艾曲波帕在血小板減少癥中的治療進展

張紫嬋，毛 琳，周 鷺

（1 南通大學附屬醫(yī)院血液內科，江蘇 226001；2 南通大學醫(yī)學院）

艾曲波帕（Eltrombopag）是第二代促血小板生成素受體激動劑,為口服的非肽類小分子化合物,2018年在中國獲批上市,用于治療原發(fā)免疫性血小板減少癥（idiopathic thrombocytopenia purpura,ITP）。艾曲波帕主要作用于血小板生成素（thrombopoietin,TPO）受體跨膜區(qū)（c-MPL）,激活并增強JAKSTAT3/STAT5、ATK 及MAPK 信號通路,從而促進巨核細胞增殖、成熟和血小板生成[1]。艾曲波帕還可以平衡免疫激活穩(wěn)態(tài)[2]。目前臨床上艾曲波帕主要用于年齡＞1 歲且對至少一種其他治療無效的慢性ITP患者,難治性嚴重再生障礙性貧血（serious aplastic anemia,SAA）,以及接受干擾素-利巴韋林治療的丙型肝炎患者[3]。艾曲波帕最常見的不良反應是頭痛、鼻咽炎和上呼吸道感染、乏力、腹瀉等,另有肝酶升高（停藥后可逆）,血栓形成少見,尚未發(fā)現骨髓纖維化發(fā)生[4]。艾曲波帕可有效螯合全身鐵,長期使用會導致缺鐵性貧血[5]。艾曲波帕常用劑量50～75 mg/d,口服后迅速吸收,與血漿蛋白高度結合（＞99%）,在肝臟中代謝,谷胱甘肽途徑占主導地位[6]。艾曲波帕須空腹服用,應在含陽離子食物（如鐵,鈣,牛奶或其他乳制品）后4 小時和2 小時前服用[3,6]。本文就艾曲波帕在血小板減少性疾病中的應用進展作一綜述。

1 ITP 中的應用

ITP 是以孤立性血小板減少為特征的獲得性自身免疫性疾病,研究表明,艾曲波帕可使70%～80%慢性ITP 患者血小板升高至（50～400）×109/L 并減少出血。慢性ITP 患兒服用艾曲波帕也安全有效,且未發(fā)生血栓事件,表明成人患者血栓形成可能與其他危險因素有關。1～6 歲患兒起始劑量為25 mg/d,≥6歲患兒起始劑量為50 mg/d,多數于用藥后4～6 周起效[7-8]。最新研究報道,27 例ITP 患者獲得完全反應后停用艾曲波帕,2 年持續(xù)反應率、完全緩解累積丟失率和反應率（血小板≥30×109/L）分別為66.4%,46.7%和34.0%[9]。另一項前瞻性研究表明,30%ITP患者在停用艾曲波帕后可持續(xù)緩解,建議逐漸減量和停藥以維持治療反應,實現持續(xù)緩解[10]。目前對于艾曲波帕治療持續(xù)時間以及停用標準尚無共識,也無法預測哪些患者在停藥后可能復發(fā)或保持持續(xù)反應。

2 AA 中的應用

再生障礙性貧血（aplastic anemia,AA）是一種免疫介導的骨髓衰竭綜合征,其特征是骨髓發(fā)育不全和造血干細胞缺乏,臨床表現為不同程度的外周血細胞減少[11]。AA 標準治療方法是使用抗胸腺細胞球蛋白和環(huán)孢素進行免疫抑制治療或骨髓移植[12],但有三分之一患者免疫抑制治療失敗或不適合骨髓移植,伴有持續(xù)性嚴重血細胞減少以及造血干細胞和祖細胞嚴重缺陷[13]。干擾素γ 可擾亂內源性TPO 誘導的信號通路,降低造血祖細胞存活率。艾曲波帕在與TPO 不同的位置和c-MPL 相互作用,可以克服這種抑制,從而增強造血祖細胞功能[14]。在一項研究中,25 例對初始免疫抑制治療無效的SAA 患者服用50～150 mg/d 艾曲波帕,血小板反應多發(fā)生在150 mg/d劑量[13]。在另一項研究中,39例難治性SAA 接受150 mg/d 艾曲波帕治療,患者在6 個月時顯效,可恢復三系造血功能[15]。此外,艾曲波帕對中度AA 患者血細胞減少也有良好效果[16]。有研究表明,免疫抑制治療聯合艾曲波帕可提高既往未治療的SAA 患者血液學反應的發(fā)生率、速度和強度[17]。艾曲波帕不良反應輕微,部分患者肝酶短暫升高,極少數因嚴重皮疹而停藥。有研究提示,艾曲波帕治療的SAA 患者應每6 個月進行骨髓檢查和細胞遺傳學檢查,長期監(jiān)測患者的克隆進展,即使在停藥后也應如此[18]。

3 MDS 中的應用

骨髓異常增生綜合征（myelodysplastic syndromes,MDS）是多能造血干細胞惡性克隆性疾病,表現為骨髓增生異常、造血功能低下和外周血細胞減少,有轉化為急性白血病的傾向[19]。血小板減少見于40%～65%MDS 患者,治療期間常因血小板減少而減量或停用藥物,血小板減少是MDS 獨立的不良預后因素[20]。TPO 受體激動劑是目前治療MDS 的合理選擇[21]。一項隨機試驗表明,在伴有血小板減少癥的低風險MDS 患者中,與安慰劑比較,艾曲波帕可有效提高血小板計數,但感染和出血發(fā)生率增高,白血病轉變相當[22]。晚期MDS 患者艾曲波帕劑量最高可至300 mg/d,其安全性可接受[23]。艾曲波帕使得晚期MDS 患者臨床相關的血小板減少事件減少,嚴重出血事件發(fā)生率降低,但血液學改善或血小板輸注獨立性卻沒有改善[24]。MDS 患者通常對艾曲波帕有效,耐受性良好,無過量原始細胞產生。法國一項多中心回顧性研究顯示,艾曲波帕治療后77%MDS 患者出現血小板反應,中位持續(xù)時間8 個月,停藥后仍應答者中無復發(fā),7%患者進展為急性白血病[25]。但是,在中高風險MDS 伴血小板減少患者中,與單用阿扎胞苷比較,艾曲波帕聯合阿扎胞苷療效降低（16% vs 31%）,血液學指標、總體生存期和無進展生存期無改善,進展為急性白血病的趨勢上升[26]。

4 CIT 中的應用

化療后血小板減少（chemotherapy-induced thrombocytopenia,CIT）是細胞毒藥物和許多靶向治療的常見不良反應,化療后21.9%～64.2%患者發(fā)生血小板減少[27],會導致劑量減少、治療延遲或中斷,患者面臨出血風險,甚至總生存期縮短[28]。CIT 患者出血風險與血小板最低值和持續(xù)時間有關[29]。血小板減少發(fā)生率、嚴重程度和持續(xù)時間因化療方案而異,隨著化療周期的積累而增加。一項針對43 995例患者、62 072 種化療方案的大型觀察性研究顯示,CIT 總體發(fā)病率在接受基于鉑類、蒽環(huán)類、吉西他濱和紫杉堿治療的實體瘤患者中最高,發(fā)病率21.9%～64.2%,17.6%～41%CIT 患者為輕度血小板減少癥[27]。在一項2 期臨床研究中,接受吉西他濱單藥或吉西他濱加順鉑/卡鉑治療的實體瘤患者在化療開始前后5 天隨機分配至艾曲波帕組（n=52）或安慰劑組（n=23）,艾曲波帕劑量100 mg/d,觀察終點至化療第6 個周期,每個周期中艾曲波帕組血小板計數高于安慰劑組。結果顯示,艾曲波帕縮短血小板恢復時間,減少因血小板減少引起的化療延遲或劑量減少[30]。另一項隨機研究顯示,對以吉西他濱為基礎化療的晚期實體瘤患者在化療第1 天之前和之后5 天給予艾曲波帕100 mg/d,患者耐受性良好,安全性可接受[31]。

5 HSCT 后血小板減少中的應用

造血干細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation,HSCT）后長期血小板減少發(fā)生率為1.55%～22%[32],血小板減少是移植后并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率增加的危險因素。HSCT 后血小板減少的病因眾多,除原發(fā)疾病復發(fā)外,還包括血小板生成受損（由于移植物功能差、感染或藥物不良反應）和免疫破壞增加[33]。對于HSCT 后長期血小板減少癥的分類和管理尚無共識[34]。一項研究在13 例HSCT 后出現持續(xù)性血小板減少癥患者中使用艾曲波帕,62%（8/13）患者在治療33 天（中位反應時間,范圍11～68 天）后血小板恢復至50×109/L 以上。艾曲波帕耐受性良好,有6 名患者出現肝功能和膽紅素的短暫升高,未發(fā)生血栓形成或骨髓纖維化[35]。另一項研究對38 例HSCT 后難治性血小板減少癥患者予以艾曲波帕,開始劑量25 mg/d 或50 mg/d,最大劑量50～100 mg/d,維持血小板在（50～100）×109/L,血小板恢復至輸血不依賴狀態(tài)的累積發(fā)生率為63.2%,52.3%患者在無輸血支持下血小板≥50×109/L;19 例患者能逐漸減藥,治療中位持續(xù)時間為64 天[36]。9 例HSCT 后血小板輸注依賴性血小板減少癥患兒中使用艾曲波帕,起始劑量50 mg/d,耐受性良好,中位治療36 天后8例（88%）血小板持續(xù)＞50×109/L[37]。

6 小結

艾曲波帕作為第二代TPO 受體激動劑,協(xié)同TPO 促進血小板生成,還可促進造血干細胞增殖和多系造血,調節(jié)免疫功能。艾曲波帕在ITP 中升高血小板作用非常明顯,而對AA 和MDS 不甚有效,對CIT 和HCST 后血小板減少的效果需要大樣本試驗驗證。不同疾病艾曲波帕的療效差異可能與造血功能有關,ITP 患者骨髓造血功能較強,而AA 患者幾乎無造血功能,MDS 為造血功能異常。在ITP 中每天50～75 mg 艾曲波帕可引起高達80%的治療反應,并可逐漸減量和停藥。AA 血小板反應需要艾曲波帕150 mg/d 劑量,MDS、CIT、HCST 后血小板減少則需要更大劑量,且療效并不明顯,同時要警惕艾曲波帕促進AA、MDS 惡性轉化的可能。關于艾曲波帕如何能達到最大有效性且避免嚴重不良反應,治療持續(xù)時間或停用標準,預測停藥后反應或復發(fā)的指標,需要進一步探究。