鹽酸安羅替尼對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者血清腫瘤標(biāo)志物及生活質(zhì)量的影響

劉東陽(yáng)，王昊，尚苗苗

延安市人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科二病區(qū)，陜西 延安 716000

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌常見(jiàn)的類型之一，在中國(guó)具有較高的發(fā)病率和病死率[1]。該病早期臨床癥狀無(wú)特異性，所以多數(shù)患者確診時(shí)病情已進(jìn)展至中晚期，錯(cuò)過(guò)了手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī)，只能依靠化療穩(wěn)定病情[2]。培美曲塞+順鉑（AP）方案是臨床常見(jiàn)的基礎(chǔ)化療方案，主要通過(guò)培美曲塞二鈉與順鉑聯(lián)合的方式治療晚期NSCLC，在穩(wěn)定患者病情方面效果顯著，但化療不良反應(yīng)較大，且在提升患者生存率方面效果欠佳[3]。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步，臨床發(fā)現(xiàn)分子靶向藥物具有高效低毒的特點(diǎn)，用于腫瘤的治療可發(fā)揮抑制腫瘤新生血管生成的作用[4]。鹽酸安羅替尼是中國(guó)自主研發(fā)的小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，也是臨床近幾年常用于治療NSCLC 的一線藥物[5]?；诖耍狙芯刻接扄}酸安羅替尼對(duì)晚期NSCLC 患者血清腫瘤標(biāo)志物及生活質(zhì)量的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015 年1 月至2021 年8 月延安市人民醫(yī)院收治的晚期NSCLC 患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2011 年版）》[6]中NSCLC 的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；病理活檢確診為NSCLC；接受2 個(gè)周期的治療；年齡18～80 歲；TNM分期為Ⅲb～Ⅳ期。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)本次研究藥物過(guò)敏；合并其他惡性腫瘤；合并免疫性或代謝性疾病。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入68 例晚期NSCLC 患者，按治療方法的不同分為對(duì)照組和觀察組，每組34 例。兩組患者各臨床特征比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，所有患者均知情同意。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

對(duì)照組采用AP 方案對(duì)患者進(jìn)行治療，第1 天將500 mg/m2培美曲塞二鈉溶入100 ml 0.9%氯化鈉溶液中，靜脈滴注，30 min 內(nèi)滴注完畢；隨后將75 mg/m2順鉑溶入500 ml 0.9%氯化鈉溶液中，靜脈滴注，200 min 內(nèi)滴注完畢。

觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予鹽酸安羅替尼治療，每次12 mg，每天1 次，口服。期間加強(qiáng)對(duì)患者血常規(guī)、心電圖及血壓的監(jiān)測(cè)，直至患者病情穩(wěn)定，若治療期間患者出現(xiàn)≥3 級(jí)的不良事件，需減至10 mg/d，若患者無(wú)法耐受則減至8 mg/d，仍無(wú)法耐受需立即停藥。

21天為1個(gè)周期，兩組患者均持續(xù)治療2個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)

①分別于治療前和治療2個(gè)周期后采集兩組患者空腹靜脈血，分別將其置于干燥試管和抗凝試管（抗凝劑：乙二胺四乙酸）中，隨后離心（3000 r/min，15 min）取上清液，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）水平，另采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平。②分別于治療前和治療2 個(gè)周期后采用肺癌患者生存質(zhì)量評(píng)價(jià)量表（functional assessment of cancer therapy-lung，F(xiàn)ACT-L）[7]和卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分[8]評(píng)估兩組患者的生活質(zhì)量。FACT-L 量表包括社會(huì)/家庭狀態(tài)、生理狀態(tài)、情感狀態(tài)及功能狀態(tài)等維度，總分為120 分，分?jǐn)?shù)越高表示生活質(zhì)量越好；KPS評(píng)分總分為100分，分?jǐn)?shù)﹥60分表示可自理，分?jǐn)?shù)越高表示生活質(zhì)量越好。③記錄兩組患者胃腸道反應(yīng)、血小板減少、白細(xì)胞減少、骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；以P﹤0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者CEA、CA125、CA19-9 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）；治療后，兩組患者CEA、CA125、CA19-9 水平均降低，且觀察組患者CEA、CA125、CA19-9 水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

2.2 血管內(nèi)皮功能的比較

治療前，兩組患者VEGF 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）；治療后，兩組患者VEGF 水平均降低，且觀察組患者VEGF 水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者VEGF 水平的比較（ng/L，±s）

表3 治療前后兩組患者VEGF 水平的比較（ng/L，±s）

注：*與本組治療前比較，P<0.05

組別對(duì)照組（n=34）觀察組（n=34）t值P值治療前1.85±0.25 1.88±0.26 0.485 0.629治療后1.21±0.14*0.75±0.11*15.065 0.000

2.3 生活質(zhì)量的比較

治療前，兩組患者KPS、FACT-L 評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）；治療后，兩組患者KPS、FACT-L 評(píng)分均升高，且觀察組患者KPS、FACT-L 評(píng)分均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。（表4）

表4 治療前后兩組患者KPS、FACT-L 評(píng)分的比較

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率為23.53%（8/34），低于對(duì)照組患者的47.06%（16/34），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.121，P﹤0.05）。（表5）

表5 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

晚期NSCLC 病變范圍較大，手術(shù)治療較難完全清除病灶組織，且治療后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高，因此只能通過(guò)化療的方式抑制病情的進(jìn)展。培美曲塞二鈉與順鉑聯(lián)合是晚期NSCLC 常見(jiàn)的化療方案，前者屬于抗代謝藥物，具有阻止腫瘤細(xì)胞增殖的作用；后者屬于烷化劑類抗腫瘤藥物，可抑制腫瘤細(xì)胞DNA 復(fù)制，兩者聯(lián)合可發(fā)揮顯著的抗腫瘤作用[9]。但單純化療極易對(duì)機(jī)體免疫功能和肺功能造成損傷，化療后患者生存時(shí)間較短，因此還需與其他安全有效的藥物聯(lián)合治療，才能在保障治療效果的同時(shí)提升治療的安全性，從而延長(zhǎng)患者的生存期，改善其生活質(zhì)量[10]。

鹽酸安羅替尼作為分子靶向藥物的一種，近幾年被廣泛應(yīng)用于胃癌、NSCLC 等治療中[11]。該藥進(jìn)入人體后可激活多靶點(diǎn)抑制蛋白酪氨酸激酶信號(hào)通路，對(duì)血小板衍生生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體均具有較強(qiáng)的抑制作用，可有效阻止腫瘤新生血管生成，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用[12-13]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相較于單純接受AP 方案化療的患者，在AP 方案基礎(chǔ)上聯(lián)合鹽酸安羅替尼治療的患者血清腫瘤標(biāo)志物水平和VEGF 水平下降程度均較為明顯。盛曉安等[14]的研究也發(fā)現(xiàn)，對(duì)AP 方案化療失敗的晚期NSCLC 患者給予安羅替尼聯(lián)合AP 方案化療，患者的VEGF、CEA、CA19-9 水平均較治療前明顯下降，說(shuō)明對(duì)晚期NSCLC 患者在AP方案化療的基礎(chǔ)上給予鹽酸安羅替尼治療，可有效降低患者的腫瘤標(biāo)志物水平，并抑制腫瘤新生血管生成。本研究還發(fā)現(xiàn)，在AP 方案化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合鹽酸安羅替尼治療，患者生活質(zhì)量評(píng)分優(yōu)于單純接受AP 方案化療的患者。該結(jié)果與谷耀偉等[15]的研究結(jié)果一致，提示鹽酸安羅替尼聯(lián)合AP 方案化療可促使晚期NSCLC 患者生活質(zhì)量提高。順鉑作為晚期腫瘤常見(jiàn)的化療藥物，在抑制腫瘤進(jìn)展方面效果較為顯著，但其不良反應(yīng)較大，化療后患者極易出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、血小板減少、白細(xì)胞減少、骨髓抑制等不良反應(yīng)[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，單純接受AP 方案化療患者的不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)47.06%，而在該基礎(chǔ)上口服鹽酸安羅替尼的患者，其不良反應(yīng)發(fā)生率僅為23.53%。許倫等[17]的研究結(jié)果顯示，在化療基礎(chǔ)上給予晚期NSCLC 患者安羅替尼治療，患者的胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、脫發(fā)發(fā)生率相較于單純接受化療的患者較低，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示鹽酸安羅替尼聯(lián)合AP 方案化療在晚期NSCLC 治療中具有較高的安全性，聯(lián)合應(yīng)用不會(huì)增加化療不良反應(yīng)。鹽酸安羅替尼作為小分子靶向藥物，進(jìn)入人體后可阻斷細(xì)胞血氧供應(yīng)，促使腫瘤細(xì)胞壞死，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)，且該藥具有高效低毒的特點(diǎn)，可有效減少化療不良反應(yīng)，減輕機(jī)體損傷風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而達(dá)到提高治療安全性和患者生活質(zhì)量的目的[18-19]。但本研究中，觀察組中仍有23.53%的患者發(fā)生不良反應(yīng)，建議臨床在后續(xù)治療中提前評(píng)估患者發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，并在化療前及時(shí)采取合適的措施提前預(yù)防，例如針對(duì)可能出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)的患者，可給予鹽酸格拉司瓊止吐；針對(duì)可能出現(xiàn)白細(xì)胞減少或血小板減少的患者，需暫?；?，血象穩(wěn)定后再繼續(xù)治療[20]。

本研究不足之處：樣本量較小，僅進(jìn)行回顧性分析，且未對(duì)鹽酸安羅替尼不同給藥方案和不同分子靶向藥物進(jìn)行對(duì)比分析，研究結(jié)果極易出現(xiàn)偏差。建議在后續(xù)研究中加大樣本量，并進(jìn)行前瞻性研究，同時(shí)與鹽酸安羅替尼不同給藥方案和不同分子靶向藥物進(jìn)行對(duì)比分析，才能有效提升研究結(jié)果的可信度。

綜上所述，針對(duì)接受化療的晚期NSCLC 患者，采用鹽酸安羅替尼對(duì)其進(jìn)行治療，一方面能夠提升治療的安全性，充分消除腫瘤細(xì)胞，另一方面還能改善患者的血管內(nèi)皮功能及生活質(zhì)量，治療效果較為顯著。