GATA3、SOX10在乳腺癌不同分子分型中的表達(dá)及意義

於桃 彭子軍 鄧俊耀 唐子翔

*基金項(xiàng)目：廣西衛(wèi)生健康委員會自籌資金科研項(xiàng)目（Z20211355）

【摘要】 目的：探討GATA結(jié)合蛋白3（GATA3）、性別決定區(qū)Y框蛋白10基因（SOX10）在乳腺癌不同分子分型中的表達(dá)特點(diǎn)及意義。方法：收集桂林市婦幼保健院病理科2021年1月—2022年12月同時(shí)行SOX10和GATA3染色的乳腺癌標(biāo)本248例，分析GATA3、SOX10在乳腺癌中的表達(dá)與不同臨床病理特征的關(guān)系。結(jié)果：GATA3在乳腺癌管腔A（luminal A）型、管腔B（luminal B）型、人表皮生長因子受體2（HER2）過表達(dá)型、三陰性乳腺癌（TNBC）中的陽性表達(dá)率分別為100%、95.74%、93.75%、37.88%，型別間陽性表達(dá)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），SOX10在乳腺癌luminal A型、luminal B型、HER2過表達(dá)型、TNBC中的陽性表達(dá)率分別為0、6.38%、9.38%、78.78%，型別間陽性表達(dá)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。聯(lián)合應(yīng)用SOX10、GATA3在乳腺癌luminal A型、luminal B型、HER2過表達(dá)型、TNBC中的陽性表達(dá)率分別為100%、97.87%、96.88%、83.33%，雖型別間陽性表達(dá)率差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但其在乳腺癌中陽性表達(dá)率高達(dá)94.35%，明顯高于單獨(dú)GATA3陽性表達(dá)率81.05%和單獨(dú)SOX10陽性表達(dá)率24.60%（P<0.05）。GATA3+SOX10在原發(fā)性TNBC中陽性表達(dá)率高達(dá)84.48%（49/58），轉(zhuǎn)移性TNBC中陽性表達(dá)率高達(dá)75.00%（6/8），兩者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：GATA3在乳腺癌luminal A型、luminal B型、HER2過表達(dá)型中的陽性表達(dá)率較高，利于管腔型及HER2過表達(dá)型乳腺癌病灶的評估和診斷，SOX10在TNBC中的陽性表達(dá)率較高，有利于TNBC的診斷，聯(lián)合應(yīng)用SOX10及GATA3可提高乳腺癌陽性檢出率，且有利于轉(zhuǎn)移性TNBC穿刺活檢組織量少的樣本診斷。

【關(guān)鍵詞】 乳腺癌 GATA結(jié)合蛋白3 性別決定區(qū)Y框蛋白10基因 病理診斷

Expression and Significance of GATA3 and SOX10 in Different Molecular Types of Breast Cancer/YU Tao， PENG Zijun， DENG Junyao， TANG Zixiang. //Medical Innovation of China， 2024， 21（13）： 152-157

[Abstract] Objective： To investigate the expression characteristics and significance of GATA binding protein 3（GATA3） and sex determination region Y-box protein 10 （SOX10） in different molecular types of breast cancer. Method： A total of 248 breast cancer samples stained with both SOX10 and GATA3 were collected from Department of Pathology， Guilin Maternal and Child Health Hospital from January 2021 to December 2022. The relationship between the expression of GATA3 and SOX10 in breast cancer and different clinicopathological features was analyzed. Result： The positive expression rates of GATA3 in breast cancer luminal A， luminal B， HER2 overexpression and TNBC were 100%， 95.74%， 93.75% and 37.88% respectively， there was significant difference in the positive expression rate among types （P<0.05）; the positive expression rates of SOX10 in breast cancer luminal A， luminal B， HER2 overexpression and TNBC were 0， 6.38%， 9.38% and 78.78% respectively， there was significant difference in the positive expression rate among types （P<0.05）. The positive expression rates of SOX10 and GATA3 in breast cancer luminal A， luminal B， HER2 overexpression and TNBC were 100%， 97.87%， 96.88% and 83.33% respectively， although the positive expression rate among the types was still statistically significant （P<0.05）， the positive expression rate in breast cancer was 94.35%， which was significantly higher than that of GATA3 （81.05%） and SOX10 （24.60%） （P<0.05）. The positive expression rate of GATA3+SOX10 in primary TNBC was as high as 84.48% （49/58）， and the positive expression rate in metastatic TNBC was as high as 75.00% （6/8）， there was no statistical significance between them （P>0.05）. Conclusion： GATA3 has a high positive expression rate in luminal A， luminal B， and HER2 overexpression types of breast cancer， which is conducive to the evaluation and diagnosis of luminal and HER2 overexpression types of breast cancer lesions， and SOX10 has a high positive expression rate in TNBC， which is conducive to the diagnosis of TNBC. The combined application of SOX10 and GATA3 can improve the positive detection rate of breast cancer， and is beneficial to the diagnosis of metastatic TNBC biopsy samples with small tissue volume.

[Key words] Breast cancer GATA3 SOX10 Pathologic diagnosis

First-author's address： Department of Pathology， Guilin Maternal and Child Health Hospital， Guilin 541001， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.13.035

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率位列女性癌癥中首位，死亡率位列第二位[1]，乳腺癌常用的分子分型方法是依據(jù)雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體2（HER2）和增殖細(xì)胞相關(guān)核抗原（Ki-67）的表達(dá)結(jié)果，將其分為4種亞型：管腔A（luminal A）型，管腔B（luminal B）型，人表皮生長因子受體2（HER2）過表達(dá)型，三陰性乳腺癌（TNBC）[2]，其中，TNBC中由于缺乏ER、PR、HER2表達(dá)，給轉(zhuǎn)移性TNBC的診斷帶來了一定的困難[3]，近年來，有研究發(fā)現(xiàn)利用生物學(xué)指標(biāo)GATA結(jié)合蛋白3（GATA3）和性別決定區(qū)Y框蛋白10基因（SOX10）在乳腺癌中的表達(dá)差異，可提高乳腺癌陽性表達(dá)率，尤其是轉(zhuǎn)移性TNBC的陽性表達(dá)率[4-5]，兩指標(biāo)在乳腺癌中的診斷應(yīng)用價(jià)值也因此日益受到關(guān)注。本文對SOX10和GATA3在乳腺癌不同分子分型中表達(dá)情況及意義進(jìn)行了探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2021年1月—2022年12月就診于桂林市婦幼保健院的女性乳腺癌患者248例病理標(biāo)本，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有病例均經(jīng)病理組織學(xué)確診為乳腺癌；（2）均無既往惡性腫瘤病史；（3）術(shù)前未經(jīng)任何化療、放療、內(nèi)分泌治療等輔助治療；（4）標(biāo)本均分別行ER、PR、HER2、Ki-67、SOX10、GATA3等免疫組織化學(xué)染色，其中ER、PR、HER2、Ki-67表達(dá)結(jié)果用于乳腺癌分子分型；（5）有較完整的臨床病理學(xué)資料，包括年齡、腫瘤大小、淋巴轉(zhuǎn)移情況、組織學(xué)分級等。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）僅行乳腺癌腫物區(qū)段切除術(shù)；（2）乳腺濕疹樣癌、雙側(cè)乳腺癌、原位癌及伴有其他部位腫瘤。所有受試患者均簽署知情同意書，本研究獲桂林市婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理評審委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

所有標(biāo)本經(jīng)10%中性甲醛固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋制片，4 μm厚連續(xù)切片，HE染色，光學(xué)顯微鏡下觀察，免疫組織化學(xué)染色采用EnVision兩步法，切片經(jīng)脫臘，水化，行抗原修復(fù)（EDTA直接水煮法，pH 9.0 EDTA濃縮液與蒸餾水按1︰50稀釋，配制成適量修復(fù)液），取出切片用蒸餾水沖洗干凈甩干，行過氧化酶阻斷，用PBS緩沖液沖洗2次，每次1 min，切片上滴加內(nèi)源性過氧化物酶阻斷試劑，室溫孵育10 min，PBS沖洗3次，每次1 min，每張切片滴加1滴一抗，室溫孵育60 min，PBS沖洗3次，每次1 min，滴加MaxVisionTMHRPⅢ，室溫孵育30 min，PBS沖洗3次，每次1 min，DAB顯色，蘇木青襯染。所用抗體試劑盒其中SOX10、GATA3、ER、Ki-67均購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司，PR、HER2購自羅氏診斷產(chǎn)品（上海）有限公司。免疫組織化學(xué)質(zhì)控均常規(guī)設(shè)置陽性和陰性對照，組織學(xué)分級判定采用Elston-Ellis分級法進(jìn)行組織分級。

1.3 判讀結(jié)果

ER、PR表達(dá)結(jié)果根據(jù)文獻(xiàn)[6]《乳腺癌雌、孕激素受體免疫組織化學(xué)檢測指南（2015版）》進(jìn)行判讀，即：（1）陽性，評估整張切片中陽性染色的腫瘤細(xì)胞數(shù)占所有腫瘤細(xì)胞數(shù)的比例，當(dāng)≥1%腫瘤細(xì)胞核呈現(xiàn)不同程度的著色時(shí)，判為陽性。（2）陰性，整張片<1%腫瘤細(xì)胞核呈現(xiàn)不同程度的著色或完全不著色時(shí)，判為陰性。HER2抗體按照文獻(xiàn)[7]《乳腺癌HER2檢測指南（2019版）》進(jìn)行判讀，即：HER2免疫組織化學(xué)染色細(xì)胞膜著色為0～1+時(shí)，為陰性；細(xì)胞膜著色2+時(shí)，無法確定，采用熒光原位雜交（FISH）HER2探針進(jìn)行HER2基因擴(kuò)增分析，細(xì)胞膜著色3+時(shí)，為陽性。Ki-67陽性、陰性判讀：Ki-67的陽性、陰性結(jié)果是通過乳腺腫瘤細(xì)胞核內(nèi)染色陽性的百分比來確定的，百分比值越高，表達(dá)能力越強(qiáng)，增殖能力也越強(qiáng)，通常陽性為≥14%，陰性為<14%。乳腺癌分子分型依據(jù)2013年St.Gallen國際共識，利用免疫組織化學(xué)項(xiàng)目ER、PR、HER2、Ki-67的表達(dá)結(jié)果將乳腺癌分為4個(gè)亞型：luminal A型、luminal B型、HER2過表達(dá)型和TNBC[8]。SOX10、GATA3、ER、PR、Ki-67陽性均定位于細(xì)胞核，HER2陽性定位于細(xì)胞膜。SOX10、GATA3陰性、陽性判讀：計(jì)數(shù)10個(gè)高倍視野，計(jì)算平均陽性細(xì)胞數(shù)，按陽性細(xì)胞所占比例，陽性細(xì)胞數(shù)≥1%判為陽性，否則，判為陰性。SOX10聯(lián)合GATA3陰性、陽性判讀：依據(jù)SOX10、GATA3結(jié)果，兩項(xiàng)結(jié)果為陽性，則判為陽性，另其中有一項(xiàng)結(jié)果為陽性，則也判為陽性；兩項(xiàng)結(jié)果皆為陰性，則判為陰性。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）觀察乳腺癌患者的不同臨床病理特征（包括：年齡、腫瘤大小、淋巴轉(zhuǎn)移情況，組織學(xué)分級及分子分型等），分析其臨床特點(diǎn)；（2）觀察GATA3、SOX10在乳腺癌患者不同臨床病理特征中的表達(dá)情況，分析GATA3、SOX10在不同臨床病理特征中表達(dá)的關(guān)系。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，資料采用例數(shù)和百分比進(jìn)行描述，組間總體分布趨勢比較采用Pearson 字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn)

248例乳腺癌患者，年齡30～85歲，平均（49.40±10.20）歲，腫瘤最大徑0.5～7 cm，平均（2.11±1.32）cm，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移32例，組織分級以Ⅰ、Ⅱ級居多，共計(jì)219例。其中：乳腺癌luminal A型56例，占比22.58%（56/248），乳腺癌luminal B型94例，占比37.90%（94/248），乳腺癌HER2過表達(dá)型32例，占比12.90%（32/248），TNBC 66例，占比26.61%（66/248），在66例TNBC中，原發(fā)性乳腺癌58例，占比87.88%（58/66），轉(zhuǎn)移性乳腺癌8例，占比12.12%（8/66）。

2.2 GATA3、SOX10的表達(dá)與乳腺癌臨床病理特征關(guān)系

GATA3在乳腺癌中陽性表達(dá)多數(shù)呈彌漫性表達(dá)，見圖1；SOX10在乳腺癌中陽性表達(dá)多數(shù)呈彌漫性表達(dá)，見圖2。GATA3、SOX10在乳腺癌患者不同年齡段患者之間、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與非轉(zhuǎn)移之間、腫瘤最大徑間、組織分級之間表達(dá)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；GATA3在乳腺癌luminal A型、luminal B型、HER2過表達(dá)型和TNBC中的陽性表達(dá)率分別為：100%（56/56）、95.74%（90/94）、93.75%（30/32）、37.88%（25/66），型別間陽性表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；SOX10在乳腺癌luminal A型、luminal B型、HER2過表達(dá)型和TNBC中的陽性表達(dá)率分別為：0（0/56）、6.38%（6/94）、9.38%（3/32）、78.79%（52/66），型別間的陽性表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

GATA3在TNBC原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性標(biāo)本中陽性表達(dá)率分別為37.93%（22/58）、37.50%（3/8），兩者相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；SOX10在TNBC原發(fā)型和轉(zhuǎn)移性標(biāo)本中陽性表達(dá)率分別為81.03%（47/58）、62.50%（5/8），兩者相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；GATA3+SOX10在TNBC中陽性表達(dá)率高達(dá)83.33%（55/66），其中，在原發(fā)性TNBC中陽性表達(dá)率高達(dá)84.48%（49/58），轉(zhuǎn)移性TNBC中陽性表達(dá)率高達(dá)75.00%（6/8），且兩者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

聯(lián)合應(yīng)用GATA3、SOX10在乳腺癌luminal A型、luminal B型、HER2過表達(dá)型和TNBC中的陽性表達(dá)率分別為：100%（56/56）、97.87%（92/94）、96.88%（31/32）、83.33%（55/66），型別間的陽性表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

GATA3+SOX10在乳腺癌中的陽性表達(dá)率高達(dá)94.35%，明顯高于單獨(dú)GATA3陽性表達(dá)率81.05%、單獨(dú)SOX10陽性表達(dá)率24.60%（字2=20.356、250.355，P=0.000、0.000），見表4。

3 討論

相關(guān)研究表明，GATA3、SOX10作為乳腺癌鑒別診斷生物標(biāo)志物時(shí)，GATA3主要在非TBNC中表達(dá)，SOX10主要在TNBC中表達(dá)[4-5]，但目前GATA3、SOX10在乳腺癌不同分子型中的表達(dá)及GATA3、SOX10聯(lián)合應(yīng)用在乳腺癌不同分子型中的表達(dá)尚未完全闡明，故本研究在目前研究的基礎(chǔ)上分析了GATA3、SOX10在乳腺癌中的表達(dá)與不同臨床病理特征的關(guān)系，并進(jìn)一步探討了GATA3、SOX10聯(lián)合應(yīng)用在乳腺癌不同分子分型中的表達(dá)情況。

本研究248例乳腺癌依據(jù)2013年St.Gallen國際共識進(jìn)行分子分型，其中：luminal A型、luminal B型、HER2過表達(dá)型和TNBC構(gòu)成比分別為22.58%、37.90%、12.90%、26.61%。GATA3、SOX10在乳腺癌患者中不同年齡段患者之間、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與非轉(zhuǎn)移之間、腫瘤最大徑間、組織分級之間表達(dá)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），而在乳腺癌不同分子型別之間表達(dá)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），因此，有必要對其進(jìn)行重點(diǎn)討論。

GATA3是GATA轉(zhuǎn)錄因子家族GATA1～GATA6的成員之一，含有鋅指DNA結(jié)合域，其可識別靶基因啟動(dòng)子區(qū)中的特定核苷酸序列，在調(diào)節(jié)乳腺形態(tài)發(fā)生和管腔細(xì)胞分化中起著至關(guān)重要的作用[9]，且已被證實(shí)在腫瘤發(fā)生中起重要作用[10]，目前主要應(yīng)用在判斷靶器官的病灶為原發(fā)癌還是乳腺癌轉(zhuǎn)移灶[11]，研究表明，乳腺癌是一類雌激素依賴型腫瘤，約70%的乳腺癌表達(dá)ER，GATA3與雌激素受體、FOXA1等參與ER信號通路的基因存在相互作用[12]。因此，GATA3在ER陽性的luminal A型、luminal B型、HER2過表達(dá)型的乳腺癌標(biāo)本中陽性表達(dá)較高[13-14]。本研究中顯示，GATA3在乳腺癌luminal A型、luminal B型、HER2過表達(dá)型和TNBC中的陽性表達(dá)率分別為：100%、95.74%、93.75%、37.88%，型別間陽性表達(dá)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中：在乳腺癌luminal A型、luminal B型、HER2過表達(dá)型中陽性表達(dá)率很高，但在TNBC中陽性表達(dá)率卻較低，這與文獻(xiàn)[4，15]報(bào)道一致，提示GATA3有利于管腔型及HER2過表達(dá)型乳腺癌的病灶的評估和診斷，而對TNBC診斷具有一定的局限性[5]。

SOX10是一種轉(zhuǎn)錄因子，其主要功能是調(diào)控神經(jīng)嵴細(xì)胞生長、保持其多向分化潛能，同時(shí)，在維持神經(jīng)干細(xì)胞多能性上和黑素細(xì)胞的形成過程中也發(fā)揮著重要作用[16]。正常組織中，SOX10在乳腺的黑色素細(xì)胞、雪旺細(xì)胞、寡突膠質(zhì)細(xì)胞、唾液腺、支氣管黏膜下腺體和皮膚的內(nèi)分泌腺中均可表達(dá)，其高表達(dá)能夠增加細(xì)胞去分化和侵襲能力[17]，研究報(bào)道顯示SOX10可應(yīng)用于乳腺癌組織鑒別診斷[18]，本研究顯示，在乳腺癌luminal A型、luminal B型、HER2過表達(dá)型和TNBC中的陽性表達(dá)率分別為：0、6.38%、9.38%、78.79%，型別間的陽性表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中：在乳腺癌luminal A型、luminal B型、HER2過表達(dá)型中表達(dá)很低，而在TNBC中陽性表達(dá)率卻較高，提示SOX10有利于TNBC的診斷。由于TNBC中缺失ER、PR和HER2表達(dá)，對于TNBC診斷帶來不少困難，而SOX10在TNBC中的高表達(dá)，為臨床診斷TNBC提供了很有價(jià)值的參考依據(jù)[19]。

本研究顯示，GATA3、SOX10在乳腺癌不同分子分型中的陽性表達(dá)率，雖然呈兩個(gè)不同的表達(dá)譜線，但互補(bǔ)性強(qiáng)，聯(lián)合應(yīng)用GATA3、SOX10，有利提高乳腺癌陽性表達(dá)率，聯(lián)合應(yīng)用GATA3、SOX10在乳腺癌luminal A型、luminal B型、HER2過表達(dá)型和TNBC中的陽性表達(dá)率分別為：100%、97.87%、96.88%、83.33%，型別間的陽性表達(dá)雖然仍差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但其陽性表達(dá)的譜線最高，在乳腺癌中陽性表達(dá)率高達(dá)94.35%，明顯高于GATA3、SOX10單獨(dú)檢測在乳腺癌中陽性表達(dá)率（P<0.05），也就說可顯著提高了對乳腺癌陽性檢出率，減少了漏診現(xiàn)象。

由于在TNBC中缺乏ER、PR、HER2表達(dá)，給轉(zhuǎn)移性TNBC的診斷帶來了一定的困難，為此本研究對SOX10、GATA3各自在原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性TNBC中表達(dá)進(jìn)行了深入探討。GATA3在TNBC原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性標(biāo)本中陽性表達(dá)率較低，分別為37.93%（22/58）、37.50%（3/8），但SOX10在TNBC原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性標(biāo)本中陽性表達(dá)率較高，分別為81.03%、62.50%，然而，兩標(biāo)志物在TNBC原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性標(biāo)本中陽性表達(dá)率相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），聯(lián)合應(yīng)用GATA3、SOX10在TNBC中的陽性表達(dá)率高達(dá)83.33%，其中在原發(fā)性TNBC和轉(zhuǎn)移性TNBC中的陽性表達(dá)率分別為84.48%、75.00%，二者比較也差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），由此可以看出，聯(lián)合應(yīng)用SOX10、GATA3檢測有利于轉(zhuǎn)移性乳腺癌穿刺活檢組織量少的樣本診斷，但對于病理醫(yī)生而言，原發(fā)于乳腺的轉(zhuǎn)移性癌的鑒別具有一定的難度[20]。

綜上所述，GATA3在乳腺癌luminal A型、luminal B型、HER2過表達(dá)型中的陽性表達(dá)率較高，利于管腔型及HER2過表達(dá)型乳腺癌病灶的評估和診斷，SOX10在TNBC中的陽性表達(dá)率較高，有利于TNBC的診斷，聯(lián)合應(yīng)用SOX10及GATA3可提高乳腺癌陽性檢出率，在原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性TNBC中的陽性表達(dá)率也較高，且無顯著差異，有利于轉(zhuǎn)移性TNBC穿刺活檢組織量少的樣本診斷，因此，聯(lián)合應(yīng)用SOX10及GATA3在臨床實(shí)踐中有較高的應(yīng)用價(jià)值。

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（收稿日期：2023-11-08） （本文編輯：張爽）