角膜神經(jīng)及P物質(zhì)在病毒性角膜炎中的研究進(jìn)展

穆 祎,張 弘

0 引言

病毒性角膜炎是臨床上常見(jiàn)的感染性角膜疾病,主要由1型單純皰疹病毒(herpes simplex virus type 1,HSV-1)引起。我國(guó)人群中單純皰疹病毒性角膜炎(herpes simplex keratitis,HSK)的發(fā)病率為11/104,多為單眼發(fā)病,約1.3%～12%的病例累及雙眼,此時(shí)病情往往更嚴(yán)重[1-2]。由于病毒可在三叉神經(jīng)節(jié)建立潛伏感染,沿角膜神經(jīng)周期性地引起疾病復(fù)發(fā),HSK已成為主要致盲原因[3]。活體共聚焦顯微鏡(invivoconfocal microscopy,IVCM)的出現(xiàn)使我們能夠?qū)悄ど窠?jīng)在雙眼的變化規(guī)律進(jìn)行觀察和分析。近年來(lái),基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)也參與了病毒性角膜炎的進(jìn)展,但I(xiàn)VCM無(wú)法對(duì)交感神經(jīng)和感覺(jué)神經(jīng)進(jìn)行區(qū)分。角膜神經(jīng)通過(guò)釋放多種神經(jīng)介質(zhì)維持眼表的完整性和穩(wěn)態(tài),其中神經(jīng)肽P物質(zhì)(substance P,SP)為主要介質(zhì)之一。SP是參與神經(jīng)源性炎癥的關(guān)鍵物質(zhì),介導(dǎo)神經(jīng)對(duì)角膜的多種調(diào)控作用,與病毒感染角膜的病理過(guò)程密切相關(guān),具有評(píng)估角膜感覺(jué)神經(jīng)損傷及炎癥程度的潛在診斷價(jià)值[4]。在治療方面,SP已成功應(yīng)用于臨床,改善由于嚴(yán)重的病毒性角膜炎導(dǎo)致的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜病變(neurotrophic keratopathy,NK)患者的病情[5]。由于角膜神經(jīng)、SP與病毒感染之間相互聯(lián)系且作用復(fù)雜,本文就病毒性角膜炎中角膜神經(jīng)和SP的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 角膜神經(jīng)的種類及功能

角膜是人體內(nèi)神經(jīng)分布最密集的結(jié)構(gòu)之一,主要由感覺(jué)和自主神經(jīng)纖維支配。

1.1 感覺(jué)神經(jīng)眼部的感覺(jué)神經(jīng)主要來(lái)源于三叉神經(jīng)眼支的鼻睫神經(jīng),支配眼表及其毗鄰區(qū)域。其中,角膜的神經(jīng)支配較結(jié)膜和瞼緣更加豐富[6]。角膜感覺(jué)神經(jīng)構(gòu)成了角膜中的大部分神經(jīng)纖維,其內(nèi)含有豐富的SP和降鈣素基因相關(guān)肽,通過(guò)釋放大量神經(jīng)介質(zhì),如神經(jīng)肽、神經(jīng)遞質(zhì)等,執(zhí)行調(diào)節(jié)流淚反射和眨眼反射、傳遞感覺(jué)信息及促進(jìn)角膜創(chuàng)傷愈合等功能[7]。

1.2 交感神經(jīng)角膜也有明顯的自主神經(jīng)支配,主要為來(lái)自頸上交感神經(jīng)節(jié)的交感神經(jīng),其中所含有的酪氨酸羥化酶(tyrosine hydroxylase,TH)被認(rèn)為是交感神經(jīng)元,特別是神經(jīng)末梢的標(biāo)志物。Figueira等[8]通過(guò)TH免疫熒光染色發(fā)現(xiàn),人類角膜周邊前部基質(zhì)中的交感纖維表達(dá)更高,并延伸至上皮基底層。

TH為腎上腺素和去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)合成的限速酶[9],這些兒茶酚胺可通過(guò)腎上腺素能“關(guān)閉”反應(yīng)和毒蕈堿能“開(kāi)放”反應(yīng)雙重調(diào)節(jié)角膜上皮細(xì)胞的增殖,環(huán)磷酸腺苷-蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)通路在其中發(fā)揮重要作用。研究表明,腎上腺素能刺激可通過(guò)腺苷酸環(huán)化酶激活PKA,而α-2A腎上腺素能受體(adrenoreceptor,AR)的激活則抑制該通路[8]。此外,交感神經(jīng)還參與角膜的神經(jīng)源性炎癥[10],如過(guò)度生長(zhǎng)的交感神經(jīng)可通過(guò)生成NE刺激β-AR激活炎癥細(xì)胞,促進(jìn)角膜炎癥;而結(jié)膜下注射β-AR拮抗劑則使角膜的炎癥反應(yīng)明顯減輕[11]。

1.3 副交感神經(jīng)在大鼠和貓中,源自睫狀神經(jīng)節(jié)的副交感神經(jīng)纖維已被證明終止于角膜基質(zhì)的外周部分。然而,這種神經(jīng)支配尚未在人類中得到證實(shí)[12]。

2 病毒性角膜炎中角膜神經(jīng)的改變

病毒性角膜炎患者常表現(xiàn)為角膜知覺(jué)減退,角膜神經(jīng)損傷嚴(yán)重者將導(dǎo)致NK,甚至發(fā)展為角膜潰瘍或穿孔[7]。為避免以上并發(fā)癥,有必要探討疾病中損傷神經(jīng)的變化規(guī)律及其相關(guān)因素。

2.1 單眼病毒性角膜炎患者雙側(cè)角膜神經(jīng)的變化目前IVCM已成為研究角膜神經(jīng)的金標(biāo)準(zhǔn)[12],IVCM可以對(duì)角膜神經(jīng)進(jìn)行定量,結(jié)合角膜知覺(jué)等評(píng)估神經(jīng)功能的檢查及眼部體征,可準(zhǔn)確評(píng)估角膜神經(jīng)的損傷。有趣的是,國(guó)內(nèi)外研究均表明,角膜病變并非僅累及患眼,未出現(xiàn)明顯臨床癥狀的對(duì)側(cè)眼也檢測(cè)到了異常改變。我們的研究也發(fā)現(xiàn)在單眼感染性角膜炎患者的對(duì)側(cè)眼中角膜神經(jīng)密度同時(shí)出現(xiàn)降低[13],提示臨床上單側(cè)疾病可導(dǎo)致雙側(cè)神經(jīng)改變。

2.1.1 單眼病毒性角膜炎中雙側(cè)角膜神經(jīng)改變的原因2010年,Hamrah等[14]首次通過(guò)IVCM探究了單眼HSK患者雙側(cè)角膜神經(jīng)的改變及其與角膜知覺(jué)的相關(guān)性。結(jié)果顯示,患者雙眼的平均神經(jīng)密度和總神經(jīng)數(shù)量均顯著低于正常對(duì)照組,推測(cè)HSV在三叉神經(jīng)節(jié)至對(duì)側(cè)中腦三叉神經(jīng)核通路間的傳播造成對(duì)側(cè)遠(yuǎn)端神經(jīng)叢損傷。此外,角膜神經(jīng)的形態(tài)和密度在發(fā)病后數(shù)天內(nèi)即發(fā)生顯著變化,且急、慢性期的神經(jīng)改變無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,表明角膜神經(jīng)的損傷在疾病急性期即出現(xiàn),且持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間。相關(guān)性分析顯示患者雙眼的神經(jīng)密度、主干神經(jīng)數(shù)量均與角膜知覺(jué)呈正相關(guān),患眼的神經(jīng)改變還與總病程和總發(fā)作次數(shù)呈負(fù)相關(guān),這提示我們復(fù)發(fā)次數(shù)較多或病程較長(zhǎng)的患者可能更易發(fā)展為NK,需要更積極的治療。

最新研究還評(píng)估了角膜瘢痕位置對(duì)HSK患者雙眼角膜神經(jīng)形態(tài)學(xué)和功能改變的影響[15]。結(jié)果表明,在患眼中,中央瘢痕組的角膜中央及周邊上皮下神經(jīng)密度(corneal subbasal nerve density,CSND)及知覺(jué)均顯著降低,而周邊瘢痕組僅在角膜中央和周邊瘢痕對(duì)應(yīng)部位出現(xiàn)CSND減少。這提示我們,HSK患眼病變位于中央?yún)^(qū)域時(shí),角膜神經(jīng)損傷更廣泛,臨床醫(yī)生應(yīng)進(jìn)行更加密切的隨訪。在對(duì)側(cè)眼中,則發(fā)現(xiàn)僅有患眼瘢痕對(duì)應(yīng)的部位出現(xiàn)CSND的減少,即患眼角膜瘢痕的位置在其對(duì)側(cè)眼中具有鏡像效應(yīng)。我們推測(cè),任何來(lái)自外周器官的周圍神經(jīng)沖動(dòng)都被轉(zhuǎn)移到脊髓或大腦的高級(jí)中樞,然后沿著相應(yīng)的神經(jīng)分布向兩側(cè)投射,這種神經(jīng)元信號(hào)的雙向傳輸導(dǎo)致了單眼HSK在對(duì)側(cè)眼中的鏡像效應(yīng)。

2.1.2 病毒性角膜炎中角膜神經(jīng)的恢復(fù)有學(xué)者進(jìn)一步對(duì)單眼HSK患者進(jìn)行了平均超過(guò)3a的隨訪觀察,測(cè)得患眼的神經(jīng)再生率為37.5±13.2μm/(mm2·mo),該數(shù)值遠(yuǎn)低于非病毒性角膜感染1020±520μm/(mm2·mo),且觀察終點(diǎn)的CSND仍低于對(duì)照組[16-17]。而對(duì)側(cè)眼并未發(fā)現(xiàn)有明顯的神經(jīng)再生,提示HSK對(duì)側(cè)眼發(fā)生角膜神經(jīng)損傷的機(jī)制可能與患眼不同。角膜知覺(jué)檢測(cè)的結(jié)果顯示患者雙眼的減退程度在隨訪結(jié)束時(shí)均無(wú)明顯變化,表明角膜神經(jīng)的功能并未恢復(fù)。

2.2 交感神經(jīng)在病毒性角膜炎中的作用隨著基礎(chǔ)研究的深入,發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)也參與了HSK。Yun等[18]證明,HSK小鼠角膜中的感覺(jué)神經(jīng)發(fā)生退行性病變,隨后被廣泛生長(zhǎng)的TH陽(yáng)性交感神經(jīng)所取代,角膜病變加重。這些交感神經(jīng)定位于角膜基質(zhì),未能形成神經(jīng)叢或延伸末端進(jìn)入上皮細(xì)胞。而在行頸上交感神經(jīng)節(jié)切除術(shù)(superior cervical ganglionectomy,SCGx)阻斷交感神經(jīng)的侵襲后,角膜混濁和新生血管程度明顯減輕,感覺(jué)神經(jīng)重新形成神經(jīng)叢支配感染的角膜。角膜交感神經(jīng)和感覺(jué)神經(jīng)分布模式的差異,提示二者可能對(duì)不同的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子或引導(dǎo)分子作出反應(yīng),或者這些因子的來(lái)源和位置可能被SCGx改變。

由于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-A(vascular endothelial growth factor-A,VEGF-A)具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)活性,Yun等[19]進(jìn)一步測(cè)定了其在HSV感染角膜中的水平。結(jié)果表明,VEGF-A的濃度與HSK嚴(yán)重程度相關(guān)。VEGF-A主要來(lái)源于CD4+T細(xì)胞和F4/80+Ly6G-髓系細(xì)胞,其中CD4+T細(xì)胞依賴性VEGF-A的產(chǎn)生可能受補(bǔ)體調(diào)節(jié)[20]。在進(jìn)行瞼緣縫合后,髓系細(xì)胞的數(shù)量及其產(chǎn)生的VEGF-A明顯減少,CD4+T細(xì)胞則無(wú)明顯改變;同時(shí)角膜的交感神經(jīng)支配減少,HSK嚴(yán)重程度減輕,但感覺(jué)神經(jīng)未發(fā)生重建。而在CD4+T細(xì)胞敲除后,則發(fā)現(xiàn)感染角膜中出現(xiàn)了感覺(jué)神經(jīng)的再支配。隨后該團(tuán)隊(duì)又利用VEGF-A抑制劑(貝伐珠單抗)進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn),結(jié)果表明加入貝伐珠單抗的培養(yǎng)組中,100%感覺(jué)神經(jīng)突起延伸,85.7%交感神經(jīng)收縮。這提示CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生的VEGF在HSK角膜建立病理性交感神經(jīng)和抑制感覺(jué)神經(jīng)再生中發(fā)揮關(guān)鍵作用,VEGF抑制劑則有助于預(yù)防導(dǎo)致HSK加重的神經(jīng)元結(jié)構(gòu)變化。目前有研究表明,VEGF 188可促進(jìn)損傷角膜的神經(jīng)再生[21],但并未區(qū)分再生神經(jīng)的具體類型,因此進(jìn)一步探討VEGF不同亞型對(duì)角膜神經(jīng)的作用將為HSK的治療提供新思路。

3 神經(jīng)肽SP與病毒性角膜炎

角膜神經(jīng)的多種作用由其釋放的神經(jīng)介質(zhì)所介導(dǎo),因此評(píng)估這些因子的水平有助于闡明角膜神經(jīng)的改變及其相關(guān)的病理生理學(xué)機(jī)制。其中,神經(jīng)肽SP作為主要的神經(jīng)介質(zhì)之一,對(duì)于神經(jīng)的信號(hào)傳導(dǎo)及自身反饋具有重要作用,并與病毒感染角膜的病理過(guò)程密切相關(guān),因此本文主要探討神經(jīng)肽SP與病毒性角膜炎的關(guān)系。

3.1SP的結(jié)構(gòu)與功能SP是一種含有11個(gè)氨基酸的神經(jīng)肽,由速激肽-1基因編碼,主要由神經(jīng)元分泌,廣泛分布于中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)。SP還可由免疫細(xì)胞等非神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生,以自分泌或旁分泌的方式調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能[22]。SP的受體為G蛋白偶聯(lián)受體,共分為三型,其中神經(jīng)激肽-1受體(neurokinin-1 receptor,NK-1R)對(duì)SP的親和力最高,分布于神經(jīng)、免疫細(xì)胞和上皮細(xì)胞中。SP/NK-1R復(fù)合物一旦形成,將啟動(dòng)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng),參與感覺(jué)信息傳遞﹑痛覺(jué)調(diào)控、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)等生理過(guò)程以及多種疾病的發(fā)生[23]。

3.2SP在角膜中的分布由于SP是感覺(jué)神經(jīng)中主要的神經(jīng)肽,He等[24]將其作為角膜感覺(jué)神經(jīng)的標(biāo)志物,對(duì)大鼠角膜進(jìn)行免疫熒光染色,測(cè)得SP陽(yáng)性神經(jīng)纖維約占總神經(jīng)纖維的35%,并詳細(xì)展示了其在渦狀區(qū)角膜上皮下神經(jīng)纖維中的分布特征。另有研究表明,SP陽(yáng)性纖維分2層從鞏膜進(jìn)入角膜,一部分神經(jīng)纖維較粗,從鞏膜基質(zhì)層達(dá)角膜中央?yún)^(qū)后,再分支進(jìn)入角膜上皮層,另一部分從鞏膜表層進(jìn)入角膜基質(zhì)層,與前者形成致密的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)[25]。除正常存在于角膜上皮細(xì)胞及基質(zhì)細(xì)胞,SP還通過(guò)淚液及房水到達(dá)角膜[26]。正常生理狀態(tài)下即可在人淚液中檢測(cè)到SP及其代謝物,濃度為306.0±96.5pg/mL,該數(shù)值與性別或年齡無(wú)明顯關(guān)系[27]。

3.3SP在病毒性角膜炎中的作用

3.3.1SP調(diào)控病毒感染過(guò)程SP參與HSV在角膜的侵襲、復(fù)制、潛伏、再活化等多個(gè)感染過(guò)程,作用復(fù)雜。萬(wàn)珊珊[28]利用SP基因敲除小鼠及細(xì)胞模型證明,SP的缺失將引起抗病毒相關(guān)因子IFN-α/β、tetherin的表達(dá)降低,識(shí)別病毒的細(xì)胞表面受體nectin-1及NEAT1等的表達(dá)增加,并抑制免疫細(xì)胞浸潤(rùn)角膜組織,最終導(dǎo)致角膜中病毒滴度增加;進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),SP通過(guò)調(diào)控STING/TBK1/IRF3信號(hào)通路的表達(dá),干預(yù)抗病毒信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo),從而控制病毒感染。周洪偉[29]則針對(duì)復(fù)發(fā)性HSK進(jìn)行研究,證明SP通過(guò)激活PI3K/Akt信號(hào)通路抑制HSV復(fù)制,促進(jìn)其進(jìn)入潛伏期,進(jìn)而抑制疾病的復(fù)發(fā)。

3.3.2SP介導(dǎo)神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)的相互作用神經(jīng)和免疫系統(tǒng)雖執(zhí)行不同的功能,但二者的相互作用在維持眼內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中發(fā)揮重要作用。當(dāng)神經(jīng)受到刺激或損傷時(shí),將導(dǎo)致促炎神經(jīng)介質(zhì)的釋放增加,進(jìn)而破壞血液組織屏障并招募和激活免疫細(xì)胞,這一過(guò)程稱為神經(jīng)源性炎癥[30]。其中,具有促炎活性的SP作為神經(jīng)源性炎癥的關(guān)鍵介質(zhì)已被廣泛研究[31]。

首先,SP參與的炎癥過(guò)程調(diào)節(jié)了病毒性角膜炎的嚴(yán)重程度。Twardy等[4]將HSK小鼠根據(jù)新生血管和角膜混濁程度進(jìn)行分組,發(fā)現(xiàn)病變較重的角膜中SP水平明顯升高,同時(shí)檢測(cè)到更多的促炎細(xì)胞因子(IL-6、IFN-γ)和趨化因子(CCL3、CXCL2),推測(cè)SP可能通過(guò)上調(diào)這些促炎因子的表達(dá)來(lái)調(diào)控角膜基質(zhì)損傷,這一過(guò)程或可由SP與NK-1R結(jié)合后,核因子-κB信號(hào)通路的激活所介導(dǎo),因此SP與NK-1R的親和力決定了HSK的進(jìn)展速度[32]。而結(jié)膜下注射SP受體拮抗劑可使角膜混濁和新生血管程度減輕,中性粒細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞浸潤(rùn)以及IL-6和CCL3蛋白顯著減少。

此外,SP介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)不僅局限于感染眼,還可通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的三叉神經(jīng)節(jié),誘導(dǎo)對(duì)側(cè)角膜的免疫異常[33]。Paunicka等[34]研究發(fā)現(xiàn),初次行穿透性角膜移植的植片存活率為50%,而隨后對(duì)側(cè)眼行角膜移植的術(shù)后排斥率為100%。究其原因,認(rèn)為手術(shù)所致角膜神經(jīng)損傷引起雙眼SP分泌增多,從而使同種異體移植物存活所需的抑制免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞失活,相反,給予SP拮抗劑則可提高移植物的存活率。我們的研究結(jié)果也表明,在病毒性角膜炎患者對(duì)側(cè)眼中可觀察到樹(shù)突狀細(xì)胞形態(tài)變長(zhǎng),數(shù)目增多,提示角膜的免疫和神經(jīng)系統(tǒng)在雙眼之間存在緊密聯(lián)系[13]。

3.3.3SP促進(jìn)角膜創(chuàng)傷愈合

3.3.3.1SP與角膜上皮修復(fù)SP可通過(guò)調(diào)控細(xì)胞增殖、遷移、分化、黏附等過(guò)程促進(jìn)角膜上皮細(xì)胞的更新[35]。例如,SP與胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factor,IGF-1)協(xié)同發(fā)揮營(yíng)養(yǎng)作用[5],促進(jìn)角膜DNA合成以及上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)和遷移,誘導(dǎo)損傷后的愈合[36]。此外,SP/NK-1R信號(hào)通路對(duì)炎癥環(huán)境的調(diào)節(jié)也將影響創(chuàng)面愈合。例如,在NK模型中,SP與NK-1R結(jié)合后,可通過(guò)上調(diào)Akt信號(hào)通路,促進(jìn)角膜上皮傷口愈合[37]。而NK-1R的缺失將導(dǎo)致表層角膜上皮細(xì)胞剝脫,同時(shí)伴隨基底上皮細(xì)胞有絲分裂增加、角膜神經(jīng)密度降低;NK-1R-/-小鼠角膜的穩(wěn)態(tài)破壞,角膜內(nèi)的樹(shù)突狀細(xì)胞和中性粒細(xì)胞進(jìn)而增多,在感染HSV后,NK-1R-/-小鼠角膜中病毒載量明顯增加,病變也更嚴(yán)重[38]。因此,當(dāng)角膜神經(jīng)減少時(shí),SP水平降低[39],上皮-神經(jīng)相互作用發(fā)生異常,角膜上皮穩(wěn)態(tài)受損,最終表現(xiàn)為上皮形態(tài)和數(shù)量的變化[40],嚴(yán)重者導(dǎo)致NK的發(fā)生。有趣的是,我們的研究發(fā)現(xiàn),病毒性角膜炎患者對(duì)側(cè)眼的角膜上皮細(xì)胞密度也出現(xiàn)了降低,并且體積增大[13],但其機(jī)制有待進(jìn)一步闡明。

3.3.3.2SP與角膜神經(jīng)再生SP可能經(jīng)由神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor,NGF)途徑參與角膜神經(jīng)的損傷和修復(fù)。SP和NGF存在相互作用,NGF可通過(guò)與其兩種受體結(jié)合,即特異性酪氨酸激酶受體(tyrosine kinase receptor,Trk)A和非特異性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體p75NTR,增加SP在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的含量及釋放[41];而SP可通過(guò)刺激單核細(xì)胞和肥大細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子α和IL-1β,提高炎癥反應(yīng)組織中NGF的產(chǎn)生[25]。SP/NK-1R信號(hào)通路也被證明可通過(guò)影響中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)及其NGF的表達(dá)調(diào)控角膜神經(jīng)的再生[42]?；贜GF對(duì)感覺(jué)神經(jīng)的營(yíng)養(yǎng)和再生作用,其滴眼液治療NK具有臨床療效[43],而SP不僅可以促進(jìn)角膜神經(jīng)纖維再生,還直接作用于角膜上皮細(xì)胞,其在HSK治療中的應(yīng)用前景也將十分廣闊。

3.3.4SP的診斷與治療價(jià)值在診斷方面,基礎(chǔ)研究表明在初次感染HSV后的急性期,小鼠角膜中的SP水平與病毒性角膜炎的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[4],在復(fù)發(fā)性HSK小鼠中則顯示負(fù)相關(guān)[29];而在臨床研究中,僅有學(xué)者檢測(cè)了非活動(dòng)期HSK患者雙眼淚液中的SP濃度,結(jié)果表明患眼SP水平明顯減低,并且與角膜神經(jīng)損傷的持續(xù)時(shí)間相關(guān)[39]。目前在合并周圍神經(jīng)病變的糖尿病患者中,淚液SP已被證明可作為判斷角膜神經(jīng)健康狀態(tài)的生物標(biāo)志物[44]。由于角膜知覺(jué)減退及上皮下神經(jīng)減少是HSK的常見(jiàn)表現(xiàn),我們認(rèn)為進(jìn)一步確定不同分期的HSK患者中二者與淚液SP的相關(guān)性,將為其定量檢測(cè)用于HSK的輔助診斷及病情評(píng)估提供臨床依據(jù)。

在治療方面,SP參與病毒感染過(guò)程的相關(guān)基礎(chǔ)研究提示神經(jīng)肽在病毒性角膜炎中具備一定治療潛力,有望成為抗病毒治療的新靶點(diǎn)。此外,SP受體NK-1R抑制劑也被發(fā)現(xiàn)具有減輕炎癥的治療作用。目前含有SP和IGF-1衍生肽(FGLM-amide和SSSR)的滴眼液已應(yīng)用于臨床,可成功誘導(dǎo)NK患者的角膜上皮快速愈合并提高其角膜知覺(jué)和視力[5]。其中衍生肽的應(yīng)用既保留了它們的協(xié)同作用,又防止了不良反應(yīng)的發(fā)生,如SP誘導(dǎo)的瞳孔縮小和IGF-1誘導(dǎo)的血管生成[22]。而對(duì)于NK-1R抑制劑,其應(yīng)用于非眼部疾病的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行,觀察此類患者用藥后HSK的發(fā)生率,將為其在眼部的治療作用提供參考。在評(píng)估其安全性時(shí),還需要注意可能延遲上皮損傷愈合的副作用,但已知HSK標(biāo)準(zhǔn)治療方案中的糖皮質(zhì)激素同樣具有此缺點(diǎn),我們認(rèn)為只要施以合理的劑量并掌握好用藥時(shí)機(jī),則不會(huì)妨礙其應(yīng)用。

4 小結(jié)與展望

角膜神經(jīng)在維持角膜健康和功能中的重要作用和IVCM相關(guān)自動(dòng)化軟件的開(kāi)發(fā),使其成為研究熱點(diǎn)。研究提示,對(duì)于單眼HSK患者的未感染眼也應(yīng)進(jìn)行相關(guān)監(jiān)測(cè);交感神經(jīng)、VEGF、神經(jīng)肽SP均參與病毒性角膜炎的發(fā)生發(fā)展,但具體機(jī)制尚無(wú)定論。其中,SP在病毒性角膜炎的診斷及治療方面具有良好的研究前景。SP與疾病炎癥程度及角膜神經(jīng)損傷的相關(guān)性,均提示其定量檢測(cè)可能成為HSK輔助診斷指標(biāo)。目前,SP衍生物的局部治療已成功恢復(fù)NK患者的上皮缺損[5],NK-1R抑制劑也被證實(shí)有助于緩解眼痛和抑制角膜新生血管生成[23]。由于SP對(duì)病毒性角膜炎具有調(diào)控作用,其局部應(yīng)用或許也可作為一種輔助治療方法,而如何調(diào)節(jié)SP的水平以減輕炎癥反應(yīng),促進(jìn)病毒進(jìn)入潛伏期,同時(shí)又最大程度地發(fā)揮其上皮營(yíng)養(yǎng)功能也為HSK的個(gè)性化治療提供了研究方向?？傊?SP在人類眼部炎癥中的潛在作用的臨床研究剛剛開(kāi)始,相信未來(lái)將開(kāi)展大規(guī)模的多中心試驗(yàn)以明確其有效性及安全性。