維持性血液透析病人認知功能障礙影響因素及干預的研究進展

遲晨汝,陳夢奇,楊 丹,周志慶,劉 歡

終末期腎病(end stage renal disease,ESRD)是多種危險因素作用下的慢性腎臟疾病發(fā)展到最后的階段,目前主要采用腎臟替代療法,如腎移植、腹膜透析和血液透析來維持病人生存[1]。其中血液透析是目前臨床用于治療ESRD較廣泛的一種治療手段,是利用血液透析裝置清除血液中的代謝廢物、毒素以達到血液凈化的目的,進而延長病人的生命[2]。2020年12月31日的全國血液透析病例信息登記系統(tǒng)顯示,全國透析病人人數(shù)已達806 759例,其中692 736例為血液透析病人[3]。但由于多種因素影響下,維持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)病人發(fā)生認知功能障礙(cognitive impairment,CI)的風險較高,其發(fā)病率是普通人群的2倍[4]。較差的認知功能不僅會影響其正常生活和工作,也降低了病人對各種治療手段的依從性,加重病人軀體痛苦和精神及經(jīng)濟負擔。Angermann等[5]在血液透析病人中通過使用短篩查儀器測量出整體認知功能損傷并確定其為全因死亡率的獨立預測因子?，F(xiàn)對MHD病人CI發(fā)生的相關因素及干預現(xiàn)狀綜述如下。

1 CI概述

1.1 概念 CI是指由于器質(zhì)或精神性疾病導致的個體的記憶、思維、語言、判斷等能力的大腦區(qū)域內(nèi)認知功能受損,甚至影響個人日常生活的一類疾病,是接受MHD治療的病人常見并發(fā)癥之一[6]。根據(jù)人體大腦受損嚴重程度的不同可以分為輕度認知障礙和癡呆。

其中個體的輕度認知障礙是個體認知功能由正常往癡呆發(fā)展的中間階段,主要表現(xiàn)為記憶、思維、語言、判斷等能力出現(xiàn)進行性減退,但對病人正常生活沒有影響。在病人認知功能進一步降低后表現(xiàn)為癡呆[7],嚴重影響病人治療依從性,降低病人透析質(zhì)量。

1.2 國內(nèi)外流行病學 MHD病人CI是一個漸進發(fā)展的慢性過程。在對德國中部黑森州政府區(qū)10個血液透析中心的408例病人中進行的一項前瞻性隊列研究顯示,在基線時75%的病人患有某種程度的認知障礙,其中24%是嚴重的[8]。國內(nèi)武漢第四醫(yī)院血液凈化科接受MHD治療的224例病人中約168例(75%)為CI。一項選取貴州省20所三級綜合醫(yī)院血液透析中心的2 008例MHD病人中,認知障礙病人467例,發(fā)病率為23.3%[9]。在安徽省蕪湖市的3所三級甲等醫(yī)院招募的180例老年MHD受試者中約15%的病人出現(xiàn)CI[10]。可以看出,CI已成為MHD病人較常見和不可忽視的常見并發(fā)癥。MHD病人CI的高發(fā)提示醫(yī)務人員應該重視對MHD病人認知功能的關注,早期發(fā)現(xiàn)和干預,讓病人主動參與CI的預防,對改善MHD病人透析效果及生活質(zhì)量、維持良好的狀態(tài)、回歸家庭和社會等方面顯得尤為重要。

2 MHD病人CI危險因素

2.1 社會人口學因素

2.1.1 年齡 研究顯示,高齡MHD病人更易發(fā)生CI。隨著其生理功能的下降,計算、注意力與執(zhí)行功能也相應受損,Drew等[11]證實,個體的執(zhí)行能力隨著年齡每增長10歲其執(zhí)行能力就會下降0.004%。Odagiri等[12]的研究結(jié)果與之類似,CI在50～69歲和70歲以上的病人中發(fā)生率明顯高于30～40歲的病人。因此,隨著MHD病人透析年限的增長,對其認知功能狀態(tài)的改變應更加重視,及早識別,及早干預。

2.1.2 性別 MHD病人性別也與認知障礙的發(fā)生緊密相關,有學者指出女性是認知功能受到損傷的危險因素,是因為女性的知識廣度、抽象言語、概括及理解能力弱于同期男性[13]。因此,對預防干預MHD病人CI時女性病人應該給予更多關注。

2.1.3 文化程度 文化程度是MHD病人認知功能的保護因素。常曉東等[14]的研究調(diào)查顯示文化程度越高、用腦機會越多的病人CI發(fā)生率越低。原因是文化程度高的病人腦力勞動相對較多,大腦活動更多,神經(jīng)元之間的聯(lián)系也更加緊密,大腦神經(jīng)系統(tǒng)功能越強,認知功能損害的“閾值”也相對更高。Luo等[15]的研究結(jié)果也與之類似,較低的文化水平與CI的發(fā)生關系密切。基于以上研究結(jié)果,建議鼓勵MHD病人多參與學習活動如疾病相關知識等,多思考對預防CI的發(fā)生有重要積極作用。

2.2 睡眠障礙因素 睡眠障礙已被廣泛證實可導致如記憶力、注意力、信息處理等能力方面的認知受損。而睡眠障礙更是MHD病人的常見主訴,國外一項涉及88例每周固定接受3次MHD治療的ESRD病人中,95%以上的研究對象至少有一種特定的睡眠障礙[16]。在我國超過40%的MHD病人有睡眠障礙問題[17]。Tian等[18]的研究中指出睡眠質(zhì)量差,特別是睡眠障礙、日間功能障礙和睡眠時間過長與中老年血液透析病人的CI相關。目前睡眠質(zhì)量如何影響MHD病人認知功能的機制仍不清楚?？傊?臨床醫(yī)生應重視MHD病人睡眠質(zhì)量,對睡眠質(zhì)量差的MHD病人要盡早干預有助于預防和改善其認知功能。

2.3 心理社會因素

2.3.1 焦慮、抑郁情緒對病人認知功能的影響 抑郁癥在血液透析病人中非常普遍,55.1%的MHD病人患有抑郁癥[19],另一項調(diào)查老年MHD病人焦慮、抑郁情況中顯示65.8%的老年病人有抑郁癥狀或患有抑郁癥[20]。王錦秀等[7]的研究中MCI組及癡呆組焦慮和抑郁檢出率明顯高于非MCI組。Chen等[21]在25例抑郁情緒MHD的病人中發(fā)現(xiàn)其杏仁核-前額葉-后扣帶皮層-邊緣回路的功能連通性受損,這些損傷可能與認知功能、抑郁、貧血等有關。目前,雖無直接證據(jù)表明焦慮、抑郁情緒與CI發(fā)生的具體機制,但可以確定的是CI與焦慮、抑郁情緒密切相關。因此,應給予MHD病人更多情緒關注及管理,對其進行心理疏導,誘導他們處于一個積極向上的心態(tài)中,保持心理平衡,可能對預防和延緩CI有作用。

2.3.2 社會支持利用度對病人認知功能的影響 社會支持是指來自家人、親屬、朋友和社會等給予個體精神上和/或物質(zhì)上的支持,它反映了個體與社會間的關系密切程度;社會支持分為客觀實際支持和主觀體驗到的情感支持[22]。社會支持較差的老年人,長期缺少陪伴,社交網(wǎng)絡小、社交參與度低,此類老年人往往生活孤僻,長期缺乏物質(zhì)、情感、愛與歸屬感,極易產(chǎn)生抑郁、孤獨等負性情緒,損害其認知功能。而社會支持度良好的病人,尤其是主觀支持度高的病人,他們感受到被社會尊敬、支持和理解的滿足程度也會增高,在接受社會各界鼓勵的基礎上,能更好地調(diào)整自己面對疾病不適癥狀帶來的負面影響,獲得更多的正性情感及體驗,幫助提高病人認知功能。美國紐約曼哈頓北部[23]一項招募了989名多種族受試者,并追蹤超過25年的縱向研究中顯示良好的社會支持與發(fā)生MCI或癡呆的概率較低有關,且社會支持度可能是認知障礙高風險弱勢群體中具有影響力且成本相對較低的干預措施重點。查閱國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn),大部分MHD病人的社會支持度為中高等水平,仍有可提升空間[22,24]。

2.4 生理與生物學因素

2.4.1 衰弱 在既往的老年人群研究文獻中,老年人CI與衰弱相關;而在MHD病人這一特殊群體中有關衰弱與CI的相關性研究較少。Albala等[25]使用簡明精神狀態(tài)量表(MMSE)對2 098例智利的MHD病人調(diào)查顯示,衰弱與MCI之間存在很強的關聯(lián)[OR=3.93,95% CI(1.41,10.92)]。Hafeeq等[26]使用蒙特利爾認知評估量表(MoCA)對899例印度的MHD病人調(diào)查顯示,89.7%的病人存在認知障礙,且與虛弱顯著相關(P<0.001)。陳管潔等[27]對467例連云港3所醫(yī)院的MHD病人采用MMSE和衰弱表型進行橫斷面研究,Logistic回歸分析顯示衰弱表型中的握力低和步速減慢2個指標是MHD病人CI的主要危險因素(P<0.05)。因此,對臨床衰弱病人應加強認知篩查,盡早展開干預。

2.4.2 體細胞質(zhì)量指數(shù)(BCMI) 營養(yǎng)不良在MHD病人中較常見。有研究發(fā)現(xiàn),營養(yǎng)不良是導致腦功能和神經(jīng)退行性疾病的重要因素,與CI的發(fā)生及發(fā)展緊密相關[28]。在目前的慢性腎臟病營養(yǎng)指南中,選擇體質(zhì)指數(shù)(BMI)作為主要的營養(yǎng)評估指數(shù),但MHD病人通常水負荷增加,而BMI無法區(qū)分特定人體的成分,體內(nèi)液體超負荷會導致假性高BMI,從而高估了MHD病人的營養(yǎng)狀況。BCMI不包括細胞外液,不受人體體液變化的影響。因此,在維持性血液透析治療下,BCMI在評估人體蛋白質(zhì)組織和肌肉質(zhì)量變化方面比BMI更精確,是MHD病人營養(yǎng)狀況評估的最優(yōu)指標。Ou等[9]在貴州省20所三級綜合醫(yī)院血液透析中心篩選出2 008例維持性血液透析病人,調(diào)查發(fā)現(xiàn),BCMI水平越低認知障礙的發(fā)病率風險越高,且BCMI對認知障礙的發(fā)生預測價值較高。

2.4.3 蛋白結(jié)合的尿毒癥毒素(protein-bound uremictoxins,PBUTs) 尿毒癥毒素根據(jù)其蛋白質(zhì)結(jié)合特性和分子量分為蛋白質(zhì)結(jié)合溶質(zhì)、中間分子和小水溶性溶質(zhì)3種。雖然血液透析消除了小的水溶性尿毒癥毒素,但剩余的中間分子和蛋白質(zhì)結(jié)合的尿毒癥毒素仍可通過破壞大腦屏障來干擾認知功能[29]。Lin等[30]通過液相色譜/質(zhì)譜法對循環(huán)游離形式硫酸吲哚酚(IS)和對甲酚硫酸鹽(PCS)進行量化,使用計算機模擬分析出蛋白質(zhì)結(jié)合的尿毒癥毒素硫酸吲哚酯(IS)通過有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白3(OAT-3)可以穿過血腦屏障,以其血管毒素作用和對細胞的直接毒性作用損傷病人的認知功能。

2.4.4 吲哚-3乙酸(IAA) Lin等[31]使用了3種認知功能測試工具對高雄市275例HD病人調(diào)查顯示,血清吲哚-3-乙酸(IAA)與ESRD病人的認知障礙有關。這是第一個基于散點圖和回歸分析闡明IAA與MMSE、智能篩查測驗(CASI)、MoCA測量的認知功能之間負相關關系的臨床研究,即較高的血清IAA水平與認知障礙風險增加有關。但目前相關研究較少,IAA對認知障礙的影響還需深入研究。

2.4.5 肉堿 研究發(fā)現(xiàn),持續(xù)補充左旋肉堿可改善MHD病人腦內(nèi)認知區(qū)域的損傷[32]。左旋肉堿又名左卡尼汀(LC),人體自身可合成,并以游離肉堿(FC)和脂酰肉堿(EC)兩種形式存在人體內(nèi)不可或缺。通常以游離或?；鈮A形式經(jīng)由腎臟排出,主要作用是促進脂肪酸β氧化、抗氧化,清除氧自由基等。Ueno等[33]在1例MHD病人尸體檢測中發(fā)現(xiàn)其白質(zhì)束損傷明顯,推斷腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)組織的損傷可能是導致MHD病人認知能力下降的根本原因,在同期的其他病人彌散磁共振成像中發(fā)現(xiàn),服用左旋肉堿后這種微結(jié)構(gòu)損傷得到了緩解,高靈敏度C反應蛋白水平降低,肉堿水平顯著增加。在另外一項大鼠實驗中發(fā)現(xiàn)長期持續(xù)補充左旋肉堿可緩解少突膠質(zhì)細胞的氧化應激,促進腦白質(zhì)軸突生長和髓鞘形成,進而改善慢性腦低灌注后的認知障礙[34]。以上研究發(fā)現(xiàn)或許能為臨床治療血液透析病人認知功能損傷提供新思路。

2.5 疾病因素

2.5.1 貧血 研究表明,貧血與包括癡呆癥在內(nèi)的認知障礙呈正關聯(lián)。疾病導致的紅細胞產(chǎn)生和代謝以及腎臟促紅細胞生成素分泌受阻,MHD病人常常伴有血紅蛋白值偏低,CKD病人最常見并發(fā)癥之一即為腎性貧血[35]。貧血導致CI可能是由于貧血引起的腦氧提取分數(shù)增加,使得腦血管舒張能力受損,進一步加重認知損傷[36]?？傊匾昅HD病人的貧血癥狀并積極治療,對預防CI應有重要意義。

2.5.2 高血壓 研究發(fā)現(xiàn),高血壓是國內(nèi)外MHD病人發(fā)生CI的重要危險因素,Drew等[37]還發(fā)現(xiàn)較低的透析前舒張壓和較高的脈壓均與MHD病人認知功能的急劇下降有關。2021版老年高血壓合并認知障礙診療中國專家共識中也提到高血壓病人發(fā)生癡呆癥的風險是正常人群的1.4倍[38]。杜海波等[39]在研究中指出患有高血壓的MHD病人因體內(nèi)血流動力學改變會影響腦內(nèi)血流和代謝,腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的變化中斷了腦內(nèi)信息傳導通路,進而發(fā)生CI,且長期的不穩(wěn)定血壓會損傷心腦血管內(nèi)皮,促使動脈硬化,進一步加重CI。因此,控制MHD病人血壓水平對預防其認知功能下降有積極作用。

2.5.3 糖尿病 糖尿病是一種臨床治療周期長的慢性代謝性疾病,其基礎條件如高血糖和胰島素抵抗,被認為是導致認知障礙成為糖尿病并發(fā)癥的相關因素[40]。崔蕾等[41]研究中指出糖尿病加重MHD認知障礙可能的原因為糖尿病引起的葡萄糖毒性、氧化應激、血管內(nèi)皮功能障礙、淀粉樣物質(zhì)沉積等病理狀態(tài)引起腦內(nèi)結(jié)構(gòu)和功能的改變。因此,建議臨床對患有糖尿病的MHD病人加強認知功能的篩查并盡早干預。

2.6 透析治療相關因素

2.6.1 透析齡 透析齡對MHD病人認知功能的損害目前尚存爭議。一項涵蓋北京11個血液透析中心613例MHD病人的橫斷面調(diào)查結(jié)果顯示,透析齡是輕、重度CI的獨立危險因素[15]。而在另一項隊列研究中,隨著時間的推移,透析年份與認知功能下降之間并不存在關系[11]。因此,關于透析齡對MHD病人認知功能的影響仍有待更多高質(zhì)量研究結(jié)果的驗證。

2.6.2 透析充分性 透析是否充分直接決定MHD病人透析治療的質(zhì)量。充分透析能有效降低MHD病人心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生,改善其營養(yǎng)狀況并降低死亡率,2015年更新美國腎臟病基金會腎臟病質(zhì)量預后指南(NKF-KDOQI)建議對于規(guī)律透析的MHD病人使用單室單次尿素清除指數(shù)(spKt/V)作為衡量透析是否達到充分的指標[42]。透析不充分時MHD病人體內(nèi)的代謝廢物如尿素氮、肌酐等在病人體內(nèi)聚積,會在一定程度上抑制其腦內(nèi)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、腦干感覺核以及大腦皮質(zhì)等多項認知區(qū)域[43]。因此,臨床操作人員應重視透析充分性對MHD病人認知功能的不良影響,規(guī)范操作,減少因透析不充分導致的代謝毒素蓄積對病人認知功能的損害。

3 干預策略

3.1 感覺統(tǒng)合訓練 感覺統(tǒng)合指的是人腦將從人體各種感覺器官反饋的信號進行多次分析、綜合處理,并根據(jù)信號處理的結(jié)果作出正確的應答,從而使個體能夠與外界環(huán)境中的各種刺激達到和諧有效相容[44]。感覺統(tǒng)合訓練在MHD病人CI的干預研究中較少。柴春香等[45]的研究中心理醫(yī)生依據(jù)感覺統(tǒng)合訓練的原理,制訂科學的感覺統(tǒng)合訓練方法。訓練組經(jīng)專業(yè)訓練老師指導,在每周的訓練日中進行訓練1.5 h的視聽統(tǒng)合、手眼腦協(xié)調(diào)、日常生活能力的訓練。研究結(jié)果顯示,訓練組在3個月的感覺統(tǒng)合訓練后,MoCA量表優(yōu)于訓練前及對照組(P<0.05)。說明MHD病人經(jīng)過感覺統(tǒng)合訓練后認知功能得到了明顯改善。

3.2 心理干預 李榮娜[46]對40例MHD病人進行12周心理干預治療,干預組干預方案包括識別與及時矯正負性想法和核心信念、家庭心理管理、現(xiàn)場講座及宣教、干預療法(行為療法的合理運用、自我暗示放松療法、家庭積極支持與應對等)。研究發(fā)現(xiàn)干預12周后聯(lián)合組MoCA維度評分及MoCA總分均高于對照組(P均<0.05)。證實MHD合并CI病人在提高血管發(fā)病機制上進行干預來改善CI病人狀態(tài)。

3.3 有氧訓練 Stringuetta Belik等[47]將35例病人隨機分為試驗組與對照組,其中15例病人接受每周3次常規(guī)全身拉伸及有氧訓練,有氧訓練至少30 min,訓練范圍為最大心率的65%～75%,進行了4個月體能訓練后獲得了9個腦血流動力學評估區(qū)域的數(shù)值改善,除右側(cè)腦后動脈平均血流速度外,其余動脈的最大血流速度和平均血流速度均有增加。而在另外20例未進行有氧訓練病人中,只有4條腦動脈的血流速度有改善,其余5條腦動脈的最大血流速度和平均血流速度均有下降。證明透析時有氧訓練有利于MHD病人認知功能的改善。傳統(tǒng)有氧訓練改善了HD病人的認知障礙和腦血流,提示體育訓練改善HD病人認知障礙的可能機制。全身拉伸和有氧訓練組成,有氧訓練至少30 min,訓練范圍為最大心率的65%～75%。Bogataj 等[48]在體育鍛煉基礎上聯(lián)合認知訓練開展的一項隨機對照干預試驗,干預組MHD病人以體育鍛煉結(jié)合認知訓練后發(fā)現(xiàn)MHD病人認知功能、虛弱指標和身體表現(xiàn)指標均取得了更好的效果,提示醫(yī)務人員可據(jù)此制訂相關方案幫助臨床治療方案的改進。

4 小結(jié)

綜上所述,通過本研究從社會人口學因素、心理社會因素、疾病因素、透析治療相關因素等方面闡述了MHD病人認知障礙的潛在危險因素、發(fā)病機制以及干預措施,為醫(yī)護人員對MHD病人進行精細化管理、預防其CI的發(fā)生提供參考方案。幫助MHD病人提高生活質(zhì)量,回歸家庭和社會,從而減輕個人、家庭、社會和醫(yī)療負擔。此外對于MHD病人CI的發(fā)病機制和危險因素仍需更全面、更深入的科學研究。