宮頸癌微創(chuàng)手術(shù)治療的研究進(jìn)展

黃偉容 綜述 趙仁峰 審校

廣西醫(yī)學(xué)科學(xué)院廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院婦科，廣西 南寧 530021

宮頸癌在我國發(fā)病率較高，新發(fā)病例為9.89萬/年，死亡病例3.05 萬/年，已嚴(yán)重威脅廣大女性的身心健康[1]。美國估計(jì)2022 年新發(fā)宮頸癌病例為14 100 例，估計(jì)死亡病例為4 280 例[2]。手術(shù)是宮頸癌的重要治療手段，開腹手術(shù)是最早使用的手術(shù)方法，隨著微創(chuàng)技術(shù)的進(jìn)步和相關(guān)器械的發(fā)展，微創(chuàng)手術(shù)包括腹腔鏡手術(shù)、機(jī)器人腹腔鏡手術(shù)應(yīng)用于宮頸癌的治療已日益廣泛和日臻成熟。然而自從2018 年Ramirez 等[3]在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的前瞻性宮頸癌腹腔鏡術(shù)式臨床試驗(yàn)(laparoscopic approach to cervical cancer，LACC試驗(yàn))結(jié)果發(fā)表以來，腹腔鏡手術(shù)應(yīng)用于宮頸癌的治療受到質(zhì)疑，正反觀點(diǎn)持續(xù)進(jìn)行爭議。本文試就宮頸癌微創(chuàng)手術(shù)治療的研究進(jìn)展做一綜述。

1 宮頸癌微創(chuàng)手術(shù)由來

1992 年，法國的Dargent 等[4]和美國的Nezhat 等[5]首次報(bào)道腹腔鏡下盆腔淋巴結(jié)切除+腹腔鏡廣泛性子宮切除術(shù)，之后多項(xiàng)回顧性研究及綜述均顯示了腹腔鏡在宮頸癌手術(shù)中的安全性[6]。隨著腹腔鏡手術(shù)的發(fā)展和進(jìn)步，以及腹腔鏡相關(guān)設(shè)備的改進(jìn)發(fā)展，腹腔鏡婦科手術(shù)得到了良好的發(fā)展，腹腔鏡手術(shù)以其視野良好、切口小、并發(fā)癥少或與開腹手術(shù)相當(dāng)、住院時間短等優(yōu)勢得到術(shù)者及患者的青睞，其技術(shù)也在不斷進(jìn)步。微創(chuàng)術(shù)式相比于開腹術(shù)式，創(chuàng)傷小、手術(shù)出血量、術(shù)后并發(fā)癥少、恢復(fù)快，住院時間明顯優(yōu)于開腹術(shù)式，微創(chuàng)術(shù)式可降低術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥，利于保證圍術(shù)期的患者安全[7-8]。基于腹腔鏡治療宮頸癌的相關(guān)研究結(jié)果，多數(shù)學(xué)者對腹腔鏡治療宮頸癌的手術(shù)結(jié)局持肯定態(tài)度。

2 LACC試驗(yàn)的結(jié)果及爭議

Ramirez 等[3]2018 年發(fā)表LACC 試驗(yàn)核心研究結(jié)果是微創(chuàng)術(shù)式宮頸癌根治術(shù)(minimally invasive surgery for radical hysterectomy，MIS RH)的無病生存率低于開腹術(shù)式根治術(shù)(abdominal radical hysterectomy，ARH)，總死亡率高于開腹術(shù)式，微創(chuàng)治療組的復(fù)發(fā)率和疾病死亡風(fēng)險是開腹組的3.75 倍，MIS RH 的死亡率是ARH 的6.56 倍。研究結(jié)果發(fā)表以來引起了巨大的反響和爭議。與LACC 試驗(yàn)結(jié)果相似，多個回顧性研究得到類似的結(jié)論，認(rèn)為接受MIS RH 宮頸癌病例腫瘤學(xué)結(jié)局比ARH更差，尤其是復(fù)發(fā)和總生存均顯示更差[9-10]。Niteckid等[11]對MIS RH和ARH治療宮頸癌導(dǎo)致的復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險進(jìn)行Meta 分析，共納入15 個研究，共9 499 例早期宮頸癌病例，4 684 例接受了MIS RH(其中2 675例為機(jī)器人腹腔鏡，占57%)，該組病例報(bào)告了530 例復(fù)發(fā)和451 例死亡病例，相較于ARH 病例，復(fù)發(fā)風(fēng)險增加了71%，死亡風(fēng)險增加了56%，結(jié)論認(rèn)為MIS RH 增加宮頸癌的復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險。Kanao 等[12]報(bào) 道1 種“no-look no-touch“的MIS RH，結(jié)果顯示MIS RH 無病生存(disease-free survival，DFS)及總生存(overall survival，OS)與ARH 無明顯差異。中國Dai等[13]的研究支持LACC研究結(jié)果，同樣發(fā)現(xiàn)ARH 比MIS RH 在IB 期子宮頸癌有更好的OS 和DFS，而即使在2018 國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟分期系統(tǒng)中(2018 staging system of international federation of gynecology and obstetrics，2018 FIGO 分期)的ⅠB1 期中開腹手術(shù)仍是一個更安全的手術(shù)途徑。但不足的是該兩項(xiàng)研究均為回顧性研究，導(dǎo)致其研究結(jié)果可能存在一定的治療異質(zhì)性產(chǎn)生偏倚。有報(bào)道顯示對于低危早期宮頸癌，腫瘤直徑＜2 cm，浸潤深度＜10 mm，沒有淋巴脈管浸潤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，MIS RH 的腫瘤學(xué)結(jié)局與ARH 相當(dāng)[14]。有研究表明2018FIGO ⅢC1 期預(yù)后未手術(shù)者差于接受手術(shù)者[15]，在2018FIGO 分期系統(tǒng)中，ⅢC1 期提示有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，該期部分患者有可能屬于舊FIGO 分期系統(tǒng)的ⅠB1 期(舊分期系統(tǒng)不考慮淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)，接受手術(shù)后可明顯改善預(yù)后，而LACC 試驗(yàn)則恰好納入舊FIGO 分期系統(tǒng)的ⅠB1 期，可能導(dǎo)致預(yù)后的偏倚。對于早期宮頸癌，不少學(xué)者認(rèn)可MIS RH的手術(shù)效果和治療結(jié)局。

3 LACC試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生爭議原因

LACC 試驗(yàn)結(jié)果公布后，許多微創(chuàng)婦科醫(yī)師提出了異議，對其中的手術(shù)條件保留存疑態(tài)度，對試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生的原因進(jìn)行了分析，加深了學(xué)術(shù)界對此問題的認(rèn)識，起到了很好的拋磚引玉作用，可望引導(dǎo)大家理性思考，積極尋求原因和解決之道。Park 等[16]評價了LACC 試驗(yàn)MIS RH 腫瘤學(xué)結(jié)局較差的原因可能是：一是LACC 試驗(yàn)ARH 僅有2.2%復(fù)發(fā)率，跟之前的報(bào)道相同條件下的10%復(fù)發(fā)率相差較大，并且認(rèn)為隨訪時間不夠長，觀察至少再持續(xù)2年；二是認(rèn)為手術(shù)醫(yī)生無意識導(dǎo)致腫瘤的破裂和脫落而產(chǎn)生種植，LACC 試驗(yàn)報(bào)道是盆腔復(fù)發(fā)為主，而MIS RH 切斷陰道時如不恰當(dāng)處理可導(dǎo)致腫瘤破裂、散落到盆腔使之種植；三是LACC 試驗(yàn)對手術(shù)醫(yī)生的手術(shù)勝任力要求較低，僅為獨(dú)立完成10 例的MIS RH，認(rèn)為MIS RH 至少應(yīng)該完成40～50 例后才能更好的勝任該術(shù)式；四是沒有細(xì)分亞組報(bào)告，哪些亞組(包括腫瘤大小、分期、組織學(xué)類型、根治術(shù)類型、手術(shù)醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)、不同國家民族等)復(fù)發(fā)率更高；五是研究患者所在國家以MIS RH 為首選術(shù)式的比例很低，患者通常更趨向選擇ARH，從而阻止了其參與MIS RH。Park 等[16]認(rèn)為LACC 試驗(yàn)報(bào)告MIS RH 的不良結(jié)局不在于MIS RH 本身而在于術(shù)者的手術(shù)經(jīng)驗(yàn)與術(shù)中的處理方式，因此控制上述的因素應(yīng)該包含在考慮范圍內(nèi)。丹麥的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示MIS RH 的腫瘤學(xué)結(jié)局并沒有比ARH 更差，考慮可能原因是丹麥的宮頸癌MIS RH 不常規(guī)使用舉宮器[17]。SUCCOR (Surgery in Cervical Cancer，Observational，Retrospective)研究[18]是一項(xiàng)多中心回顧性研究，包括29個國家和126家中心，主要分析了ⅠB1期宮頸癌的腹腔鏡手術(shù)結(jié)局，結(jié)果顯示在微創(chuàng)組中使用舉宮器時復(fù)發(fā)風(fēng)險增加2.76 倍(HR=2.76，95%CI 1.75～4.33，P＜0.001)；不使用舉宮器時，微創(chuàng)組無病生存期與開腹組相當(dāng)(HR=1.58，95%CI 0.79～3.15，P=0.20)，同時如微創(chuàng)組術(shù)中進(jìn)行陰道斷端保護(hù)者，復(fù)發(fā)風(fēng)險與開腹組相當(dāng)(HR=0.63，95%CI 0.15～2.59，P＜0.52)，研究結(jié)果顯示的腫瘤學(xué)結(jié)局不同于LACC 試驗(yàn)結(jié)果，考慮原因在于微創(chuàng)術(shù)式過程中注意舉宮器的恰當(dāng)使用和離斷陰道時的無瘤保護(hù)。陸安偉[19]分析微創(chuàng)術(shù)式對宮頸癌發(fā)生復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的因素主要為舉宮器使用擠壓腫瘤致破裂轉(zhuǎn)移、術(shù)者切除盆腔淋巴結(jié)不規(guī)范、陰道離斷無瘤操作不到位導(dǎo)致癌細(xì)胞脫落種植，避免這些因素后可能得到良好的MIS RH 后腫瘤學(xué)結(jié)局。綜合已發(fā)表有關(guān)LACC 試驗(yàn)結(jié)果的分析文章及后續(xù)相關(guān)研究，不同學(xué)者都進(jìn)行深入分析，對導(dǎo)致LACC 試驗(yàn)?zāi)[瘤學(xué)不良預(yù)后原因都發(fā)表自己的觀點(diǎn)和認(rèn)識，值得大家思考。

4 LACC試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表后的宮頸癌微創(chuàng)手術(shù)研究

LACC 試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表后，引起了婦科腫瘤學(xué)界較大爭議，但因該試驗(yàn)是一個多中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，臨床證據(jù)級別高，得到不少學(xué)者認(rèn)可。但亦不少學(xué)者持存疑態(tài)度繼續(xù)進(jìn)行相關(guān)研究，以探討MIS RH在治療早期宮頸癌的作用和腫瘤學(xué)結(jié)局。中國Li等[20]報(bào)道137例早期宮頸癌的MIS RH腫瘤結(jié)局，5年DFS 率為96.4%和OS 率為96.8%，腫瘤直徑≤2 cm病例5 年DFS 明顯高于直徑＞2 cm 病例，5 年OS 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，顯示較好的腫瘤結(jié)局，其特點(diǎn)在于137例均為同一個有經(jīng)驗(yàn)的腫瘤醫(yī)生完成手術(shù)，在切斷陰道前，用一束帶在擬切斷位置與宮頸之間套扎防止腫瘤組織脫落至盆腔，是一個有意義的技術(shù)操作，一定程度上印證其MIS RH 的安全可行性，值得探討。Uppal 等[21]研究結(jié)果顯示MIS RH 包含腫瘤直徑≤2 cm 的病例，DFS 比ARH 更差，OS 與MIS RH 無明顯差異。不少學(xué)者們?nèi)栽谂蚆IS RH 的相關(guān)問題進(jìn)行持續(xù)研究和探討，以圖解決LACC 試驗(yàn)帶來的爭議。

5 對LACC試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生的解決辦法之嘗試

對LACC試驗(yàn)結(jié)果不同學(xué)者有不同的反應(yīng)。分析LACC 試驗(yàn)及相關(guān)研究認(rèn)為，導(dǎo)致MIS RH 腫瘤學(xué)結(jié)局比ARH差的原因可能有：一是舉宮器使用導(dǎo)致腫瘤組織擠壓破裂增加淋巴脈管浸潤轉(zhuǎn)移；二是陰道離斷時無保護(hù)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞脫落增加盆腔種植風(fēng)險；三是術(shù)者M(jìn)IS RH 經(jīng)驗(yàn)不足和學(xué)習(xí)曲線；四是腹腔鏡CO2可能增加腹膜轉(zhuǎn)移風(fēng)險。如可克服上述問題，可望改善結(jié)局。

5.1 LACC 試驗(yàn)后是否繼續(xù)微創(chuàng)術(shù)式治療宮頸癌 中國學(xué)者認(rèn)為，根據(jù)LACC試驗(yàn)的結(jié)果貿(mào)然停止宮頸癌的MIS RH并不可取，應(yīng)該立足于中國現(xiàn)狀、醫(yī)療安全和醫(yī)療規(guī)范，理性分析、思考LACC試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生的原因，充分利用我國宮頸癌病例數(shù)量巨大的優(yōu)勢積極進(jìn)行真實(shí)世界的、設(shè)計(jì)良好的臨床試驗(yàn)，相信時間終會給出答案[19，22]。董丹丹等[23]認(rèn)為要重視LACC試驗(yàn)的結(jié)果，但不能完全否定腹腔鏡手術(shù)治療宮頸癌的價值，而是應(yīng)該從不同角度看待和分析問題，應(yīng)當(dāng)積極開展針對性的研究，進(jìn)一步探索微創(chuàng)手術(shù)的利弊，以及MIS RH 帶來風(fēng)險的可能原因。陳春林等[24]認(rèn)為中國應(yīng)該根據(jù)真實(shí)世界的臨床試驗(yàn)研究去解決該問題。Kim等[25]的研究結(jié)果顯示MIS RH 的DFS 和復(fù)發(fā)率差于ARH，但兩組的OS無明顯差異，建議應(yīng)進(jìn)一步深入研究。目前不少學(xué)者認(rèn)為繼續(xù)開展相關(guān)研究，尤其是基于真實(shí)世界的研究，以期望得到更全面的MIS RH腫瘤學(xué)結(jié)局。

5.2 針對舉宮器和陰道斷離方式的嘗試 病理科醫(yī)生給出了舉宮器可能導(dǎo)致宮頸癌轉(zhuǎn)移的證據(jù)，從手術(shù)標(biāo)本中也注意到在同等條件下，腹腔鏡手術(shù)標(biāo)本淋巴脈管浸潤高于開腹手術(shù)，研究結(jié)果推測認(rèn)為正是由于舉宮器的使用，導(dǎo)致宮頸癌組織被動擴(kuò)張和血管開放促進(jìn)了淋巴脈管浸潤[26]。為了規(guī)避風(fēng)險，應(yīng)嘗試不使用舉宮器和直接腹腔內(nèi)陰道切開。Courcier等[27]通過改進(jìn)MIS RH 中陰道離斷的方式，主要改變在于分離子官頸旁2 cm 以上的陰道黏膜(不進(jìn)入腹腔)，并以陰道黏膜縫合包裹子宮頸，認(rèn)為這樣的改進(jìn)將扭轉(zhuǎn)腹腔鏡在治療宮頸癌中的不良預(yù)后，該術(shù)式命名為Schautheim 術(shù)式，認(rèn)為早期宮頸癌使用MIS RH 在采用某些預(yù)防措施后沒有降低OS 和增加復(fù)發(fā)風(fēng)險。Tanaka 等[28]的研究類似，通過封閉陰道防止腫瘤組織細(xì)胞脫落，結(jié)果顯示DFS 和OS 在微創(chuàng)組和開腹組間無明顯差異。王路等[29]對腹腔鏡宮頸癌手術(shù)技術(shù)進(jìn)行了改良，采用無瘤化免舉宮方法進(jìn)行子宮切除術(shù)，術(shù)中通過經(jīng)陰道封閉瘤體、淋巴結(jié)清掃后立即裝袋隔離、牽拉縫線代替舉宮器、陰道末端環(huán)扎及閉合、子宮切除后立即裝袋隔離來達(dá)到無瘤化免舉宮的技術(shù)改良。術(shù)后25 例早期宮頸癌陰道切緣及宮旁切緣均陰性，切除盆腔淋巴結(jié)數(shù)目(22.5±4.3)枚，認(rèn)為該術(shù)式安全可行。大部分學(xué)者對于MIS RH 過程的舉宮器使用及陰道切斷時的保護(hù)均有較為一致的看法，認(rèn)為如果不恰當(dāng)使用舉宮器可能增加種植轉(zhuǎn)移風(fēng)險，切斷陰道時沒有進(jìn)行無瘤保護(hù)措施增加種植風(fēng)險，如果真實(shí)世界臨床研究能夠解決這兩個問題可望根本上解決MIS RH 用于治療宮頸癌導(dǎo)致不良預(yù)后的問題。

5.3 針對術(shù)者學(xué)習(xí)曲線和手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的嘗試 對于LACC 試驗(yàn)中報(bào)道的MIS RH 不良預(yù)后結(jié)局，有學(xué)者認(rèn)為一個重要的影響因素就是術(shù)者的學(xué)習(xí)曲線，不同的學(xué)習(xí)曲線可導(dǎo)致手術(shù)產(chǎn)生不同的并發(fā)癥種類和數(shù)量，并發(fā)癥的發(fā)生可引起不良預(yù)后結(jié)局[30-31]。不同手術(shù)經(jīng)驗(yàn)和手術(shù)技能對于宮頸癌的預(yù)后影響較明顯，均有報(bào)道。Wang 等[32]的研究是一項(xiàng)包含851 例病例的大樣本回顧性研究，將完成MIS RH 的例數(shù)分為四個階段，階段1：1～10 例，階段2：11～20 例，階段3：21～30例，階段4：大于30例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)階段1病例的OS 及DFS 明顯低于后階段及開腹病例，而同階段的不同醫(yī)師進(jìn)行手術(shù)的病例差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為可靠的手術(shù)技術(shù)與預(yù)后相關(guān)，而足夠例數(shù)的MIS RH 經(jīng)驗(yàn)可得到較好的腫瘤學(xué)結(jié)局。向陽等[33]認(rèn)為宮頸癌良好的手術(shù)結(jié)局不僅有賴于良好的學(xué)習(xí)曲線和手術(shù)經(jīng)驗(yàn)，對于手術(shù)醫(yī)師的培訓(xùn)還應(yīng)包括對于手術(shù)指征的嚴(yán)格把握和對宮頸癌臨床分期的準(zhǔn)確評估，以應(yīng)對宮頸癌手術(shù)中的復(fù)雜變化。MIS RH比ARH的學(xué)習(xí)曲線更長，很多情況下不是MIS RH本身問題，而是使用MIS RH 的醫(yī)生熟練度不足，導(dǎo)致手術(shù)過程中不夠規(guī)范的腫瘤處理操作，進(jìn)而增加術(shù)后不良OS 和DFS 風(fēng)險。因此在規(guī)范化的腫瘤治療原則基礎(chǔ)上，更需要審慎看待MIS RH問題，特別應(yīng)重視足夠訓(xùn)練的MIS RH經(jīng)驗(yàn)以提高手術(shù)熟練度。

5.4 其他問題解決的嘗試 腹腔鏡的器械影響手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生，對于精細(xì)解剖和操作，腹腔鏡因其良好的視野和對手術(shù)部位的放大作用，相較于ARH更有優(yōu)勢。有學(xué)者[34]對宮頸癌MIS RH和ARH的根治術(shù)情況進(jìn)行了對比，納入3D腹腔鏡和開腹各35例，進(jìn)行報(bào)留神經(jīng)的宮頸癌根治術(shù)，術(shù)后盆底功能障礙發(fā)生率ARH 明顯高于MIS RH，膀胱功能恢復(fù)也更慢。石佳等[35]研究認(rèn)為達(dá)芬奇機(jī)器人輔助腹腔鏡在RH中優(yōu)于傳統(tǒng)腹腔鏡。減少并發(fā)癥的發(fā)生可望帶來腫瘤結(jié)局的改善，這需要依賴于醫(yī)生的手術(shù)培訓(xùn)、手術(shù)器械的認(rèn)識理解、對患者正確的術(shù)前評估。

6 展望

在LACC 試驗(yàn)結(jié)果報(bào)道后，盡管不少學(xué)者認(rèn)可LACC 試驗(yàn)結(jié)果，對MIS RH 應(yīng)用于宮頸癌治療持謹(jǐn)慎態(tài)度，但有不少學(xué)者則提出應(yīng)理性分析該試驗(yàn)結(jié)果及其產(chǎn)生原因，并繼續(xù)深入MIS RH 的相關(guān)研究。目前正在進(jìn)行的兩個前瞻性研究，一是瑞典的RACC研究(NCT037I9547)，比較早期子宮頸癌機(jī)器人手術(shù)與開腹手術(shù)的安全性，在機(jī)器人組中不使用舉宮器并建議進(jìn)行陰道切緣的保護(hù)；另一項(xiàng)是中華醫(yī)學(xué)會婦科腫瘤學(xué)分會發(fā)起的前瞻性非隨機(jī)多中心真實(shí)世界研究(NCT03739944)，研究方案中要求明確說明是否使用舉宮器以及陰道離斷的方式，可望研究可很好地解決舉宮器及陰道切斷方式導(dǎo)致腫瘤學(xué)結(jié)局差異的問題，為MIS RH 用于宮頸癌治療提供更多的證據(jù)。隨著MIS RH 用于宮頸癌治療技術(shù)不斷的改進(jìn)，手術(shù)醫(yī)師良好的學(xué)習(xí)曲線，在遵循規(guī)范化的腫瘤治療原則基礎(chǔ)上開展更多設(shè)計(jì)良好的前瞻性隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)和真實(shí)世界臨床研究可能是未來走向。