）D濃度與新冠相關(guān)的住院和病死率獨(dú)立相關(guān)。對(duì)于PCS患者，B族維生素、維生素C、鈉、鉀、鎂、鋅、葉酸、必需脂肪酸等營(yíng)養(yǎng)素缺乏可加重慢性疲勞癥狀，補(bǔ)充微量元素、維生素等營(yíng)養(yǎng)素，有助于緩解疲勞相關(guān)癥狀。ESPEN指南建議患者應(yīng)攝入100%的推薦日攝入量（RDA）。對(duì)于微量營(yíng)養(yǎng)素缺乏的患者，建議每天至少補(bǔ)充1次復(fù)合維生素和礦物質(zhì)。

2.2.6 補(bǔ)充特殊營(yíng)養(yǎng)素 除一般營(yíng)養(yǎng)素外，部分減輕炎癥或改善免疫反應(yīng)的特殊生物活性物質(zhì)在新冠治療和康復(fù)過(guò)程起到重要作用。多酚（槲皮素、白藜蘆醇、兒茶素）、N-乙酰半胱氨酸（NAC）和棕櫚酰乙醇酰胺（PEA）已顯示出抗病毒活性，主要涉及抑制炎癥通路和病毒復(fù)制［33］。肌醇可能減少細(xì)胞因子風(fēng)暴。補(bǔ)充谷胱甘肽可改善組織的氧化損傷。因此，肌醇和谷胱甘肽的聯(lián)合應(yīng)用，可能是改善PCS患者炎癥和氧化狀態(tài)的有效策略。牛奶蛋白和肽類(lèi)（如牛乳鐵蛋白、乳過(guò)氧化物酶、血清白蛋白、β-乳球蛋白和α-乳白蛋白）已被認(rèn)為是有效的免疫增強(qiáng)劑。糖磷酸肽（AM3）是一種葡聚糖糖磷酸肽，可調(diào)節(jié)固有免疫和適應(yīng)性免疫［34］。谷氨酰胺是一種條件必需氨基酸，在新冠感染“細(xì)胞因子風(fēng)暴”調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用［35］。此外，益生元和益生菌制劑可調(diào)節(jié)腸道菌群，對(duì)PCS患者可能有益。益生菌（即乳酸菌和雙歧桿菌）可能改善免疫反應(yīng)，有利于與病原體競(jìng)爭(zhēng)腸道定植，并維持腸道屏障的完整性，從而降低病原體及其微生物代謝產(chǎn)物的通透性［36］。益生元（包括低聚半乳糖、反式低聚半乳糖和低聚果糖）為腸道微生物提供營(yíng)養(yǎng)基質(zhì)并促進(jìn)短鏈脂肪酸的產(chǎn)生。具有維持腸道有益生菌株的數(shù)量，調(diào)節(jié)健康宿主的抗病毒免疫反應(yīng)。

綜上所述，PCS是新冠感染后的一種新被認(rèn)識(shí)的疾病，對(duì)新冠后患者全面康復(fù)是一種巨大挑戰(zhàn)。目前對(duì)PCS的認(rèn)識(shí)還很粗淺，治療方法不多。諸多研究證明，營(yíng)養(yǎng)干預(yù)有利于感染后患者肌肉質(zhì)量的恢復(fù)和肌肉減少癥的改善、調(diào)節(jié)腸道菌群、減輕新冠后疲勞綜合癥、改善心理健康等，在新冠治療和康復(fù)過(guò)程中發(fā)揮重要作用。因此強(qiáng)化對(duì)PCS患者的營(yíng)養(yǎng)飲食干預(yù)，包括及時(shí)的營(yíng)養(yǎng)篩查、評(píng)估，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，恰當(dāng)?shù)臓I(yíng)養(yǎng)素補(bǔ)充，將對(duì)PCS的治療和盡快康復(fù)起到積極作用。