線(xiàn)粒體功能障礙與胰島素抵抗及其導(dǎo)致的生殖內(nèi)分泌疾病的相關(guān)性研究進(jìn)展▲

鄔曉梅 郭 敏 侯海燕

(1 天津美津宜和婦兒醫(yī)院手術(shù)室,天津市 300381;2 中國(guó)人民武裝警察部隊(duì)特色醫(yī)學(xué)中心生殖醫(yī)學(xué)科,天津市 300162;3 天津醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院,天津市 300203)

【提要】 線(xiàn)粒體是細(xì)胞的能量供給中心。線(xiàn)粒體功能障礙參與許多疾病的發(fā)病機(jī)制,包括胰島素抵抗和多囊卵巢綜合征等。由于線(xiàn)粒體在血紅素生物合成、鈣離子緩沖、類(lèi)固醇的合成和細(xì)胞內(nèi)凋亡信號(hào)通路中發(fā)揮著核心作用,了解線(xiàn)粒體功能障礙的分子生物學(xué)機(jī)制對(duì)相關(guān)疾病的認(rèn)識(shí)具有重要意義。本文就線(xiàn)粒體的結(jié)構(gòu)和功能、線(xiàn)粒體功能障礙與胰島素抵抗的相關(guān)性,線(xiàn)粒體功能對(duì)IR相關(guān)生殖內(nèi)分泌疾病的影響,以及靶向線(xiàn)粒體的應(yīng)用前景的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,以期為臨床治療胰島素抵抗相關(guān)生殖內(nèi)分泌疾病提供新思路。

線(xiàn)粒體是維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)必不可少的細(xì)胞器,是細(xì)胞內(nèi)氧化磷酸化的場(chǎng)所,主要功能是保證能量的產(chǎn)生,并在細(xì)胞凋亡及維持鈣穩(wěn)態(tài)方面起到關(guān)鍵性作用。線(xiàn)粒體在細(xì)胞和組織新陳代謝中發(fā)揮著重要的作用,其功能的改變可能會(huì)導(dǎo)致一些疾病的發(fā)生和發(fā)展,如阿爾茨海默病、癲癇、心肌病、肝硬化、糖尿病和卵巢功能障礙等[1]。因此,了解線(xiàn)粒體功能障礙的可能機(jī)制對(duì)認(rèn)識(shí)某些疾病的病理改變具有重要意義。早在19世紀(jì)末,學(xué)者們就開(kāi)展了關(guān)于線(xiàn)粒體的研究,但是線(xiàn)粒體的功能與人類(lèi)疾病之間的具體聯(lián)系目前尚未明確。

胰島素抵抗(insulin resistance,IR)主要表現(xiàn)為機(jī)體胰島素敏感性下降,普遍存在于多種代謝相關(guān)性疾病中,尤其在生殖內(nèi)分泌相關(guān)疾病的發(fā)病中扮演重要角色,但其具體的機(jī)制尚未明確。研究表明線(xiàn)粒體功能障礙與IR有關(guān),但目前關(guān)于線(xiàn)粒體功能障礙與IR的關(guān)聯(lián)性和干預(yù)性研究結(jié)果并不一致,兩者之間是否存在直接的聯(lián)系及因果關(guān)系至今仍不清楚。本文就線(xiàn)粒體的結(jié)構(gòu)和功能,線(xiàn)粒體功能障礙與IR的相關(guān)性,線(xiàn)粒體功能對(duì)IR相關(guān)生殖內(nèi)分泌疾病的影響,以及靶向線(xiàn)粒體的應(yīng)用前景的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,以期為IR相關(guān)的生殖內(nèi)分泌疾病的發(fā)病機(jī)制研究提供新思路,為臨床治療生殖內(nèi)分泌疾病提供參考。

1 線(xiàn)粒體的結(jié)構(gòu)與功能

線(xiàn)粒體的遺傳方式一般為母系遺傳,其是細(xì)胞內(nèi)的雙膜細(xì)胞器,廣泛存在于真核細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì),可以合成多種細(xì)胞生物進(jìn)程中所必需的三磷酸腺苷,這也是線(xiàn)粒體最重要的功能。線(xiàn)粒體是唯一含有DNA的細(xì)胞器,哺乳動(dòng)物的線(xiàn)粒體DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)可以編碼2種rRNA、22種轉(zhuǎn)錄RNA和13種蛋白,在基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯過(guò)程中具有重要作用[2]。另外,正常的線(xiàn)粒體功能可以支持許多關(guān)鍵的細(xì)胞功能,如細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)的合成,以及細(xì)胞周期、程序化死亡的調(diào)控,且其在鈣信號(hào)通路、檸檬酸循環(huán)、活性氧簇的產(chǎn)生和抗氧化劑的保護(hù)作用中也發(fā)揮重要的調(diào)控作用。

人體線(xiàn)粒體正常運(yùn)轉(zhuǎn)需要細(xì)胞核與mtDNA內(nèi)部反應(yīng)協(xié)調(diào)一致,正常條件下體內(nèi)通過(guò)一些質(zhì)量控制途徑來(lái)發(fā)現(xiàn)及標(biāo)記功能失調(diào)的線(xiàn)粒體,并通過(guò)自噬的方式來(lái)消除異常的線(xiàn)粒體[3]。另外,質(zhì)量控制途徑還包括通過(guò)線(xiàn)粒體未折疊蛋白反應(yīng)(mitochondrial unfolded protein response,mtUPR)來(lái)感知蛋白質(zhì)的折疊錯(cuò)誤,并通過(guò)激活適應(yīng)性轉(zhuǎn)錄途徑來(lái)維持線(xiàn)粒體蛋白質(zhì)的穩(wěn)態(tài)[3]。但多種因素可導(dǎo)致線(xiàn)粒體的功能障礙,諸如mtDNA突變、線(xiàn)粒體生物合成減少、線(xiàn)粒體動(dòng)力學(xué)受損、三羧酸循環(huán)或電子傳遞鏈過(guò)程中線(xiàn)粒體活性降低、線(xiàn)粒體自噬減少、生物能量受損和鈣穩(wěn)態(tài)失衡等[4]。研究發(fā)現(xiàn),線(xiàn)粒體功能障礙主要表現(xiàn)為細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的破壞,最終導(dǎo)致疾病的發(fā)生[5]。因此,了解線(xiàn)粒體功能障礙的發(fā)生機(jī)制,并采取有效的干預(yù)措施是治療相關(guān)疾病的潛在靶點(diǎn)。

2 線(xiàn)粒體功能障礙與IR的相關(guān)性

胰島素能夠促進(jìn)骨骼肌和脂肪組織儲(chǔ)存營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),抑制脂肪的分解和肝糖原的產(chǎn)生,胰島素功能異則會(huì)導(dǎo)致糖尿病、生殖內(nèi)分泌相關(guān)疾病等的發(fā)生。目前關(guān)于胰島素功能異常的研究主要集中在IR的發(fā)生機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)[3],伴有IR的2型糖尿病患者存在線(xiàn)粒體功能障礙,線(xiàn)粒體功能障礙會(huì)導(dǎo)致此類(lèi)患者肌肉組織中氧化酶的活性降低及脂質(zhì)代謝水平下降,提示線(xiàn)粒體功能障礙可能是導(dǎo)致IR的機(jī)制之一,因此探究線(xiàn)粒體功能障礙的相關(guān)機(jī)制對(duì)IR相關(guān)疾病的早期防治或許有重大意義。

2.1 線(xiàn)粒體功能障礙導(dǎo)致IR發(fā)生 大量研究發(fā)現(xiàn)線(xiàn)粒體功能障礙可能導(dǎo)致IR的發(fā)生,但具體的機(jī)制復(fù)雜多樣。例如,Gonzalez-Franquesa等[3]發(fā)現(xiàn)線(xiàn)粒體功能損傷可以導(dǎo)致異位脂質(zhì)的底物累積并增加二?；视?diacylglycerol,DAG)和神經(jīng)酰胺的水平,而DAG和神經(jīng)酰胺均被證實(shí)能夠抑制胰島素信號(hào)通路,誘導(dǎo)IR的發(fā)生。在一項(xiàng)體外研究中,Hoehn等[6]發(fā)現(xiàn)線(xiàn)粒體功能障礙導(dǎo)致的活性氧增加可以減弱小鼠脂肪細(xì)胞和肌管的胰島素活性,并通過(guò)干擾胰島素受體底物和磷脂酰肌醇激酶對(duì)胰島素的激活,抑制3T3L1細(xì)胞中胰島素依賴(lài)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4運(yùn)輸,導(dǎo)致胰島素功能障礙,誘發(fā)IR。此外,Ribas等[7]通過(guò)敲除小鼠肌肉組織中的線(xiàn)粒體轉(zhuǎn)錄因子A來(lái)?yè)p傷線(xiàn)粒體和呼吸鏈的功能,發(fā)現(xiàn)小鼠體內(nèi)隨即發(fā)生IR,提示線(xiàn)粒體功能障礙可能是IR的誘發(fā)因素。雖然目前的研究偏向于線(xiàn)粒體功能障礙是導(dǎo)致IR的重要機(jī)制,但鑒于目前的相關(guān)研究結(jié)果多樣化,機(jī)制通路復(fù)雜,探索線(xiàn)粒體功能障礙是如何導(dǎo)致IR的發(fā)生,仍是一項(xiàng)巨大的挑戰(zhàn),未來(lái)繼續(xù)探究線(xiàn)粒體功能障礙的機(jī)制及其如何導(dǎo)致IR的發(fā)生,對(duì)于人類(lèi)相關(guān)疾病的診治研究將具有重大價(jià)值。

2.2 IR影響線(xiàn)粒體功能 線(xiàn)粒體功能障礙是糖脂代謝紊亂發(fā)生的原因還是糖脂代謝紊亂導(dǎo)致的結(jié)果,目前尚存爭(zhēng)論。雖然大多的研究認(rèn)為線(xiàn)粒體是導(dǎo)致IR發(fā)生的原因,但是也有一些研究表明IR可以導(dǎo)致線(xiàn)粒體功能發(fā)生障礙。例如,Patti等[8]2型糖尿病患者體內(nèi)過(guò)氧化物酶增殖激活物受體γ輔助活化因子1α(proliferator-activated receptor gamma coactivator 1 alpha,PGC1α)基因表達(dá)量降低,而PGC1α被證實(shí)是線(xiàn)粒體生物發(fā)生過(guò)程中的一個(gè)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子[8],提示糖尿病的發(fā)生可導(dǎo)致線(xiàn)粒體功能發(fā)生障礙,二者存在相關(guān)性。與正常人群相比,2型糖尿病患者體內(nèi)線(xiàn)粒體數(shù)量相對(duì)較少,且電子傳遞鏈活性相對(duì)較低[9],且從2型糖尿病患者的肌肉活檢組織中提取的線(xiàn)粒體氧化磷酸化作用降低[10]。以上研究表明了糖尿病患者體內(nèi)線(xiàn)粒體功能在一定程度上受損,但具體機(jī)制目前尚不明確。

3 線(xiàn)粒體功能對(duì)IR相關(guān)生殖內(nèi)分泌疾病的影響及靶向線(xiàn)粒體的臨床應(yīng)用前景

目前臨床上對(duì)于生殖內(nèi)分泌疾病常采用長(zhǎng)期服用激素藥物的治療方案,但其療程長(zhǎng),且易引發(fā)心血管等并發(fā)癥,患者接受度低,因此亟須新型有效的治療方案。研究顯示,IR與常見(jiàn)的生殖內(nèi)分泌疾病息息相關(guān),如多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)、早發(fā)性卵巢功能不全(primary ovarian insufficiency,POI)等[11]。故有學(xué)者提出以與生殖內(nèi)分泌疾病發(fā)病機(jī)制相關(guān)的IR作為切入點(diǎn)展開(kāi)研究,或許能為其臨床治療提供新思路。鑒于線(xiàn)粒體功能障礙與IR存在密切關(guān)系,下文探討線(xiàn)粒體功能對(duì)IR相關(guān)生殖內(nèi)分泌疾病的影響,以及靶向線(xiàn)粒體的臨床應(yīng)用前景。

3.1 線(xiàn)粒體功能對(duì)IR相關(guān)生殖內(nèi)分泌疾病的影響 研究發(fā)現(xiàn),線(xiàn)粒體數(shù)量在卵子成熟時(shí)急劇增加,引起卵母細(xì)胞mtDNA突變?cè)龆?導(dǎo)致卵母細(xì)胞破壞[12],提示線(xiàn)粒體在卵母細(xì)胞的破壞中發(fā)揮重要作用。PCOS和POI的發(fā)生、發(fā)展與卵母細(xì)胞質(zhì)量受損相關(guān)[13],提示線(xiàn)粒體功能障礙與卵巢儲(chǔ)備功能下降有關(guān)。關(guān)于線(xiàn)粒體在PCOS、POI等卵巢功能障礙引起的生殖內(nèi)分泌疾病中的作用機(jī)制,目前大部分研究集中于線(xiàn)粒體發(fā)揮生物功能的過(guò)程,例如有學(xué)者發(fā)現(xiàn)PCOS和POI患者體內(nèi)維持線(xiàn)粒體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的基因發(fā)生了突變,引起線(xiàn)粒體內(nèi)活性氧簇的產(chǎn)生增加,線(xiàn)粒體功能無(wú)法發(fā)揮作用,直接導(dǎo)致卵母細(xì)胞失能,進(jìn)一步導(dǎo)致卵巢功能下降[14]。另外,卵母細(xì)胞的質(zhì)量與顆粒細(xì)胞的功能密切相關(guān),顆粒細(xì)胞能為卵子的發(fā)生提供所需的能量,顆粒細(xì)胞在卵母細(xì)胞發(fā)育和排卵過(guò)程中起到關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn),PCOS患者顆粒細(xì)胞中線(xiàn)粒體內(nèi)的活性氧簇水平顯著升高,而高水平的活性氧簇可引起顆粒細(xì)胞凋亡[15],影響卵母細(xì)胞的發(fā)育過(guò)程。以上研究說(shuō)明線(xiàn)粒體通過(guò)多途徑參與卵母細(xì)胞的發(fā)育過(guò)程,其功能發(fā)生障礙可導(dǎo)致卵母細(xì)胞發(fā)育異常或遭受破壞,進(jìn)而導(dǎo)致卵巢功能受損,引發(fā)生殖內(nèi)分泌疾病,但具體的作用機(jī)制還需更多、更深入的研究進(jìn)一步探討。

3.2 靶向線(xiàn)粒體在改善卵巢功能中的臨床應(yīng)用前景 目前有學(xué)者開(kāi)始探討以線(xiàn)粒體發(fā)揮功能的途徑作為切入點(diǎn),尋找可以治療相關(guān)疾病的靶點(diǎn),已有少量有關(guān)改善卵巢功能恢復(fù)的研究報(bào)告。例如,依據(jù)電子載體輔酶Q10在維持線(xiàn)粒體膜穩(wěn)定性和三磷酸腺苷的產(chǎn)生中發(fā)揮作用,Ben-Meir等[16]以輔酶Q10作為提高卵母細(xì)胞質(zhì)量的治療靶點(diǎn)進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充輔酶Q10的小鼠卵巢內(nèi)基礎(chǔ)卵泡的數(shù)量增加,促排卵后成熟卵泡的比例增加。Sugiyama等[17]研究發(fā)現(xiàn)組蛋白去乙?；窼irtuin1(SIRT1)激活劑白藜蘆醇可以增加mtDNA水平和膜電位,從而提高卵母細(xì)胞內(nèi)三磷酸腺苷水平,恢復(fù)卵母細(xì)胞功能,而SIRT1可以通過(guò)對(duì)PGC1α乙酰化促進(jìn)線(xiàn)粒體凋亡。有研究顯示,通過(guò)降低線(xiàn)粒體內(nèi)的活性氧簇水平,可以提高牛卵母細(xì)胞的受精率[18],提示通過(guò)干擾線(xiàn)粒體功能鏈可能可以改善女性的生育能力。另外,研究發(fā)現(xiàn)褪黑素可以減輕線(xiàn)粒體的氧化應(yīng)激,這在延緩生育力下降過(guò)程中發(fā)揮重要作用[19]。此外,有研究人員將年輕供卵者的卵母細(xì)胞胞漿或功能正常的線(xiàn)粒體移植到功能障礙或者有異質(zhì)性的卵母細(xì)胞中,結(jié)果有25個(gè)嬰兒成功出生,提示線(xiàn)粒體對(duì)生育力的恢復(fù)具有重要作用,但學(xué)者們對(duì)該研究方法存在爭(zhēng)議,認(rèn)為它會(huì)增加子代異質(zhì)性的風(fēng)險(xiǎn)[20]。雖然,目前大量的研究認(rèn)為靶向線(xiàn)粒體可以在一定程度上恢復(fù)女性的卵巢功能和生育力,但鑒于目前的研究大多數(shù)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行,而且相關(guān)技術(shù)操作仍不成熟,將線(xiàn)粒體用于臨床治療仍面臨巨大挑戰(zhàn)。

4 小 結(jié)

目前,大量研究報(bào)告了線(xiàn)粒體功能改變與生殖內(nèi)分泌疾病的關(guān)系,且線(xiàn)粒體功能障礙和IR可以由母親遺傳給子代,這提示線(xiàn)粒體功能缺陷可能是代謝失衡與生殖問(wèn)題相互關(guān)聯(lián)的紐帶,但線(xiàn)粒體與胰島素之間的關(guān)系是高度復(fù)雜且兩者可相互作用,具體的作用機(jī)制還需更深入的探討。此外,雖然動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)了線(xiàn)粒體功能、IR和生殖功能的跨代關(guān)系,但關(guān)于糾正線(xiàn)粒體功能紊亂能否降低子代線(xiàn)粒體疾病的易感性仍有待研究。