組胺及其受體參與腫瘤發(fā)生發(fā)展的相關(guān)研究

曾驛喬,蔡興東,劉升明

(暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,廣東 廣州 510630)

根據(jù)2020年美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì),全球約有1 930萬(wàn)例新發(fā)癌癥和近1 000萬(wàn)例癌癥死亡病例,肺癌仍然是全球癌癥死亡的主要原因,約有180萬(wàn)人死亡(18%),其次是結(jié)直腸癌(9.4%)、肝癌(8.3%)、胃癌(7.7%)和女性乳腺癌(6.9%)[1]。腫瘤是一種具有高度異質(zhì)性的疾病,其發(fā)生發(fā)展與復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境中的慢性炎癥反應(yīng)、血管活性生成、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化等眾多因素密切相關(guān)[2]。組胺是參與免疫反應(yīng)和炎癥的主要介質(zhì)之一,通過(guò)激活特異性組胺受體,在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮復(fù)雜的作用,影響腫瘤的增殖、遷移及侵襲。組胺既可作為促癌介質(zhì)也可作為抑癌介質(zhì),影響著腫瘤的發(fā)生發(fā)展,但具體機(jī)制尚不清楚;且組胺受體的表達(dá)同腫瘤預(yù)后與腫瘤類型密切相關(guān)。目前,4種組胺受體均被發(fā)現(xiàn)表達(dá)于同種或不同種類型腫瘤細(xì)胞表面,并起著不同作用,它們非?？赡艹蔀闈撛诘男滦皖A(yù)測(cè)腫瘤發(fā)生、進(jìn)展、預(yù)后和復(fù)發(fā)的有效生物標(biāo)志物及治療靶標(biāo)。

1 組胺及組胺受體的概述

組胺作為一種炎性生物單胺,廣泛分布于人體各種組織中,介導(dǎo)多種病理生理作用,包括變態(tài)反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、細(xì)胞增殖與分化、免疫反應(yīng)、造血過(guò)程等。組胺由L-組氨酸通過(guò)組氨酸脫羧酶催化合成,合成后儲(chǔ)存于細(xì)胞胞質(zhì)囊泡或顆粒中,作為介質(zhì)或神經(jīng)遞質(zhì)與特定亞型受體結(jié)合,進(jìn)而發(fā)揮其生物活性作用。組胺受體分為4個(gè)亞型,均屬于A類G蛋白偶聯(lián)受體(G-protein-coupled receptors,GPCRs)家族成員,通過(guò)組胺的激活,募集特異的G蛋白,調(diào)節(jié)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[3-4]。組胺1型受體(histamine 1 receptor,H1R)是GαQ/11偶聯(lián)蛋白質(zhì),可通過(guò)刺激PLC/IP3/DAG/蛋白激酶C信號(hào)通路,增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平,觸發(fā)支氣管收縮、血管舒張,增加毛細(xì)血管通透性,其主要在平滑肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞等多種細(xì)胞上表達(dá)。組胺2型受體(histamine 2 receptor,H2R)與Gα耦合s蛋白質(zhì)觸發(fā)環(huán)磷酸腺苷的釋放,介導(dǎo)胃壁細(xì)胞分泌胃酸,主要在胃壁細(xì)胞等多種細(xì)胞上表達(dá)。組胺3型受體(histamine 3 receptor,H3R)與組胺4型受體(histamine 4 receptor,H4R)同源性達(dá)40%,均與Gαi蛋白結(jié)合抑制環(huán)磷酸腺苷的產(chǎn)生發(fā)揮作用。H3R大部分分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,充當(dāng)中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的突觸前受體,介導(dǎo)神經(jīng)遞質(zhì)的合成與釋放。H4R主要在造血細(xì)胞間表達(dá),可能在免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)及腫瘤發(fā)展中發(fā)揮著病理生理功能。此外,組胺及各亞型受體也在多種細(xì)胞類型的腫瘤上表達(dá),參與其發(fā)展過(guò)程的調(diào)節(jié)與腫瘤相關(guān)的生物過(guò)程[5]。在眾多疾病中,不同組胺受體表達(dá)模式和功能不同,產(chǎn)生的生物效應(yīng)也不同,這說(shuō)明組胺及其受體在各類型疾病中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。組胺受體有望作為各種疾病治療的潛在分子靶標(biāo)或生物標(biāo)志物之一。

2 組胺與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系

臨床研究表明,實(shí)體惡性腫瘤組織中組胺濃度較正常組織高3倍,手術(shù)切除后2個(gè)月可維持較高濃度,3個(gè)月可降至正常水平,這說(shuō)明腫瘤對(duì)組胺的合成起促進(jìn)作用,腫瘤與組胺密切相關(guān)[6]。目前越來(lái)越多的證據(jù)表明組胺與許多腫瘤細(xì)胞活動(dòng)性有關(guān),可調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、轉(zhuǎn)移和侵襲過(guò)程。但是,關(guān)于組胺對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生不同的影響,促進(jìn)或是抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展,依然存在眾多爭(zhēng)議。

已知組胺作為一種慢性炎癥介質(zhì),可以增強(qiáng)及延長(zhǎng)炎癥反應(yīng),且可通過(guò)塑造腫瘤微環(huán)境并誘導(dǎo)基質(zhì)重塑和毛細(xì)血管通透性,促進(jìn)某些腫瘤免疫逃逸[7]。根據(jù)Hirasawa[8]的研究,組胺可以分別通過(guò)H4R、H2R加劇過(guò)敏性炎癥的發(fā)生及血管的生成、組織纖維化過(guò)程,改變腫瘤微環(huán)境,進(jìn)而可能誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生。Chen等[9]研究發(fā)現(xiàn),膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞分泌的特異性組胺可通過(guò)觸發(fā)H1R受體激活內(nèi)皮細(xì)胞,從而驅(qū)動(dòng)促血管生成腫瘤微環(huán)境的重塑。此外,在Pós等[10]的小鼠黑色素瘤模型中,腫瘤生長(zhǎng)趨勢(shì)明顯,轉(zhuǎn)移集落形成能力增加,局部組胺水平上升,證實(shí)了組胺參與黑色素瘤進(jìn)展。以上各種研究都佐證了組胺與腫瘤進(jìn)展的相關(guān)性,然而,也有研究發(fā)現(xiàn)組胺在抑制腫瘤進(jìn)展中的作用。

據(jù)報(bào)道,組胺可以通過(guò)抑制髓系細(xì)胞NADPH氧化酶的活性來(lái)抑制單核巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)的活性氧的形成和釋放,保持T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞的功能作用,增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)能力,進(jìn)而殺傷對(duì)NK細(xì)胞敏感的腫瘤細(xì)胞,提高患者客觀緩解率、總體生存期和無(wú)進(jìn)展生存期[11]。以往研究表示,組氨酸脫羧酶的缺乏可導(dǎo)致成年小鼠對(duì)炎癥相關(guān)結(jié)直腸癌的易感性升高。Gao等[12]在此基礎(chǔ)上證明,在腸道中使用羅伊氏乳桿菌可使腸道中產(chǎn)生組胺,組胺的產(chǎn)生可降低結(jié)腸腫瘤的數(shù)量及大小,且組胺脫羧酶缺陷的羅伊氏乳桿菌突變體不能抑制癌變,這表明共代謝物組胺在抑制慢性腸道炎癥和結(jié)直腸腫瘤發(fā)生中起著重要作用。此外,根據(jù)Grauers等[13]的體內(nèi)研究,小鼠腹膜腔注射組胺可降低髓系來(lái)源抑制細(xì)胞的積累和免疫抑制性,提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)小鼠EL-4淋巴瘤和MC-38結(jié)腸癌的抗腫瘤療效。這些研究均顯示了組胺與腫瘤抑制的相關(guān)性,可見(jiàn)組胺具有正負(fù)雙向調(diào)節(jié)的功能,既可作為促癌介質(zhì)也可作為抑癌介質(zhì)。目前組胺對(duì)腫瘤進(jìn)展的影響尚不清楚,可能受相應(yīng)受體表達(dá)模式或機(jī)體復(fù)雜因素調(diào)控的影響,這點(diǎn)值得未來(lái)進(jìn)一步進(jìn)行深入研究。

3 組胺受體與腫瘤及治療的研究

3.1 組胺1型受體與腫瘤的相關(guān)研究研究顯示,H1R表達(dá)較廣泛,與眾多變態(tài)反應(yīng)疾病發(fā)生相關(guān),如皮膚過(guò)敏、哮喘等。目前H1R已被發(fā)現(xiàn)在肺癌、乳腺癌、黑色素瘤及肝細(xì)胞癌、結(jié)腸癌等眾多腫瘤組織中表達(dá)上調(diào),并與較低的總生存率有關(guān)。正如Li等[14]的研究所示,組胺在腫瘤微環(huán)境中通過(guò)介導(dǎo)巨噬細(xì)胞上H1R誘導(dǎo)免疫抑制表型,促進(jìn)免疫逃逸和免疫抵抗,造成T細(xì)胞功能障礙;且血漿組胺水平低的患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的客觀反應(yīng)率提高了3倍以上。隨后對(duì)40種藥物回顧性評(píng)估發(fā)現(xiàn),在免疫治療期間服用H1R拮抗劑或敲除H1R,黑色素瘤患者病死率顯著降低,肺癌患者病死率也稍改善;乳腺癌和結(jié)腸癌患者中也觀察到類似趨勢(shì),盡管差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[14-15]。這些數(shù)據(jù)說(shuō)明H1R可能是一種潛在的癌蛋白,高濃度組胺和H1R水平與患者免疫治療反應(yīng)差、腫瘤不良預(yù)后相關(guān);H1R拮抗劑可增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng),且不同類型腫瘤患者預(yù)后有異。此外,Fritz等[16]對(duì)6種H1R拮抗劑進(jìn)行了一項(xiàng)全國(guó)隊(duì)列研究,通過(guò)隨訪2006—2007年診斷出的10種免疫原性腫瘤(胃癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、腎癌和膀胱癌、黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤)和6種非免疫原性腫瘤(肝癌、宮頸癌、卵巢癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、甲狀腺癌和非霍奇金淋巴瘤)患者,發(fā)現(xiàn)地氯雷他定的使用與改善免疫原性腫瘤患者的生存率有關(guān),但與非免疫原性腫瘤的生存率無(wú)關(guān);氯雷他定的使用與某些腫瘤的生存率提高有關(guān)[16-17]。Zhao等[18]通過(guò)功能實(shí)驗(yàn)表明,H1R上調(diào)可誘導(dǎo)細(xì)胞周期進(jìn)展、板狀足形成、機(jī)制金屬酶2的生成,抑制細(xì)胞凋亡,并促進(jìn)肝癌的進(jìn)展和預(yù)后不良;同時(shí),在肝細(xì)胞癌異種移植裸鼠模型中,使用特非那定(H1R拮抗劑)可抑制腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移[18]。在前列腺癌中,特非那定被證實(shí)對(duì)PC-3和DU-145細(xì)胞(2種前列腺癌細(xì)胞系)有效,其可誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞的抗增殖和凋亡活性[19]。這些研究說(shuō)明H1R在部分腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中起著關(guān)鍵作用,且H1R拮抗劑能逆轉(zhuǎn)其作用,為H1R作為治療腫瘤的藥物靶點(diǎn)提供了實(shí)驗(yàn)證據(jù)。

3.2 組胺2型受體與腫瘤的相關(guān)研究H2R主要分布于胃腸道組織,調(diào)節(jié)胃壁細(xì)胞對(duì)胃酸的分泌。H2R拮抗劑最初用于治療消化性潰瘍,并取得良好效果,其對(duì)部分消化道腫瘤及其他腫瘤的進(jìn)展也存在明顯抑制效果。最近,研究發(fā)現(xiàn)了FOXP3在胃癌中的促腫瘤作用[20]。Zhang等[21]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),西咪替丁可通過(guò)激活PI3K/Akt途徑,促進(jìn)內(nèi)源性FOXP3泛素化或降解來(lái)抑制胃癌的發(fā)生發(fā)展。在一項(xiàng)結(jié)直腸癌的臨床研究中,Ali等[22]發(fā)現(xiàn),與單獨(dú)接受化療組相比,化療加西咪替丁組的結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)時(shí)間和死亡時(shí)間延長(zhǎng);且西咪替丁治療的持續(xù)時(shí)間與生存持續(xù)時(shí)間和癌癥復(fù)發(fā)時(shí)間存在正相關(guān)關(guān)系。在對(duì)乳腺癌的研究中,Rogers等[23]發(fā)現(xiàn)雷尼替丁可調(diào)節(jié)由B細(xì)胞、NK細(xì)胞介導(dǎo)的有效的抗腫瘤反應(yīng);強(qiáng)調(diào)廣泛使用H2R抑制劑作為乳腺癌抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)的重要性。在膽管癌細(xì)胞異種抑制小鼠模型中,Dana等[24]表明了西咪替丁通過(guò)抑制蛋白激酶B信號(hào)通路誘導(dǎo)了癌細(xì)胞凋亡,并且未觀察到不良反應(yīng)。Fujikawa等[25]也證明了西咪替丁可通過(guò)降低細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的濃度,抑制肝癌細(xì)胞系中的細(xì)胞增殖和遷移;西咪替丁可能也可作為肝細(xì)胞癌的候選化學(xué)預(yù)防劑。然而,也有一些研究表明,H2R拮抗劑對(duì)某些腫瘤的發(fā)生發(fā)展無(wú)抑制作用,甚至增加發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。研究報(bào)道,雷尼替丁使用者罹患導(dǎo)管乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加了2.2倍,而雌激素受體陽(yáng)性/孕激素受體陽(yáng)性導(dǎo)管癌的風(fēng)險(xiǎn)增加了2.4倍[26]。Cardwell等[27]的研究也發(fā)現(xiàn),與非使用者相比,雷尼替丁使用者患膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。此外,在B16F10黑色素瘤、LLC1肺癌和EF4淋巴瘤中,患者服用雷尼替丁未顯示出腫瘤抑制作用[28]。雖然部分研究發(fā)現(xiàn)H2R拮抗劑對(duì)某些腫瘤進(jìn)展有增強(qiáng)作用或無(wú)影響,不同類型腫瘤患者應(yīng)用H2R拮抗劑預(yù)后有異,但并不能忽略H2R拮抗劑的腫瘤抑制作用給預(yù)后不佳患者的治療提供了新的希望。

3.3 組胺3型受體與腫瘤的相關(guān)研究因H3R幾乎完全分布于神經(jīng)系統(tǒng),臨床上對(duì)其研究主要集中于阿爾茨海默病、精神分裂癥、認(rèn)知障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)治療。目前H3R已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在部分腫瘤細(xì)胞上表達(dá)。據(jù)Tanaka等[29]人的研究報(bào)道,H3R在乳腺的細(xì)胞系中表達(dá)上調(diào),并參與其增殖調(diào)節(jié);且OUP-186(H3R拮抗劑)有效抑制了癌細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)了細(xì)胞死亡。既往研究發(fā)現(xiàn),上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化是非小細(xì)胞肺癌的重要特征,并且H3R還可能在預(yù)防某些類型腫瘤上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的進(jìn)展中起作用,然而H3R對(duì)非小細(xì)胞肺癌進(jìn)展的影響及其潛在機(jī)制尚未闡明。因此,Zhao等[30]進(jìn)行了體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌樣本中H3R的表達(dá)顯著增加,高水平的H3R與非小細(xì)胞肺癌患者的總生存期差有關(guān);且ciproxifan(H3R拮抗劑)通過(guò)減少PI3K/Akt/mTOR和MEK/ERK信號(hào)通路的磷酸化抑制了上皮間-質(zhì)轉(zhuǎn)化進(jìn)程,從而延緩癌細(xì)胞的遷移和侵襲。其他研究還發(fā)現(xiàn),clobenpropit(H3R拮抗劑)可降低神經(jīng)母細(xì)胞瘤SH-SY5Y細(xì)胞和大鼠腦突觸體攝取多巴胺,進(jìn)而降低其細(xì)胞毒性作用[31]。Clobenpropit能夠通過(guò)調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激,抗氧化狀態(tài)以及某些炎癥酶和細(xì)胞因子的mRNA表達(dá),進(jìn)而抑制小鼠發(fā)生結(jié)直腸癌[32]。然而,也有報(bào)道表示, RAMH(HRH3激動(dòng)劑)通過(guò)增加IP3水平和PKCα磷酸化、降低ERK1/2磷酸化,抑制了膽管癌細(xì)胞的增殖[33]。在對(duì)肝細(xì)胞癌的研究中,Davenas等[34]在MCA-RH7777肝癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)高L-組氨酸脫羧酶表達(dá)和組胺合成,且高濃度組胺抑制了MCA-RH7777細(xì)胞的增殖,并揭示了H3R拮抗劑促進(jìn)MCA-RH7777肝細(xì)胞癌進(jìn)展的作用。這些研究表明H3R對(duì)腫瘤的影響似乎并無(wú)定論,還需要更多臨床數(shù)據(jù)支持。但是通過(guò)這些研究,考慮H3R參加了腫瘤發(fā)生發(fā)展的過(guò)程,也可能是部分腫瘤治療的新分子靶點(diǎn)或潛在生物標(biāo)志物之一。

3.4 組胺4型受體與腫瘤的相關(guān)研究H4R主要在造血細(xì)胞中表達(dá),考慮到造血細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)的特性,研究者認(rèn)為其似乎是組胺受體家族中最有希望的癌癥分子治療靶點(diǎn)。據(jù)報(bào)道,與正常組織相比,H4R在大部分腫瘤中差異表達(dá)顯著,表達(dá)水平下調(diào)[35]。正如Nicoud等[36]的研究所示,組胺脫羧酶在乳腺癌中的表達(dá)下調(diào),組胺脫羧酶表達(dá)的增加預(yù)示著患者更長(zhǎng)的總生存期及無(wú)進(jìn)展生存期;且JNJ28610244(H4R激動(dòng)劑)對(duì)乳腺癌細(xì)胞有直接抗增殖和促凋亡作用;然而,用JNJ7777120(H4R拮抗劑)治療后,腫瘤倍增時(shí)間未顯著改變,且平均生存率降低。在對(duì)肺癌的研究中,Cai等[37]發(fā)現(xiàn)在非小細(xì)胞肺癌中H4R表達(dá)顯著降低, 且4-甲基組胺(H4R激動(dòng)劑)增加了上皮標(biāo)志物 E-鈣黏蛋白的表達(dá),降低了波形蛋白在異種移植非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中的表達(dá),進(jìn)而抑制了上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的進(jìn)展及腫瘤侵襲力。此外,通過(guò)檢測(cè)結(jié)直腸癌組織(n=107)和鄰近正常組織,Fang等[38]發(fā)現(xiàn)H4R表達(dá)在結(jié)腸癌中下調(diào),其體外研究表明,H4R過(guò)表達(dá)可誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞生長(zhǎng)停滯。在對(duì)膽管癌的研究中,Meng等[39]發(fā)現(xiàn)H4R在膽管癌組織中表達(dá)量下調(diào),H4R拮抗劑通過(guò)調(diào)節(jié)H4R也可破壞膽管癌細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的過(guò)程、侵襲能力,并抑制膽管癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。Paik等[40]在胰腺癌中也發(fā)現(xiàn),H4R在胰腺癌組織中表達(dá)下調(diào),H4R拮抗劑通過(guò)抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的過(guò)程增強(qiáng)了吉西他濱在胰腺癌細(xì)胞中的抗腫瘤作用,提高了患者總生存期。在其他實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?H4R表達(dá)下調(diào)也見(jiàn)于胃癌、淋巴瘤、黑色素瘤等腫瘤組織,且H4R激動(dòng)劑的應(yīng)用均可獲得生存獲益[35,41-42]。然而,部分研究發(fā)現(xiàn),較正常組織,H4R在肝癌、食管癌、腎透明細(xì)胞癌中過(guò)表達(dá),但H4R的表達(dá)在這些類型腫瘤進(jìn)展中的作用及臨床相關(guān)性尚未闡明,值得進(jìn)一步研究[35]。通過(guò)這些研究,認(rèn)為H4R可能是一種存在于大部分類型腫瘤中的抑癌基因,其過(guò)表達(dá)在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中可能作為一種保護(hù)因素;H4R可能是一種新的潛在腫瘤抑制靶點(diǎn)。

4 小結(jié)與展望

隨著生活水平的提升,癌癥的發(fā)病率也不斷上升。根據(jù)2020年美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)估計(jì),癌癥將成為當(dāng)今世界最主要的死亡原因。目前對(duì)癌癥的認(rèn)識(shí)越來(lái)越深刻,其治療手段也取得重大突破。從最初的保守治療、手術(shù)治療,發(fā)展到后來(lái)的放療、化療及靶向治療,免疫治療在部分腫瘤的治療中也不斷獲得巨大成功。但是,限于化療藥物的毒性作用、靶向藥物耐藥性及免疫逃逸等多重因素的影響,仍有很大部分患者死于癌癥,不僅使得患者對(duì)生活質(zhì)量的需求得不到滿足,還承受了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

綜上,雖然以H1R拮抗劑、H2R拮抗劑、H3R拮抗劑和H4R激動(dòng)劑為主的抗組胺藥物在部分腫瘤的治療中已顯示出較好的效果,但仍有其促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的報(bào)道,且H3R和H4R是近年新發(fā)現(xiàn)的受體亞型,目前對(duì)其研究尚不深入,因此還需要進(jìn)行更多基礎(chǔ)研究和臨床研究來(lái)佐證其療效,以期對(duì)各類型腫瘤實(shí)行精準(zhǔn)治療,提高患者預(yù)后及生活質(zhì)量。目前,組胺介導(dǎo)其同源受體在同種或不同類型腫瘤中發(fā)揮的調(diào)節(jié)作用有異;部分受體被拮抗或者激活對(duì)腫瘤進(jìn)展的影響及潛在機(jī)制也尚不明確。如果未來(lái)能夠更加清楚地闡明組胺及其受體與腫瘤之間確切的相關(guān)性,組胺受體可能成為腫瘤預(yù)測(cè)較好的生物標(biāo)志物和輔助治療靶標(biāo)之一。