MAGE-A在胃癌患者中陽性表達(dá)與臨床病理特征關(guān)系的meta分析*

鄭 強(qiáng),賴佳敏,劉旭東,杜 鵬,趙 斌,程志斌

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院普通外科,蘭州 730030)

胃癌是全球最常見的消化系腫瘤之一,其較高的發(fā)病率和病死率已嚴(yán)重威脅人類健康。目前對于其治療主要以手術(shù)為主,然而大多數(shù)患者在被確診時已處于晚期,已失去手術(shù)徹底切除的機(jī)會,因此藥物治療已常規(guī)用于疾病晚期階段及早期術(shù)后的胃癌患者。目前臨床上用于胃癌治療的藥物數(shù)量仍較少,且化療相關(guān)并發(fā)癥及不良反應(yīng)明顯,影響患者生存質(zhì)量。近年來,基因靶向治療已逐漸成為研究熱點,越來越多的學(xué)者發(fā)現(xiàn)對特定的基因位點采取靶向藥物治療可以明顯改善患者的生存質(zhì)量。黑色素瘤抗原相關(guān)基因-A(melanoma antigen-associated gene-A,MAGE-A)作為腫瘤癌胚抗原成員之一,不僅可以預(yù)測胃癌患者的預(yù)后,還可以作為癌癥患者免疫治療靶點的新生標(biāo)志物。國內(nèi)外已有許多研究報道MAGE-A陽性表達(dá)與胃癌患者臨床病理特征有關(guān),但結(jié)果卻存在爭議。基于此,本研究對國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行meta分析,探討MAGE-A陽性表達(dá)對胃癌患者臨床病理特征的影響,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

通過PubMed、Web of Science、Cochran圖書館、中國知網(wǎng)、萬方醫(yī)學(xué)、維普數(shù)據(jù)庫檢索關(guān)于MAGE-A與胃癌臨床病理特征相關(guān)性的中英文研究。檢索時間從建庫至2022年3月1日,中文檢索詞為胃癌、胃腫瘤、黑色素瘤相關(guān)抗原、MAGE。英文檢索詞為melanoma-associated antigen、stomach neoplasms、gastric cancer、gastric neoplasms、gastric carcinoma、gastric tumor、stomach cancer、stomach carcinoma、stomach tumor。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)文獻(xiàn)主要描述關(guān)于MAGE-A的表達(dá)與胃癌臨床病理特征的關(guān)系,并具有詳細(xì)的原始數(shù)據(jù);(2)研究對象為被臨床確診的胃癌患者;(3)免疫組織化學(xué)法、逆轉(zhuǎn)錄(reverse transcription,RT)-PCR、ELISA檢測MAGE-1在胃癌患者中的表達(dá)情況;(4)MAGE-A的陽性表達(dá)與不同臨床病理特征關(guān)系的研究數(shù)據(jù)完整。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)發(fā)表內(nèi)容重復(fù);(2)與主題不相關(guān);(3)文獻(xiàn)為會議報告及綜述;(4)研究的數(shù)據(jù)不全;(5)不能夠獲取數(shù)據(jù);(6)紐卡斯?fàn)?渥太華量表(the Newcastle-Ottawa scale,NOS)評分較低等。

1.3 質(zhì)量評價

將檢索記錄轉(zhuǎn)移至文獻(xiàn)管理器,由兩位研究人員進(jìn)行獨立篩選。NOS是meta分析中最常用的評價非隨機(jī)對照研究質(zhì)量的方法之一,通過比較選擇、可比性、暴露,評分為0～9分。

1.4 結(jié)局指標(biāo)

提取最終納入文獻(xiàn)的所需資料,內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、病例數(shù)、檢測目標(biāo)、檢測方法、陽性表達(dá)率、檢測標(biāo)本、質(zhì)量評價。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

運用STATA14.0軟件進(jìn)行meta分析,異質(zhì)性分析采用χ2檢驗,P≥0.1或I2≤50%提示異質(zhì)性小,采用固定效應(yīng)模型;相反則采用隨機(jī)效應(yīng)模型,進(jìn)行亞組分析。Begg和Egger檢驗文獻(xiàn)是否存在發(fā)表偏倚時,認(rèn)為Begg或Egger 檢驗的P>0.05表示不存在發(fā)表偏倚,若兩者存在偏差以Egger檢驗結(jié)果為最佳,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程

通過數(shù)據(jù)庫檢索出國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)344 篇,剔除重復(fù)文獻(xiàn)后得到282篇,再閱讀題目、摘要,至閱讀全文后,最終篩選出12篇文獻(xiàn)[1-12],其中英文文獻(xiàn)6篇,中文文獻(xiàn)6篇,見圖1。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 meta分析結(jié)果

2.2.1MAGE-A與胃癌患者性別的關(guān)系

11篇文獻(xiàn)[1-3,5-12]分析MAGE-A陽性表達(dá)與胃癌患者性別的關(guān)系,結(jié)果顯示男性患者較女性患者更易出現(xiàn)MAGE-A的陽性表達(dá)(P<0.05),見表2。

表2 meta分析結(jié)果

2.2.2MAGE-A與胃癌患者TNM分期的關(guān)系

9篇文獻(xiàn)[1,3-6,8-9,11-12]分析MAGE-A陽性表達(dá)與胃癌患者TNM分期的關(guān)系,結(jié)果顯示Ⅰ～Ⅱ期患者較Ⅲ～Ⅳ期患者更易出現(xiàn)MAGE-A的陽性表達(dá)(P<0.05),見表2。

2.2.3MAGE-A與胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系

8篇文獻(xiàn)[1,3-8,12]分析MAGE-A陽性表達(dá)與胃癌患者有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系,結(jié)果顯示胃癌患者中MAGE-A陽性表達(dá)較陰性表達(dá)出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率更低(P<0.05),見表2。

2.2.4MAGE-A與胃癌患者腫瘤分化程度的關(guān)系

8篇文獻(xiàn)[1,3-6,8-9,11]分析MAGE-A陽性表達(dá)與胃癌患者腫瘤分化程度的關(guān)系,結(jié)果顯示胃癌患者中MAGE-A陽性表達(dá)與分化程度沒有明顯關(guān)系(P>0.05),見表2。

2.2.5MAGE-A與胃癌患者腫瘤侵犯深度的關(guān)系

4篇文獻(xiàn)[4,6-7,12]分析MAGE-A陽性表達(dá)與胃癌患者腫瘤侵犯深度的關(guān)系,結(jié)果顯示在MAGE-A陽性表達(dá)的胃癌患者中,其腫瘤侵犯深度更偏向于T1～T2(P<0.05),見表2。

2.2.6MAGE-A與胃癌患者癌細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)系

3篇文獻(xiàn)[4,6,12]分析MAGE-A陽性表達(dá)與胃癌患者癌細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)系,結(jié)果顯示在MAGE-A陽性表達(dá)的胃癌患者與其癌細(xì)胞是否發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無明顯關(guān)系(P>0.05),見表2。

2.3 亞組分析

2.3.1MAGE-A與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系

以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為觀察目標(biāo),亞組分析結(jié)果顯示,胃癌患者中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和MAGE-A表達(dá)的關(guān)系與其具體亞型有關(guān),當(dāng)檢測目標(biāo)為MAGE-A時,其異質(zhì)性為I2=40.6%(P=0.150),OR=0.32(95%CI:0.16～0.64),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001)。當(dāng)檢測目標(biāo)為MAGE-1時,其異質(zhì)性為I2=29.8%(P=0.233),OR=0.35(95%CI:0.16～0.75),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.007)。當(dāng)檢測目標(biāo)為MAGE-2時,其異質(zhì)性為I2=0%(P=0.669),OR=0.10(95%CI:0.03～0.30),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。當(dāng)檢測目標(biāo)為MAGE-3時,其異質(zhì)性為I2=95.8%(P<0.001),OR=0.26(95%CI:0～27.92),差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.570)。

2.3.2MAGE-A與腫瘤分化程度的關(guān)系

以腫瘤分化程度為觀察目標(biāo),亞組分析結(jié)果顯示,在我國胃癌患者中MAGE陽性表達(dá)與癌組織分化程度偏高有相關(guān)性(OR=0.40,95%CI:0.21～0.76,P=0.005),在日本或韓國胃癌患者中MAGE-A的陽性表達(dá)與癌組織的分化程度無相關(guān)性(OR=1.60,95%CI:0.99～2.61,P=0.453)。

2.4 發(fā)表偏倚

MAGE-A陽性表達(dá)與胃癌患者的性別關(guān)系(Begg檢驗P=0.363,Egger檢驗P=0.220)、MAGE-A陽性表達(dá)與胃癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系(Begg檢驗P=0.360,Egger檢驗P=0.530)、MAGE-A陽性表達(dá)與胃癌患者的TNM分期關(guān)系(Begg檢驗P=0.392,Egger檢驗P=0.272)、MAGE-A陽性表達(dá)與胃癌患者的侵犯深度關(guān)系(Begg檢驗P=0.532,Egger檢驗P=0.300)、MAGE-A陽性表達(dá)與胃癌患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移關(guān)系(Begg檢驗P=0.536,Egger檢驗P=0.712)均不存在發(fā)表偏倚。

MAGE-A陽性表達(dá)與胃癌患者的分化程度關(guān)系(Begg檢驗P=0.100,Egger檢驗P=0.011)存在發(fā)表偏倚,根據(jù)分析顯示,中國的胃癌患者M(jìn)AGE-A陽性表達(dá)與患者分化程度有關(guān),且陽性表達(dá)的患者分化程度往往較好。韓國和日本的胃癌患者分化程度與是否存在MAGE-A陽性表達(dá)關(guān)系不大。

2.5 敏感性分析

根據(jù)MAGE-A陽性表達(dá)與胃癌患者性別、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化程度、侵犯深度、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的敏感性分析,顯示其結(jié)果穩(wěn)定性較好,見圖2。

A:性別;B:TNM分期;C:淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;D:分化程度;E:侵犯深度;F:遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

3 討 論

MAGE家族由MAGE-A、B、C和D亞家族組成,共有60個CT基因,是腫瘤癌胚抗原家族中最大的成員。所有的MAGE基因都位于X染色體上的3個不同簇上。MAGE-A作為其家族中最主要的成員,主要包括12個系列(命名為A1～A12)[13]。近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)MAGE-A基因在肺癌、乳腺癌等多種腫瘤中表達(dá)并參與其發(fā)生、發(fā)展[14-16]。原因可能是MAGE-A 在正常組織細(xì)胞中高度甲基化,但在惡性細(xì)胞中去甲基化[17-18]。此外,它還可能與組蛋白的乙?；嘘P(guān)。研究發(fā)現(xiàn)MAGE-A 組蛋白的乙?；谂咛グl(fā)育后失活,當(dāng)腫瘤形成且組蛋白在腫瘤組織中異常表達(dá)時可以重新激活[19]。MAGE-A在大多數(shù)腫瘤發(fā)生、發(fā)展中起促進(jìn)腫瘤生長和癌癥轉(zhuǎn)移的作用[20-21]。其相關(guān)途徑主要包括以下4種:(1)MAGE-A通過激活原癌基因c-JUN促進(jìn)腫瘤生長,再激活的c-JUN作為轉(zhuǎn)錄因子,使許多致瘤基因能夠轉(zhuǎn)錄[22];(2)MAGE-A激活致癌ERK-MAPK通路來發(fā)揮促癌作用[22];(3)MAGE-A促進(jìn)ER和TRIM28依賴途徑中關(guān)鍵腫瘤抑制蛋白p53、MDM2和MDM4的降解[23];(4)MAGE-A通過結(jié)合SKIP和招募HDAC1來抑制Gal4bd/SKIP和Notch1 IC激活的基因轉(zhuǎn)錄[24-25]。MAGE-A促進(jìn)許多致癌基因的過度表達(dá),并激活多種致瘤信號通路以促進(jìn)致腫瘤的發(fā)生。YU等[26]對197例食管鱗狀細(xì)胞癌患者研究發(fā)現(xiàn),在73.6%(145/197)的腫瘤組織中可發(fā)現(xiàn)MAGE-A1的免疫陽性,且證明了MAGE-A1陽性表達(dá)的患者總生存率低于陰性表達(dá)的患者(37.2%vs.53.8%,P=0.018)。

近年來,已有許多學(xué)者證實MAGE-A與胃癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。大多數(shù)研究認(rèn)為在胃癌患者的癌組織中可檢測出MAGE-A陽性表達(dá),然而也有少數(shù)研究在胃癌患者的腹腔積液和外周血液中檢測出MAGE-A陽性表達(dá),并證明了其與胃癌的腫瘤侵犯深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。目前研究普遍認(rèn)為MAGE-A在胃癌患者中存在陽性表達(dá),然而其表達(dá)率卻不盡相同且對胃癌患者臨床病理特征的影響也存在爭議。本文采用meta分析對納入的12篇文獻(xiàn)進(jìn)行研究,結(jié)果顯示男性胃癌患者、TNM分期較早和侵犯深度較淺、不存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時,MAGE-A多呈現(xiàn)陽性表達(dá),提示男性患者較女性患者更易出現(xiàn)MAGE-A陽性表達(dá)。此外,meta分析的結(jié)果也發(fā)現(xiàn)MAGE-A陽性表達(dá)的患者多為Ⅰ～Ⅱ期,故可推斷MAGE-A陽性表達(dá)的胃癌患者多處于疾病的早期階段,且陽性表達(dá)的患者可能較陰性表達(dá)的患者預(yù)后更好。然而在對MAGE-A陽性表達(dá)與胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)性分析時發(fā)現(xiàn),不同亞型對胃癌患者是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移反映效率不同。當(dāng)檢測目標(biāo)為MAGE-A時,其異質(zhì)性為I2=40.6%(P=0.150),OR=0.32(95%CI:0.16～0.64),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001)。在不區(qū)分亞型時,MAGE-A陽性表達(dá)時胃癌患者更傾向于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。當(dāng)檢測目標(biāo)為MAGE-1時,其異質(zhì)性為I2=29.8%(P=0.233),OR=0.35(95%CI:0.16～0.75),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.007),認(rèn)為MAGE-1陽性表達(dá)時胃癌患者更傾向于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。當(dāng)檢測目標(biāo)為MAGE-2時,其異質(zhì)性為I2=0%(P=0.669),OR=0.10(95%CI:0.03～0.30),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001),認(rèn)為MAGE-2陽性表達(dá)時胃癌患者更傾向于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。當(dāng)檢測目標(biāo)為MAGE-3時,其異質(zhì)性為I2=95.8%(P<0.001),OR=0.26(95%CI:0～27.92),差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.570)。此外,在對MAGE-A陽性表達(dá)與胃癌患者分化程度相關(guān)性分析時發(fā)現(xiàn),其異質(zhì)性為I2=67.7%(P<0.001),OR=0.71(95%CI:0.40～1.28),差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.254)。對其進(jìn)行亞組分析顯示,在我國胃癌患者中MAGE-A陽性表達(dá)常預(yù)示著癌組織分化程度較好,韓國和日本的胃癌患者M(jìn)AGE-A陽性表達(dá)與其分化程度無相關(guān)性,此現(xiàn)象可能與不同國家的地域、遺傳基因差異有關(guān)。對MAGE-A與胃癌患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)性進(jìn)行分析時發(fā)現(xiàn),其異質(zhì)性為I2=20.7%(P=0.265),OR=0.58(95%CI:0.31～1.10),差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.096),說明MAGE-A陽性表達(dá)與胃癌患者是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無相關(guān)性。

綜上所述,MAGE-A陽性表達(dá)與胃癌的臨床病理特征密切相關(guān),MAGE-A陽性表達(dá)的患者多為男性,且腫瘤TNM分期較早和侵犯深度較淺、不存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。此外,我國MAGE-A陽性表達(dá)患者的癌組織分化程度往往較好。因此,MAGE-A可作為預(yù)測胃癌患者預(yù)后的一種生物標(biāo)志物。相信隨著研究的深入,越來越多的臨床病理特征被納入研究,MAGE-A與胃癌的相關(guān)性會更加清楚,將會給針對MAGE-A基因靶點治療提供更多的參考。但本研究仍存在一定局限性:(1)僅對部分臨床病理特征進(jìn)行了分析,由于每篇文獻(xiàn)所報道的臨床病理特征并不完全相同,只對探討相對集中的一些臨床資料進(jìn)行了分析。(2)納入的研究均來自亞洲國家,無法代表全球所有的胃癌患者。