乳腺癌臨床分期、病理分類分級和分子分型在精準(zhǔn)診治中的應(yīng)用

殷凱 汪潔

摘 要 乳腺癌臨床分期、病理分類分級和分子分型，一直以來都是乳腺癌診療中明確診斷、制訂治療計劃，選擇治療方案的依據(jù)。臨床實踐中的新發(fā)現(xiàn)也促使各種分類不斷得到完善、更新和改進(jìn)，使每一種分類方法與其他分類依據(jù)和方法相結(jié)合，發(fā)展出更精準(zhǔn)的新分類和新亞型，并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)新的治療方式和治療靶點。本文綜述臨床上通用的乳腺癌分類方法及應(yīng)用，以及在此基礎(chǔ)上發(fā)展的新分類、分型及臨床試驗在治療中的應(yīng)用，并對最新的基因工具的應(yīng)用進(jìn)行系統(tǒng)性介紹，力圖理清現(xiàn)今乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)化、個體化治療的決策依據(jù)，并展望未來更為精準(zhǔn)化的發(fā)展趨勢和方向。

關(guān)鍵詞 乳腺癌；臨床分期；分子分型；個體化治療；精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)

中圖分類號：R737.9 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2023）14-0003-06

引用本文 殷凱， 汪潔. 乳腺癌臨床分期、病理分類分級和分子分型在精準(zhǔn)診治中的應(yīng)用[J].上海醫(yī)藥， 2023， 44（14）： 3-8； 16.

Application of clinical staging， pathological classification and molecular subtyping in precise diagnosis and treatment of breast cancer

YIN Kai， WANG Jie

（Department of Breast Surgery of Tongren Hospital Affiliated to School of Medicine of Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200336， China）

ABSTRACT The diagnosis， treatment planning and regimen decision of breast cancer are routinely made according to its clinical stage， pathological classification and molecular subtype. On the other hand， novel findings and issues raised from clinical practice also facilitated the innovation and development of staging and subtyping， hence promoted novel therapies and therapeutic targets. This systematic review will focus on the fundamental clinical staging， classification and subtypes of breast cancer， as well as the up-to-dated gene assays developed recently as prognostic and decision-making tools， to elucidate the decision basis for current precision treatments of breast cancer， and to look forward the prospect of precision medicine tendency in the near future.

KEY WORDS breast cancer； clinical staging； molecular subtype； individualized treatment； precision medicine

癌癥分期是研究者根據(jù)癌癥對身體的影響程度提出的評估系統(tǒng)，通?？梢詭椭t(yī)生制訂針對癌癥的治療方案，也可以預(yù)測癌癥對治療的反應(yīng)以及癌癥患者的生存期。傳統(tǒng)的乳腺癌解剖病理TNM（tumor、nodes、metastasis）分期對于預(yù)測腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移價值不可低估，是臨床上較成熟的風(fēng)險評估指標(biāo)。隨后，乳腺癌分子病理學(xué)的發(fā)展成就了基于病理免疫組化結(jié)果的乳腺癌分子分型，并發(fā)展出以生物分子標(biāo)記為依據(jù)，更正確反映腫瘤行為的生物分期系統(tǒng)。隨著醫(yī)學(xué)研究的深入和不斷發(fā)展的精準(zhǔn)治療分類需求，臨床醫(yī)生必須借助多種分期和分類體系作出臨床決策；而各類乳腺癌本身的異質(zhì)性，以及新靶向藥物和療法的出現(xiàn)也向傳統(tǒng)的分期和分類提出挑戰(zhàn)。

1 乳腺癌臨床分期

公認(rèn)最早的癌癥分期系統(tǒng)是由國際抗癌聯(lián)盟提出，美國癌癥聯(lián)合委員會也有同樣的定義分類。乳腺癌分期通常采用TNM分期和相應(yīng)的Roman Numeral分期。

1.1 TNM分期

TNM分期是將腫瘤大小、侵犯鄰近淋巴結(jié)的程度和是否有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移三者結(jié)合的分期系統(tǒng)，是乳腺癌預(yù)后的重要因素。根據(jù)不同的TNM可組成Roman Numeral分期，也是臨床醫(yī)生向患者及家屬解釋病情最常用的分期，并推薦相應(yīng)的治療計劃。Roman Numeral分期將乳腺癌分為五期：0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期（其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期又進(jìn)一步分為A、B、C亞期）。乳腺癌分期越高，程度越嚴(yán)重，可能預(yù)后越差（表1）。

傳統(tǒng)的TNM分期及Roman Numeral分期在乳腺癌診治歷史中一直在發(fā)揮重要作用。但該分期并未將腫瘤的分子生物學(xué)性質(zhì)納入分期系統(tǒng)，因此并不能準(zhǔn)確預(yù)測各分期患者的預(yù)后。在最新的第8版AJCC乳腺癌分期中，已將傳統(tǒng)TNM分期與雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體-2（HER-2），以及組織學(xué)分級相結(jié)合，由此得到的分期被稱為AJCC預(yù)后分期[1-2]，從而幫助臨床醫(yī)生更好地判定預(yù)后。

1.2 腫瘤治療過程不同階段中的TNM分期

初診乳腺癌未接受治療前，通過臨床體檢和影像學(xué)檢查得到的是臨床TNM（clinical TNM，cTNM）分期，在手術(shù)后，經(jīng)病理學(xué)診斷的分期即為病理TNM（pathologic TNM，pTNM）分期。如患者術(shù)前先接受化療（新輔助化療）使腫瘤縮小，原先高的分期就會變?yōu)榈偷姆制?，稱為降期；再進(jìn)行手術(shù)后得到的pTNM稱為新輔助治療后病理TNM（yield pathologic TNM，ypTNM）分期。

2 乳腺癌病理學(xué)分類和組織學(xué)分級

乳腺癌病理組織形態(tài)較為復(fù)雜，類型眾多。每種類型乳腺癌綜合治療方法及預(yù)后不同，臨床制訂治療方案亦需結(jié)合病理學(xué)類型及組織學(xué)分級。

2.1 病理學(xué)分類

（1）非浸潤性癌：①導(dǎo)管內(nèi)癌（癌細(xì)胞未突破導(dǎo)管壁基底膜）；②小葉原位癌（癌細(xì)胞未突破末梢乳管或腺泡基底膜）；③導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌；④乳頭濕疹樣乳腺癌，此型屬早期，預(yù)后較好。

（2）浸潤性癌：①早期浸潤性導(dǎo)管癌（癌細(xì)胞突破管壁基底膜，開始向間質(zhì)浸潤）。②早期浸潤性小葉癌（癌細(xì)胞突破末梢乳管或腺泡基底膜，開始向間質(zhì)浸潤，但仍局限于小葉內(nèi)）。此型仍屬早期，預(yù)后較好（早期浸潤是指癌的浸潤成分小于10%）。③浸潤性癌：a.浸潤性特殊癌有乳頭狀癌、髓樣癌（伴大量淋巴細(xì)胞浸潤）、小管癌（高分化腺癌）、腺樣囊性癌、黏液腺癌、大汗腺樣癌、鱗狀細(xì)胞癌等。此型分化一般較高，預(yù)后尚好。b.浸潤性非特殊癌包括浸潤性導(dǎo)管癌（臨床上最為常見類型）、浸潤性小葉癌、硬癌、髓樣癌（無大量淋巴細(xì)胞浸潤）、單純癌、腺癌等。此型一般分化低，預(yù)后較上述類型差，且是乳腺癌中最常見的類型，占80%，但判斷預(yù)后尚需結(jié)合疾病分期等因素。

（3）其他罕見癌。

2.2 組織學(xué)分級標(biāo)準(zhǔn)

腫瘤的組織學(xué)分級與患者預(yù)后的關(guān)系早已引起腫瘤學(xué)家的重視。乳腺癌組織學(xué)分級主要從以下3個方面進(jìn)行評估：①腺管形成的程度；②細(xì)胞核的多形性；③核分裂計數(shù)。

我國常見惡性腫瘤診治規(guī)范的分級標(biāo)準(zhǔn)如下。

（1）腺管形成：①有多數(shù)明顯腺管為1分；②有中度分化腺管為2分；③細(xì)胞呈實性片塊或條索狀生長為3分。

（2）細(xì)胞核大小、形狀及染色質(zhì)不規(guī)則：①細(xì)胞核大小、形狀及染色質(zhì)一致為1分；②細(xì)胞核中度不規(guī)則為2分；③細(xì)胞核明顯多形性為3分。

（3）染色質(zhì)增多及核分裂相（×400）：①1/10 HPF為1分；②2～3/10 HPF為2分；③>3/10 HPF為3分。

各標(biāo)準(zhǔn)的3項指標(biāo)所確定的分?jǐn)?shù)相加，3～5分為組織學(xué)I級（分化好），6～7分為組織學(xué)Ⅱ級（中等分化），8～9分為組織學(xué)Ⅲ級（分化差）。

3 乳腺癌分子分型和危險度分級

3.1 分子分型

根據(jù)2011 St.Gallen共識[3]，將乳腺癌劃分為4類亞型：Luminal A型（ER+/PR+，HER-2-）、Luminal B型（ER+/ PR+，HER-2+）、HER-2過表達(dá)型（ER-/PR-/HER-2+）和Basal-like型（ER-/PR-/HER-2-），根據(jù)分子分型和臨床危險度分級給與治療推薦（表2）。

3.2 危險度分級

根據(jù)患者年齡、腫瘤大小、激素受體狀態(tài)、腫瘤細(xì)胞分級、脈管瘤栓、HER-2狀態(tài)和淋巴結(jié)狀態(tài)，專家共識將其分為低、中、高危復(fù)發(fā)風(fēng)險人群，為臨床醫(yī)生選擇合適的治療方案提供依據(jù)[3]（表3）。

4 乳腺癌分期、病理分類分級和分子分型、危險度分級在臨床精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)診療中的應(yīng)用

4.1 不同乳腺癌分期的治療策略

（1）0期乳腺癌是非浸潤性乳腺癌，也就是原位癌，一般通過外科手術(shù)和內(nèi)分泌治療，如果行保乳手術(shù)則需要聯(lián)合放射治療。

（2）I～Ⅱ期乳腺癌是早期浸潤性乳腺癌，腫瘤較小，可伴有腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，可以采取外科手術(shù)和后續(xù)化療以及有選擇性的放療、靶向治療和內(nèi)分泌治療。

（3）Ⅲ期乳腺癌，腫瘤較大，局部擴(kuò)散，往往有腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，也稱局部晚期乳腺癌，治療提倡術(shù)前新輔助治療，就是通過術(shù)前化療、內(nèi)分泌治療或靶向治療達(dá)到縮小腫瘤的目的，再行根治性手術(shù)治療，術(shù)后根據(jù)ypTNM分期預(yù)測預(yù)后，指導(dǎo)輔助化療、靶向治療、放療和內(nèi)分泌治療[4]。近期有多個針對不同分子亞型乳腺癌的臨床研究都提示，在新輔助治療后ypTNM分期提示病灶仍有殘留，未獲得病理完全緩解（complete pathological response，pCR）的患者，再行相應(yīng)的強(qiáng)化輔助治療能改善患者長期生存[5-8]。

（4）Ⅳ期乳腺癌為已經(jīng)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，手術(shù)切除并不能根治，應(yīng)首先進(jìn)行化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療等系統(tǒng)性解救治療。對于解救治療反應(yīng)較好、腫瘤生物學(xué)行為較好、腫瘤負(fù)荷較小的患者可選擇乳房原發(fā)病灶姑息性手術(shù)治療[9]。

4.2 乳腺癌病理分子分型指導(dǎo)系統(tǒng)性治療方案

乳腺癌各個病理分子分型具有不同的治療靶點，決定了各分型的系統(tǒng)性輔助治療方案，該分型仍然是國際上乳腺癌治療決策的最基本依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)[10]。

（1）Luminal型乳腺癌相對較為溫和，其中Luminal A型主要以內(nèi)分泌治療為主，而Luminal B型則需要根據(jù)具體亞型考慮多種輔助手段的相互結(jié)合。

（2）HER-2陽性乳腺癌兇險程度較高，易轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，需要接受抗HER-2靶向治療。研究證明對早期HER-2陽性乳腺癌患者進(jìn)行1年曲妥珠單抗輔助治療，可使10年無病生存率提升至73.7%左右[11-12]。此亞型近期的重大進(jìn)展是抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的發(fā)明及應(yīng)用。最新的明星藥物DS-8201是將人源HER-2抗體曲妥珠單抗通過四肽接頭與一種新型拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑鏈接，靶向HER-2表達(dá)癌細(xì)胞，并將藥物遞送至細(xì)胞內(nèi)部。DESTINY-Breast 03試驗證實，DS-8201在晚期HER-2陽性乳腺癌解救治療中的療效優(yōu)于首個ADC藥物T-DM1，顯著延長患者無疾病進(jìn)展生存時間[13]。更為重要的是，在早期研究中發(fā)現(xiàn)DS-8201在晚期HER-2低表達(dá)（IHC 1+或IHC 2+且ISH-）乳腺癌患者中也有療效[14]，并在隨后的DESTINY-Breast 04試驗中證實了其在HER-2低表達(dá)、不可切除和（或）轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，與化療相比能顯著改善患者無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）[15]。這些最新的臨床研究及試驗結(jié)果可能促使目前通用的HER-2陰性、陽性兩分型，更新為HER-2無表達(dá)、極低表達(dá)、低表達(dá)和高表達(dá)型，未來可能徹底改變HER-2分型方法并革命性地改變臨床實踐。

（3）三陰乳腺癌（指ER、PR及HER-2均陰性）的特征為基底上皮分子標(biāo)志物高表達(dá)（CK5/6或17，表皮生長因子受體）以及ER或ER相關(guān)基因及HER-2或HER-2相關(guān)基因低表達(dá)，占全部乳腺癌的10%～20%[16]，臨床上往往作為一種預(yù)后差的乳腺癌類型代表[17]。三陰乳腺癌多見于絕經(jīng)前年輕患者，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移概率較高[18-20]。由于三陰乳腺癌缺乏特異性靶點，目前臨床上系統(tǒng)輔助治療只有化療。

除了傳統(tǒng)化療的研究，研究者一直致力于此亞型的分子標(biāo)志物研究，力圖將此類型乳腺癌進(jìn)一步細(xì)分并尋找新的治療靶點。最近，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院邵志敏團(tuán)隊提出了“復(fù)旦四分法”，將三陰乳腺癌劃分為4個亞型：管腔雄激素受體型（luminal androgen receptor，AR）、免疫調(diào)節(jié)型（immunomodulatory，IM）、基底樣免疫抑制型（basal-like immunosuppressed，BLIS）和間充質(zhì)型（mesenchymal-like subtype，MES）[21-22]。值得注意的是，IM型中存在以程序性死亡受體1/配體1（PD1/PD-L1）分子為代表的免疫標(biāo)志物。PD1抑制劑帕博利珠單抗聯(lián)合化療進(jìn)行新輔助和輔助治療能顯著提高pCR率，并能改善無事件生存期[23]。研究者們還發(fā)現(xiàn)在BLIS亞型中BRCA基因突變率較高，后者是聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑奧拉帕利的作用靶點。對于其他亞型，研究者也已發(fā)現(xiàn)多個靶點和靶向藥物，未來將有更多的臨床試驗明確這些藥物的療效[24-28]。

5 綜合乳腺癌分期、分子分型和危險分級等因素，指導(dǎo)個體化升降階精準(zhǔn)治療

5.1 HER-2陽性型升階靶向治療

HER-2陽性患者如合并淋巴結(jié)陽性，則需要在輔助曲妥珠靶向治療中聯(lián)合帕妥珠，升階為雙靶向治療，可使患者獲得長期生存獲益[29]。淋巴結(jié)陽性、激素受體陽性的HER-2陽性乳腺癌，在曲妥珠靶向治療完成后序貫?zāi)卫婺岚邢蛑委熆蛇M(jìn)一步提高長期生存[30]。

5.2 三陰性乳腺癌強(qiáng)化輔助治療

SYSUCC-001研究顯示，輔助化療完成后繼續(xù)使用1年卡培他濱強(qiáng)化治療，可改善5年無病生存期[31]。有文獻(xiàn)報道，攜帶BRCA突變的三陰乳腺癌新輔助治療后未獲得pCR病例，加用奧拉帕利輔助治療可顯著提高3年無浸潤性疾病生存率，3年總生存也表現(xiàn)出改善趨勢[7]。

5.3 激素受體陽性、HER-2陰性乳腺癌降階化療

WSG PlanB研究對于部分高危Luminal HER-2陰性型（pN+或pN0高危）和三陰性（復(fù)發(fā)評分>1或淋巴結(jié)>4個陽性）乳腺癌的降階梯化療，對比不含蒽環(huán)的多西他賽聯(lián)合環(huán)磷酰胺（TC）方案與表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺，序貫多西他賽（AC-T）方案的療效，結(jié)果提示兩者療效并無顯著差異[32]。該結(jié)果提示對于早期HER-2陰性乳腺癌，可采用去蒽環(huán)的降階梯化療方案。

ER陽性HER=2陰性型乳腺癌預(yù)后較好，因此臨床上對于哪些患者可以進(jìn)行免化療降階梯治療存在分歧。MINDACT臨床試驗結(jié)果顯示，T>2 cm，組織學(xué)分級Ⅱ～Ⅲ級，淋巴結(jié)陰性或1～3個陽性的臨床高危患者，如果Mammaprint 70基因檢測結(jié)果為基因低風(fēng)險，則化療不會為50歲以上絕經(jīng)后患者帶來生存獲益，可指導(dǎo)絕經(jīng)后臨床高危患者、基因低?；颊哌x擇免化療降階治療方案[33]。

另一個廣泛應(yīng)用的基因檢測工具是Oncotype DX 21基因檢測，TAILORx研究結(jié)果顯示，激素受體陽性、HER-2陰性、T1-2、N0患者使用21基因檢測，如復(fù)發(fā)評分11～25分，則內(nèi)分泌基礎(chǔ)上增加化療獲益不明顯，26分以上需要化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療[34]。

5.4 激素受體陽性乳腺癌精準(zhǔn)內(nèi)分泌治療

TEXT&SOFT研究結(jié)果比較了絕經(jīng)前激素受體陽性乳腺癌患者使用單藥他莫昔芬、他莫昔芬聯(lián)合卵巢功能抑制劑（OFS）、依西美坦聯(lián)合OFS的療效，結(jié)果提示年齡大于40歲、淋巴結(jié)陰性、腫瘤小于2 cm的占主體的低分險無化療亞組使用5年單藥他莫昔芬與其他兩組聯(lián)合用藥方案相比，療效未見明顯差異。而對于淋巴結(jié)1～3個陽性，組織學(xué)Ⅱ～Ⅲ級、T≥2 cm的絕經(jīng)前患者，他莫昔芬聯(lián)合OFS及依西美坦聯(lián)合OFS的療效優(yōu)于他莫昔芬單藥[35]。最近有文獻(xiàn)報道確認(rèn)了高復(fù)發(fā)風(fēng)險患者更能從依西美坦聯(lián)合OFS治療中獲益，對比他莫昔芬單藥和聯(lián)合方案，能使8年無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存提高10%～15%[36]。有臨床試驗表明，高危激素受體陽性乳腺癌，即伴有淋巴結(jié)≥4個陽性，或淋巴結(jié)1～3個陽性，伴以下危險因素之一：組織學(xué)Ⅲ級、T≥5 cm、Ki67≥20%，均可從芳香化酶抑制劑聯(lián)合阿貝西利的升

階輔助內(nèi)分泌治療中獲益[37]。

6 展望

隨著乳腺癌研究的逐步深入，現(xiàn)今乳腺癌的治療已經(jīng)加快邁入標(biāo)準(zhǔn)化及個體化治療的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代。而實現(xiàn)這種進(jìn)步的基礎(chǔ)是各種分期、分子分型、病理學(xué)分類分級，以及基因檢測工具的推陳出新和深度結(jié)合，對于乳腺腫瘤外科醫(yī)生來說，應(yīng)用這些分類工具，將使制訂的后續(xù)治療方案和患者預(yù)后的預(yù)判更有說服力。這種革新和結(jié)合也為未來的乳腺癌治療提供了新的方向，并指導(dǎo)科研和臨床實踐向更深層次的推進(jìn)。

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